鄧務(wù)生，孫　杰

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東　湛江　524001）

·綜述·

非小細(xì)胞肺癌第一代EGFR-TKI耐藥后的治療進(jìn)展

鄧務(wù)生，孫杰

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東湛江524001）

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已成為非小細(xì)胞肺癌的研究熱點(diǎn)。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑為表皮生長因子受體基因突變患者的首選治療方案，可用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療、二線治療以及維持治療。但隨著疾病的進(jìn)展，腫瘤不可避免產(chǎn)生耐藥，從而導(dǎo)致治療失敗。本文就非小細(xì)胞肺癌第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥后的治療作一綜述。

非小細(xì)胞肺癌；耐藥；表皮生長因子受體；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

肺癌已經(jīng)成為世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。在2014年，美國有224 000新發(fā)肺癌患者以及159 260患者死于肺癌［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85％［2］，至少40％患者就診時已處于中晚期，化療是這部分患者的主要治療手段。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3］，但肺癌患者的5年生存率仍在15％左右。隨著分子生物學(xué)在NSCLC的深入研究，大量的分子靶向藥物的研發(fā)改變了晚期NSCLC的治療策略。

表皮生長因子受體（EGFR）屬于ErbB家族成員之一（ErbB包括ErbB/EGFR/HER1、ErbB2/HER2/NEU、ErbB3/ HER3和ErbB4/HER4），具有酪氨酸激酶活性。EGFR是由3部分組成［4］：胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，胞內(nèi)區(qū)又可分為近膜區(qū)、C-末端、酪氨酸激酶區(qū)。配體與受體結(jié)合后，引起C-末端酪氨酸磷酸化，激活酪氨酸激酶亞區(qū)，從而激活下游信號傳導(dǎo)通路主要包 括 PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/ MAPK、JAK/STA等途徑，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移［5］。

EGFR突變在NSCLC中比較常見，尤其在亞洲、婦女、非吸煙、腺癌的患者［6］。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是EGFR突變的NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，尤其是有外顯子19和21突變的患者。與標(biāo)準(zhǔn)的含鉑類藥物的雙藥化療方案相比，EGFR-TKI能顯著提高肺癌患者的疾病緩解率以及無疾病生存期［7］。第一代EGFR-TKI，包括吉非替尼和埃羅替尼，具有高度選擇性和低毒性，是EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療方案。但大部分肺癌患者經(jīng)過在1～2年第一代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，從而導(dǎo)致腫瘤耐藥［8］。T790M突變和cMet擴(kuò)增是獲得性耐藥的主要機(jī)制［9］。為了克服耐藥，腫瘤耐藥的機(jī)制及耐藥后的治療成為目前的研究熱點(diǎn)。第二代或第三代EGFR-TKI、免疫治療、cMet抑制劑、HSP90抑制劑和EGFR-TKI聯(lián)合化療是耐藥后的治療方案。本文就非小細(xì)胞肺癌第一代EGFR-TKI耐藥后的治療作一綜述。

1　第一代EGFR-TKI以及EGFR-TKI耐藥的機(jī)制

第一代EGFR-TKI，吉非替尼和埃羅替尼，通過可逆地競爭ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止EGFR下游信號通路的激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的目的，在NSCLC的治療受到廣泛研究。多中心的亞洲研究表明，在EGFR突變陽性的肺癌患者，和卡鉑聯(lián)合紫杉醇對比，吉非替尼能顯著延長中位無疾病生存期（PFS）（中位PFS 9.5個月vs 6.3個月；HR：0.48，95％CI：0.36～0.64，P＜0.001），還能提高患者的生存質(zhì)量以及延緩疾病的進(jìn)展［10］。Rosell等［11］研究，在亞洲肺癌患者，埃羅替尼對比標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，能顯著延長中位PFS（中位PFS 13.1個月vs 4.6個月；HR：0.16，95％ CI：0.10～0.26，P＜0.000 1）。然而，Mitsudomi等［12］研究，在EGFR基因擴(kuò)增但EGFR突變陰性的肺癌患者，卡鉑聯(lián)合紫杉醇在療效方面優(yōu)于吉非替尼，（中位PFS 5.5個月vs 1.5個月；HR：2.85，95％CI：2.05～3.98，P＜0.001）。因此，第一代EGFR-TKI治療肺癌是有效的，但應(yīng)先檢測EGFR突變，根據(jù)突變結(jié)果決定是否EGFR-TKI治療。然而，大部分患者經(jīng)過6～12個月的治療后會疾病進(jìn)展，不可避免地出現(xiàn)腫瘤耐藥。

EGFR-TKI耐藥機(jī)制比較復(fù)雜，包括原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，本文主要討論獲得性耐藥。Kobayashi等［13］首次在一個吉非替尼耐藥患者EGFR基因測序中發(fā)現(xiàn)T790M突變。T790M突變是NSCLC患者中最常見的EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制，其突變位點(diǎn)在20外顯子。此外，MET基因擴(kuò)增、EGFR突變基因丟失或拷貝數(shù)下降和NSCLC向小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的組織學(xué)轉(zhuǎn)變是目前獲得性耐藥的研究熱點(diǎn)。

2　EGFR-TKI耐藥后治療

2.1第二代或第三代EGFR-TKI新的治療策略能克服第一代EGFR-TKI耐藥。第二代EGFR-TKI，阿法替尼，在臨床IIb/III期試驗(yàn)用于治療EGRF-TKI治療失敗的肺癌患者，LUX-Lung 1研究表明，對于吉非替尼或埃羅替尼治療進(jìn)展的NSCLC患者，其中83％患者EGFR突變陽性，阿法替尼組對比安慰劑組，阿法替尼組在OS（總體生存率）上未能獲益（OS 10.8個月vs 12.0個月；HR：1.08，95％CI：0.86～1.35，P=0.74），但能提高患者PFS（PFS 3.3個月vs 1.1個月；HR：0.38，95％CI：0.31～0.48；P＜0.000 1），客觀緩解率（ORR）（ORR 7％vs＜1％），疾病控制率（DCR）≥8周（58％vs 18％）［14］。治療吉非替尼或埃羅替尼耐藥的NSCLC患者，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)LUX-Lung 3（培美曲塞和順鉑組vs阿法替尼組）和LUX-Lung 5（培美曲塞和吉西他濱組vs阿法替尼組）表明，阿法替尼能使患者獲益，顯著延長中位OS（OS 24.3個月vs 27.3個月，HR=0.81，95％CI：0.66 ～0.99，P=0.037），尤其對于外顯子19突變亞組，阿法替尼效果更明顯，其HR是0.59（95％CI：0.45～0.77，P＜0.001）［15］。總體來說，第二代可逆EGFR-TKI可用于第一代EGFR-TKI治療后耐藥肺癌患者的治療，但還沒有達(dá)到預(yù)期的效果。

最近，第三代EGFR-TKI在第一代EGFR-TKI獲得性耐藥的肺癌患者取得了突破性進(jìn)展，尤其是EGFR T790M突變陽性患者。在全球的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，第三代EGFR-TKI，AZD9291，在EGFR-TKI治療失敗后的患者顯示出很好的療效，總體緩解率（ORR）是53％，且在不同種族無明顯差異，EGFR T790M突變陽性的患者ORR是64％，EGFR T790M突變陰性的患者ORR是23％，和EGFR T790M突變陰性的患者相比，EGFR T790M突變陽性患者在PFS和預(yù)后方面顯示出更好的療效［16］。CO-1686，一種口服第三代EGFR-TKI，是高度選擇性和不可逆的抑制劑，治療EGFR陽性突變和T790M耐藥突變的肺癌患者是有效的。根據(jù)一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在2014年美國臨床腫瘤學(xué)會（ACSO）上報(bào)道，CO-1686治療T790M獲得性耐藥的患者其ORR達(dá)到了58％［17］，對于有腦轉(zhuǎn)移的患者同樣獲益。在歐洲肺癌會議上有報(bào)道稱在埃羅替尼耐藥的T790M突變肺癌患者，CO-1686治療后其ORR達(dá)到80％，PFS超過6個月。

以上第二代或第三代EGFR-TKI的出現(xiàn)給NSCLC治療帶來了突破性進(jìn)展。這幾種藥物治療第一代EGFR-TKI耐藥患者顯示出良好的療效和耐受性，且相比T790突變陰性的患者，T790突變陽性的患者在RR方面更能獲益。但這些藥物有副作用，包括EGFR相關(guān)的毒性，主要是高血糖和QT間期延長，藥物副作用的機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

2.2免疫治療世界權(quán)威雜志Science報(bào)道稱，腫瘤的免疫治療被認(rèn)為是2013年的重大突破。免疫治療不同于傳統(tǒng)的化療、手術(shù)、放療，它主要破壞的是腫瘤微環(huán)境，而不是腫瘤本身。目前主要是通過阻止免疫監(jiān)視點(diǎn)而重新獲得免疫監(jiān)視，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的作用。免疫監(jiān)視點(diǎn)包括細(xì)胞毒素T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗體4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配體1（PD-L1）。Ipilimumab是一種CTLA-4單克隆抗體，能逆轉(zhuǎn)抑制效應(yīng)，重建免疫應(yīng)答而達(dá)到抗腫瘤效果。在一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)，對于Ⅲ或Ⅳ期的肺癌患者，試驗(yàn)組使用卡鉑和紫杉醇聯(lián)合Ipilimumab方案，對照組使用卡鉑和紫杉醇方案，結(jié)果顯示中位免疫相關(guān)無疾病生存期（irPFS）（irPFS 5.7個月vs 4.6個月，HR：0.72，P=0.05），中位生存時間（OS 9.7個月vs 8.3個月）［18］。藥物的不良反應(yīng)主要是T淋巴細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的自身免疫性疾病。PD-1是抑制受體表達(dá)于T淋巴細(xì)胞，PD-1L是表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。相關(guān)的研究表明腫瘤細(xì)胞通過PD-1途徑逃離免疫監(jiān)視。所以，PD-1和PD-1L抑制劑能阻止PD-1和配體結(jié)合，從而達(dá)到抗腫瘤效果。在2014年ASCO年會上，一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究，Rizvi等［19］發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑Nivolumab治療NSCLC患者的客觀RR達(dá)到30％，亞組分析顯示，在非鱗癌患者中位PFS是47.2周，在鱗癌患者是15.1周。另一項(xiàng)臨床研究表明，Nivolumab和埃羅替尼治療復(fù)發(fā)或難治性EGFR突變晚期的肺癌是有效的，客觀RR是19％，PFS是47％，中位PFS是29.4周。常見的AEs包括皮疹、腹瀉、AST和ALT升高，24％的不良反應(yīng)3～4級。由此可見，免疫治療可能為第一代EGFR-TKI耐藥肺癌治療的新選擇，有望會成為NSCLC重要的治療方案。

2.3cMet抑制劑和HSP90抑制劑cMet是酪氨酸激酶受體，大量的研究報(bào)道，異常的cMet途徑激活在肺癌的發(fā)展中起重要作用。cMet擴(kuò)增和吉非替尼或埃羅替尼獲得性耐藥密切相關(guān)。約3％～7％未經(jīng)治療的NSCLC患者有Met擴(kuò)增，而EGFR-TKI治療后患者約21％有Met擴(kuò)增。這表明Met擴(kuò)增和過表達(dá)是EGFR-TKI耐藥最重要的機(jī)制，通過Met抑制劑、阻止和肝細(xì)胞生長因子（HGF）結(jié)合、Met單克隆抗體等克服EGFR-TKI耐藥?？诉蛱婺崾且环N小分子cMet抑制劑，口服生物利用度很高，一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，33％的NSCLC患者經(jīng)過克唑替尼治療后達(dá)到部分緩解（PR），基因檢測顯示這些患者中到高度表達(dá)Met。所以，克唑替尼或許是高表達(dá)Met耐藥患者最佳的治療方法。Tivantinib（ARQ197）是一種口服生物相容性的cMet抑制劑。一項(xiàng)全球的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，Tivantinib聯(lián)合埃羅替尼對比埃羅替尼單藥治療167例NSCLC患者，Tivantinib聯(lián)合埃羅替尼組能延長患者PFS（PFS 3.8個月vs 2.3個月；HR 0.68，95％CI：0.47～0.98，P=0.04），對于MET突變陽性的，Tivantinib聯(lián)合埃羅替尼對比埃羅替尼單藥，Tivantinib聯(lián)合埃羅替尼能顯著延長患者PFS及中位OS（PFS 4.4個月vs 2.3個月；HR 0.61，95％CI：0.47～0.98，P＜0.05），（中位OS 9.9個月vs 6.8個月；HR：0.58，95％CI：0.34～0.99，P＜0.05）［20，21］。INC-280是一種口服、高度選擇性的cMet受體酪氨酸激酶抑制劑，對于獲得性cMet耐藥的NSCLC患者，INC280聯(lián)合第一代EGFR-TKI顯示出良好的抗腫瘤效應(yīng)和可耐受毒性［22］。因此，cMet抑制劑可能成為第一代EGFR-TKI耐藥后的治療方案。

HSP90能夠調(diào)控細(xì)胞中信號蛋白的構(gòu)象成熟和功能穩(wěn)定，這些信號蛋白過度表達(dá)或突變可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，它的抑制劑是通過泛素-蛋白酶體通路來降解包括EGFR的多個與腫瘤相關(guān)的蛋白。HSP90抑制劑可能克服EGFR-TKI耐藥。EGFR信號通路上的大部分信號分子是通過HPS90家族中的酶激活或失活的。大部分HPS家族成員和EGFR-TKI耐藥相關(guān)聯(lián)，HPS90抑制劑是第一代EGFRTKI耐藥后肺癌患者的治療方案。此外，在臨床前期模型發(fā)現(xiàn)HSP90抑制劑Bortezomib對原發(fā)和繼發(fā)EGFR-TKI耐藥包括T790M突變、MET擴(kuò)增有抗腫瘤效果［23］。然而到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)治療同時有T790M突變和Met過表達(dá)的耐藥肺癌患者的方法，HSP90抑制劑有望成為這部分患者的治療方案。

2.4TKI聯(lián)合化療現(xiàn)在腫瘤的個體化治療越來越普遍了。然而上面提到的藥物還沒有常規(guī)應(yīng)用于臨床，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍是腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。但是對于EGFR-TKI耐藥是否繼續(xù)應(yīng)用于EGFR-TKI這一問題仍然有爭議。最近的臨床試驗(yàn)表明，EGFR-TKI治療疾病進(jìn)展后的肺癌患者，繼續(xù)EGFR-TKI化療比不含EGFR-TKI的化療中位生存時間更長。繼續(xù)EGFR-TKI治療能使40％的疾病進(jìn)展患者達(dá)到臨床穩(wěn)定期至少6個月，然而疾病的復(fù)發(fā)率13％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于原先報(bào)道的43.44％［24］。Miyauchil等［25］Ⅲ期臨床試驗(yàn)，一線吉非替尼治療失敗的EGFR突變陽性患者，吉非替尼對比卡鉑和紫杉醇作為二線治療，結(jié)果顯示二者療效相當(dāng)，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療能使一線吉非替尼治療失敗的肺癌患者獲益。對于EGFR-TKI治療后耐藥的患者，有必要改為細(xì)胞毒性藥物化療。對于疾病進(jìn)展后的NSCLC患者，是繼續(xù)EGFR-TKI聯(lián)合其它藥物化療，還是改為其它藥物單藥化療，目前仍然有爭議。LUX-Lung 5臨床試驗(yàn)，埃羅替尼/吉非替尼和阿法替尼治療后的患者，阿法替尼和紫杉醇聯(lián)合化療對比單藥化療，結(jié)果顯示阿法替尼和紫杉醇聯(lián)合化療在PFS和ORR優(yōu)于單藥化療（中位PFS 5.6個月vs 2.8個月；HR：0.60；P=0.003 1；ORR 32％vs 13％；OR=3.1；P=0.049）。LUX-Lung 5首次前瞻性的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示繼續(xù)EGFR-TKI阿法替尼治療能使EGFR-TKI獲得性耐藥的患者獲益。在IMPRESS的研究中，結(jié)果顯示對于EGFR-TKI突變的獲得性耐藥患者，繼續(xù)EGFRTKI聯(lián)合化療對比單藥化療沒能使患者獲益。疾病進(jìn)展的肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療仍是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。

3　總結(jié)

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌第一代EGFR-TKI耐藥的機(jī)制是很復(fù)雜的，T790M突變和cMet擴(kuò)增是第一代EGFRTKI耐藥主要的原因，此外還有更多的耐藥機(jī)制值得我們進(jìn)一步研究。第一代EGFR-TKI肺癌患者耐藥后的治療是目前研究的熱點(diǎn)，第二代EGFR-TKI、免疫治療、cMet抑制劑和HSP90抑制劑以及TKI聯(lián)合化療能克服耐藥，但還需更多的全球多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。肺癌患者的耐藥機(jī)制決定患者不同的治療方案。傳統(tǒng)的化療聯(lián)合免疫治療以及靶向治療，將會是全球肺癌患者治療的主要趨勢。此外肺癌患者的基因表型可能會影響治療的選擇。

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Research progress on the treatment after resistance to first generation EGFR-TKI in patients with non-small cell lung cancer

DENG Wu-sheng，SUN Jie
（Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001，China）

Lung cancer is one of the most common malignant tumors in the world and a serious threat to human health.EGFR-TKI has become the hot topic in non-small cell lung cancer.EGFR-TKI is the first-line treatmen on EGFR gene mutations in lung cancer，EGFR-TKI has been used for first-line therapy，second-line treatment and maintenance therapy in non-small cell lung cancer.Although the results of EGFR-TKI for patients with non-small cell lung cancer has been effective，with the progression of the disease，it inevitably may lead to durg resistance.In this paper，we made a review on the treatment after resistance to first generation EGFR-TKI in patients with non-small cell lung cancer.

Non-small cell lung cancer；Resistance；EGFR；EGFR-TKI

R734.2

A

2095-5375（2015）12-0722-005

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2011B031800343）

鄧務(wù)生，男，研究方向：肺癌耐藥，E-mail：980327887@qq.com

孫杰，男，主任醫(yī)師，研究方向：肺癌耐藥，Tel：0759-2387413，E-mail：sunjie2014@sina.com