王衛(wèi)明,于佳慧(綜述),樊官偉(審校)

(天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300193)

一氧化氮和內(nèi)皮素的生理病理辨證關(guān)系

王衛(wèi)明,于佳慧(綜述),樊官偉※(審校)

(天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300193)

摘要：內(nèi)皮因子一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)在心血管、炎癥等領(lǐng)域都得到了較為深入的認(rèn)識，但少有綜合動(dòng)態(tài)分析，更鮮有深入剖析其在不同疾病及在疾病的不同階段的病理生理變化。NO、ET及內(nèi)皮細(xì)胞在生理狀態(tài)下對維持血管、心臟、血液、血管平滑肌等器官和組織的正常功能起重要作用，并在病理代償功能中扮演重要角色，且其各亞型作用不盡相同，NO和ET是相互聯(lián)系對立統(tǒng)一的，其在身體的各種狀態(tài)下維持一定水平的動(dòng)態(tài)平衡對機(jī)體的內(nèi)平衡非常關(guān)鍵。

關(guān)鍵詞：一氧化氮；內(nèi)皮素；心血管

一氧化氮(nitric oxide,NO)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)是維持血管基礎(chǔ)張力的主要活性物質(zhì)，對心血管系統(tǒng)的生理功能、病理性代償、病理損傷、炎癥反應(yīng)過程均有不同的影響。以NO為主的血管舒張因子(還包括前列環(huán)素)和以ET為主的血管收縮因子(還包括血栓素2、前列腺素H2及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的成分等)兩方面既相互對立又相互聯(lián)系，共同維持血管及血液等內(nèi)環(huán)境的平衡。其在心血管疾病、腫瘤及炎癥過程中含量的變化需根據(jù)疾病發(fā)展的階段客觀判斷，不能一味地單獨(dú)以此作為疾病進(jìn)展的指標(biāo)，更不能在病理生理規(guī)律沒有充分認(rèn)識的情況下盲目干預(yù)其活性?，F(xiàn)就NO和ET分泌的生理病理機(jī)制綜述如下。

1內(nèi)皮細(xì)胞概述及NO和ET的生理功能

內(nèi)皮細(xì)胞襯貼于血管內(nèi)表面，為扁平鱗狀細(xì)胞呈梭形、多角形或鵝卵石形，維持正常的血液流態(tài)，具有感知和反應(yīng)能力。其功能有：維持血管結(jié)構(gòu)及張力、調(diào)節(jié)血管細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)抗凝及纖溶系統(tǒng)、介導(dǎo)炎癥與免疫、調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血小板在血管內(nèi)皮黏附、調(diào)節(jié)脂質(zhì)氧化、調(diào)節(jié)血管通透性。組建復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)在眾多生物體中發(fā)生，通過幾個(gè)形態(tài)演變過程如血管發(fā)生、血管形成和血管重構(gòu)，來自胚胎多能干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞可分化為動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管，因此內(nèi)皮細(xì)胞能在臨床中應(yīng)用[1]。各種危險(xiǎn)因素,包括脂質(zhì)代謝異常、氧化型低密度脂蛋白、凝血酶活化纖溶抑制劑、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、高血糖、血管緊張素Ⅱ、高同型半胱氨酸血癥以及血流動(dòng)力和血管應(yīng)力引起的機(jī)械損傷和內(nèi)皮細(xì)胞抗體、煙草中的多環(huán)芳烴、內(nèi)源性和外源性毒物、鈣磷代謝異常等都可以造成內(nèi)皮功能障礙引發(fā)動(dòng)脈硬化[2]。NO是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的可透膜的小分子物質(zhì)，介導(dǎo)許多生理活動(dòng)。它是在許多生理和病理生理情況下產(chǎn)生的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的三個(gè)亞型：內(nèi)皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)、神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS，nNOS)和誘導(dǎo)型NOS(inducible NOS，iNOS)。eNOS具有阻滯血小板聚集、白細(xì)胞黏附、血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用。nNOS主要存在于神經(jīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NO濃度，此型NO作為一種神經(jīng)遞質(zhì)具有重要的生理作用。iNOS亞型由幾種細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞)內(nèi)的促炎介質(zhì)如內(nèi)毒素、細(xì)胞因子和細(xì)菌產(chǎn)物產(chǎn)生。氧化應(yīng)激條件下能夠?qū)е耰NOS蛋白基因轉(zhuǎn)錄的表達(dá)[3]。ET是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種活性物質(zhì)可分為 ET1、ET2、ET3 三種亞型，有兩個(gè)G蛋白受體：ETA受體和ETB受體。ET參與多種生理病理過程包括：腫瘤的發(fā)生、創(chuàng)傷愈合，甚至神經(jīng)傳遞[4]。ET可引起血管收縮，而且受各種體內(nèi)外環(huán)境的影響，Loria等[5]證實(shí)幼年的應(yīng)激抑制ET受體的表達(dá)，在成年大鼠中增強(qiáng)急性應(yīng)激導(dǎo)致的血壓升高反應(yīng)，ET受體阻滯顯著減弱急性空氣噴射壓力誘導(dǎo)的血壓升高反應(yīng)。這些都是ET應(yīng)對外部刺激和自身功能改變的代償功能。ET能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、纖維原細(xì)胞的增殖，是一種促有絲分裂劑[6]。

2NO和ET的病理代償作用

2.1NO的代償作用正是由于以上所提及NO的生理功能，其對缺血/再灌注損傷、高血壓等病理生理發(fā)展變化中具有顯著的代償作用。Williams等[7]在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)中檢測到NO在心肌缺血早期就出現(xiàn)了，并證實(shí)了其在缺血心肌中的調(diào)節(jié)作用，NOS抑制劑左旋精氨酸甲酯在缺血/再灌注損傷實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)具有增加梗死面積的作用，證實(shí)NOS及NO對缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用。在臨床中也證實(shí)NO與NOS具有代償性保護(hù)作用，蔡乙明等[8]檢測到高血壓組患者血漿NO與NOS活性水平明顯降低，表明高血壓患者存在基礎(chǔ)狀態(tài)下的NO生成缺陷。謝克儉等[9]發(fā)現(xiàn)單純原發(fā)性高血壓患者血清NO明顯降低，合并左心室肥厚者更低，且與左心室質(zhì)量指數(shù)負(fù)相關(guān)，表明NO的異常合成、釋放參與了單純原發(fā)性高血壓和左心室肥厚的發(fā)生、發(fā)展。NOS的各個(gè)亞型在缺血的每個(gè)階段中扮演不同的角色，Bolli等[10]證實(shí)在缺血調(diào)節(jié)的早期NO的來源是eNOS，原因是非選擇性阻滯劑左旋精氨酸甲酯阻滯了早期階段的缺血調(diào)節(jié)，但選擇性的iNOS阻滯劑S-甲基異硫脲在此階段無效。在晚期階段的缺血調(diào)節(jié)中Guo等[11]證實(shí)在小鼠與心肌iNOS上調(diào)有關(guān)，而eNOS仍然沒有改變。Bir等[12]證實(shí)eNOS被激活后釋放NO，通過蛋白激酶A/eNOS信號通路調(diào)控平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移和存活，介導(dǎo)新血管形成，為缺血性血管新生提供了一個(gè)可用的靶點(diǎn)。外源性的N劑對缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用，Ingram 等[13]證實(shí)在缺血前施以低劑量的亞硝酸無機(jī)鹽NaNO2能夠預(yù)防心臟舒張功能降低保護(hù)心臟減輕缺血/再灌注損傷。

2.2ET的代償作用ET的代償作用主要表現(xiàn)為促進(jìn)周圍組織增生、促進(jìn)血管形成、促進(jìn)心肌代償性肥厚、維持一定的血管張力，其三個(gè)亞型中以ET1為主。ET1通過內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶由bigET轉(zhuǎn)化而來，外源性地施以大劑量的bigET能夠顯著改善左心室功能指標(biāo)，研究者認(rèn)為其機(jī)制是bigET轉(zhuǎn)化的ET優(yōu)先結(jié)合ETB受體作用于心臟局部而發(fā)揮有益功效[14]，證實(shí)了ET在缺血/再灌注中的代償作用。在臨床中，缺血前預(yù)先給予ET1對心臟具有保護(hù)作用，ET1的心臟保護(hù)作用可能與內(nèi)皮素ETA受體介導(dǎo)的蛋白激酶C和線粒體上ATP-敏感性K+通道的激活有關(guān)[15]，而預(yù)先給予受體激動(dòng)劑(S6c)也可減小缺血大鼠心肌梗死的面積和抑制缺血性心律失常的發(fā)生，提示ETB受體可能也參與了心臟保護(hù)作用[16]。實(shí)際上心肌肥厚是高血壓、心肌梗死、心力衰竭、先天性心臟病等許多心血管疾病通過ET介導(dǎo)的基本代償反應(yīng)。ET1通過提高心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度活化c-jun、c-fos等基因表達(dá)、增強(qiáng)心肌收縮力、激活交感及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性等機(jī)制促進(jìn)心肌肥厚的進(jìn)展[17]。在失血性休克早期ET升高使得外周血管收縮使更多的血液參加全身循環(huán)[18]，也是ET的代償作用之一。在生理狀態(tài)下和疾病的代償過程中血管維持一定的張力，保障全身器官組織的灌流ET起了重要作用[19]。在高原反應(yīng)中缺氧早期的肺血管收縮及肺通氣量增加使得肺通氣血流比例增加，在一定程度上能抵消動(dòng)脈血氧含量的降低，有利于機(jī)體對缺氧環(huán)境的適應(yīng)。ET1在低氧環(huán)境下分泌的增加主要發(fā)生在肺循環(huán)血管，并導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓增高，與體循環(huán)及收縮壓的增高也有正相關(guān)性[20]。

3NO和ET的病理損傷作用

3.1NO的病理損傷作用NO雖在心肌缺血保護(hù)作用中發(fā)揮了重要作用，但參與了缺血/再灌注損傷。NO關(guān)于參與缺血/再灌注后期損傷加重的機(jī)制目前報(bào)道的很多，最普遍報(bào)道的是自由基形成現(xiàn)象：NO 與超氧陰離子快速結(jié)合反應(yīng)生成過氧亞硝基(ONOO-) ；NO與細(xì)胞內(nèi)的一些還原酶(轉(zhuǎn)鐵蛋白、核苷酸還原酶等)結(jié)合，生成 OH-，抑制線粒體電子傳遞鏈及DNA合成，造成細(xì)胞能量缺乏而死亡。NO直接參與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，推動(dòng)炎癥的發(fā)展，加重心肌損害，以及使心肌細(xì)胞內(nèi)鳥苷環(huán)磷酸水平增加、心肌內(nèi)Ca2+濃度下降、抑制心肌的收縮功能[21]。iNOS的過度產(chǎn)生還造成心肌梗死后心肌瘢痕過度生成[22]。急性肺損傷的炎癥反應(yīng)中，早期高濃度的NO通過抑制核因子JB移位，降低iNOS的活性，抑制不同類型細(xì)胞的凋亡，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而低濃度的NO或晚期則促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，加重組織損傷[23]。與此相似，持續(xù)低濃度的NO可以促進(jìn)腫瘤的生長；高濃度NO則通過產(chǎn)生細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而抗瘤[24]。NO在出血性休克時(shí)明顯升高，是由于休克時(shí)單核細(xì)胞被激活，進(jìn)一步激活NOS使得NO升高，另外休克導(dǎo)致胃腸功能紊亂產(chǎn)生腸毒素也使得NO水平升高，從而引起休克低血壓、低外周阻力和低血管反應(yīng)性[18]。

3.2ET的病理損傷作用ET是多個(gè)生理病理過程的重要介質(zhì)，包括心血管疾病、肺臟疾病、腎臟及其他系統(tǒng)[4]。利用血管內(nèi)皮性ET1基因敲除的小鼠進(jìn)行研究證明了血管內(nèi)皮性ET1除了促進(jìn)血管收縮和細(xì)胞增殖的作用外，還有促進(jìn)血管炎癥和新生血管形成方面的作用，證實(shí)了ET1對動(dòng)脈粥樣硬化的促進(jìn)作用[25]。ET具有升壓作用，而且是通過與血管緊張素Ⅱ相互作用發(fā)揮其升血壓效應(yīng)的[26]。在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后皮下動(dòng)脈中ET升高，其受體在血管平滑肌中升高，這些因子和受體在缺血性疾病的病理病機(jī)中發(fā)揮重要作用[27]。早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化用ETA受體拮抗劑長期治療(6個(gè)月)冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能改善，證明了內(nèi)源性內(nèi)皮素系統(tǒng)在早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的調(diào)節(jié)作用[28]。ET對心率有影響，ET1通過ETA受體介導(dǎo)致心律失常，而ETB降低交感神經(jīng)活性，減少心律失常發(fā)生[29]。ET在慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病中既是被誘導(dǎo)的因子又是誘導(dǎo)加劇的因素，在急性加重期患者腦鈉肽和ET水平顯著高于健康對照組[30]。直接拮抗ET受體無論是在臨床前還是在臨床研究中證明對肺動(dòng)脈高壓的治療都是有效的[31]，消除ET1的活性證實(shí)對肺動(dòng)脈高壓也是有效的[32]，這些都證實(shí)了ET在肺動(dòng)脈高壓病理病機(jī)中的作用。在慢性腎病中觀察到ET1隨著腎功能的降低而逐步水平升高[33]。

4ET與NO的相互作用

ET與NO是在體內(nèi)一對相互聯(lián)系的對立統(tǒng)一體，兩者相互作用的關(guān)系較為密切，ET可通過增加鈣內(nèi)流、促進(jìn)內(nèi)源性NO釋放，介導(dǎo)血管擴(kuò)張作用，NO不僅可通過內(nèi)皮細(xì)胞生成的環(huán)磷鳥嘌呤核苷在ET基團(tuán)表達(dá)水平抑制ET的合成和釋放，還可以影響高劑量ET的反應(yīng)性[34]。消除NO的活性使得ET1的作用不能得到緩和導(dǎo)致血管收縮，最終導(dǎo)致血管重構(gòu)和心功能障礙[35]。但ETA受體和ETB受體效應(yīng)也是對立統(tǒng)一的，兩者在血管平滑肌細(xì)胞中均介導(dǎo)血管收縮，而ETB受體亞型在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)血管舒張和ET1清除[29]。因此，身體各種狀況中維持其一定水平的動(dòng)態(tài)平衡是機(jī)體內(nèi)平衡的關(guān)鍵。

目前所知針對內(nèi)皮因子的藥物有：NO供體型藥物、NO合酶抑制劑、ET受體拮抗劑。更加以上分析調(diào)節(jié)ET和NO失衡為目的的藥物應(yīng)遵循以下原則：①要針對內(nèi)皮因子的各個(gè)目標(biāo)亞型；②藥物要更具有靶向效應(yīng)；③在應(yīng)用過程中根據(jù)具體病情變化隨時(shí)調(diào)節(jié)方案。另外，篩查具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、雙向調(diào)節(jié)作用的中藥不失為一種良策，在此過程中既要重視具有內(nèi)皮活性的單體的搜尋，更應(yīng)重視多組分的協(xié)同甚至相反相成的協(xié)同功效。

5小結(jié)

NO具有阻滯血小板聚集、白細(xì)胞黏附、血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用，以及ET應(yīng)對外部刺激和自身功能改變的代償功能及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、纖維原細(xì)胞的增殖作用；NO和ET在心血管等疾病狀態(tài)下具有代償作用，代償作用的NO和ET又可導(dǎo)致各種病理反應(yīng)。深入探討NO和ET的相互作用具有一定意義。

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R1295.

The Dialectical Opinion of Pathological and Physiological Changes of Nitric Oxide and the EndothelinWANGWei-ming,YUJia-hui,FANGuan-wei.(TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,TianjinKeyLaboratoryofModernChineseMedicine,Tianjin300193,China)

Abstract:The nitric oxide(NO) and the endothelin(ET) of endothelial factor have been well recognoized in the field of cardiovascular,inflammation and so on,however,comprehensive and dynamic analysis is still rare,while deep exploration of their roles in the pathophysiological changes of different diseases/stages of a disease.NO and ET are important in the physiological state to maintain the normal function of the organs/tissues of blood vessels, heart,sanguis,vascular smooth muscles,playing a great role in the function of pathological compensatory respectively,and different subtypes have slightly different functions.NO and RT are both opposite and united,the relationship is of critical importance to keep dynamic equilibrium to some extent, and is the key to internal balance.

Key words:Nitric oxide; Endothelin; Cardiovascular

收稿日期：2014-12-30修回日期：2015-04-14編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81273993)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.006

中圖分類號：R318.11

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4048-04