賀 濤，李 萌，陳海文，3，隋秉東 綜述;劉 琪，趙信義 審校

(1.遵義醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院牙周科，貴州遵義 563003;2.軍事口腔醫(yī)學國家重點實驗室，陜西省口腔醫(yī)學重點實驗室，第四軍醫(yī)大學口腔醫(yī)院:*修復科，＊＊材料學教研室，陜西西安 710032;3.解放軍 73125部隊，福建福州 350201)

腎上腺素能受體信號對免疫細胞的功能調控及其在慢性牙周炎中的作用

賀 濤1，2*，李 萌2*，陳海文2*，3，隋秉東2＊＊綜述;劉 琪1，趙信義2＊＊審校

(1.遵義醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院牙周科，貴州遵義 563003;2.軍事口腔醫(yī)學國家重點實驗室，陜西省口腔醫(yī)學重點實驗室，第四軍醫(yī)大學口腔醫(yī)院:*修復科，＊＊材料學教研室，陜西西安 710032;3.解放軍 73125部隊，福建福州 350201)

在慢性牙周炎的發(fā)生發(fā)展過程中，牙周組織破壞的致病機理包括細菌的直接破壞和宿主的免疫炎癥反應，其中宿主的免疫炎癥反應發(fā)揮關鍵作用已得到公認。宿主的免疫炎癥反應對牙周致病菌及其毒性產物具有防御作用，但牙周組織中持續(xù)存在的免疫炎癥反應在殺菌作用的同時也產生大量的促炎因子，從而導致牙槽骨的吸收。目前，情緒應激等導致交感神經系統(tǒng)的激活已成為慢性牙周炎發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素。機體交感神經纖維所釋放的去甲腎上腺素對免疫細胞的功能具有調控作用。因此交感神經系統(tǒng)可通過直接或間接作用參與慢性牙周炎的發(fā)展過程。本文就腎上腺素能受體信號對免疫細胞的功能調控及其在慢性牙周炎中的作用作一綜述。

交感神經系統(tǒng);腎上腺素能受體;免疫細胞;慢性牙周炎

［Chinese Journal of Conservativedentistry，2015，25(6):378］

慢性牙周炎是一種發(fā)生在牙周支持組織的慢性炎性疾病，常伴有牙齦、牙周膜和牙槽骨的進行性破壞［1］。菌斑生物膜是慢性牙周炎的始動因子，含有大量致病微生物及其分泌的毒性產物，兩者均可刺激免疫細胞釋放各種促炎因子，隨后引發(fā)宿主的免疫炎癥反應而加重牙周組織的破壞［2］。在慢性牙周炎的發(fā)展過程中，系統(tǒng)因素(如年齡、性別)和系統(tǒng)性疾病等也具有重要的影響作用［1］。近年來，在慢性牙周炎的系統(tǒng)性危險因素中，由情緒應激而引起交感神經異常激活所導致的慢性牙周炎易感性增加越來越受到人們的關注［3］。交感神經通過釋放神經遞質作用于細胞表面的相應受體，進而激活細胞內部的信號通路發(fā)揮其生理功能［4］。有研究證實，淋巴組織中分布有交感神經纖維，該神經末梢釋放的去甲腎上腺素能與免疫細胞表面表達的腎上腺素能受體相結合，從而發(fā)揮相應的調節(jié)作用［5］;交感神經對于免疫細胞的功能調控可能是影響牙周炎發(fā)生及增加其易感性的重要機制之一。本文就腎上腺素能受體信號對免疫細胞的功能調控及其在慢性牙周炎中的作用作一綜述。

1 免疫細胞與慢性牙周炎

免疫應答是指免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的生理過程。根據免疫應答識別的特點、獲得形式及效應機制，可分為固有性免疫和適應性免疫兩大類。菌斑生物膜能刺激宿主的免疫防御反應進而清除致病菌和毒性產物，當菌斑生物膜持續(xù)存在時，則會趨化大量的免疫細胞向牙周組織遷移，并在局部產生持續(xù)的免疫炎癥反應，免疫細胞分泌的促炎因子在發(fā)揮防御作用的同時也造成了牙周組織的破壞［2］。

1.1 固有免疫細胞與慢性牙周炎

固有免疫是宿主抵抗菌斑微生物侵襲的第一道防線，其應答模式和強度不因反復接觸病原體而改變。目前，固有免疫細胞在慢性牙周炎中的研究主要集中于中性粒細胞、單核/巨噬細胞和樹突狀細胞。

1.1.1 中性粒細胞

中性粒細胞在慢性牙周炎中發(fā)揮保護作用的直接證據來源于對中性粒細胞紊亂相關疾病的研究，如對周期性中性粒細胞減少癥［6］、膜結構缺陷性血細胞異常［7］、白細胞粘附缺陷綜合征［7］。中性粒細胞主要是通過釋放超氧離子和溶酶體酶等物質發(fā)揮殺菌作用，但其作用缺乏特異性，當它們在慢性牙周炎中持續(xù)過多的釋放時也會造成牙周組織的破壞。

1.1.2 單核/巨噬細胞

單核/巨噬細胞是宿主防御系統(tǒng)的重要組成部分，具有向炎癥部位遷移、吞噬細菌和分泌多種細胞因子的能力［8］。牙周致病菌能活化單核/巨噬細胞，刺激其分泌促炎因子導致牙周組織的破壞，如 IL-1、TNF-α、IL-6、PGE2 等［9-11］。此外，單核/巨噬細胞在TNF-α的作用下也能分化為破骨細胞參與牙槽骨的吸收［12］。

1.1.3 樹突狀細胞

樹突狀細胞作為重要的抗原提呈細胞，牙周細菌、毒素及促炎因子等都能誘導其活化，進而激活后續(xù)的適應性免疫反應。牙齦上皮中的樹突狀細胞又稱朗格罕氏細胞，其受牙菌斑刺激后可遷移到淋巴結，誘導調節(jié)性T細胞(Treg細胞)的產生并抑制CD4+T細胞的形成，維持免疫穩(wěn)態(tài)［13］。研究表明，與正常牙周組織相比，慢性牙周炎患者的牙周組織中樹突狀細胞數量增多，其中非成熟樹突狀細胞的數量與探診深度成正相關，說明在慢性牙周炎發(fā)展過程中樹突狀細胞的成熟受損［14］。Wilensky等發(fā)現，在宿主衰老、吸煙或長期菌斑刺激的情況下，朗格罕氏細胞的數量減少、功能降低，特別是其維持免疫穩(wěn)態(tài)的能力下降，加劇了牙周炎癥的發(fā)生，并最終導致牙槽骨的破壞［13］。

1.2 適應性免疫細胞與慢性牙周炎

適應性免疫又稱為獲得性免疫，具有免疫應答的特異性、記憶性和免疫耐受的特點。參與適應性免疫反應的細胞主要是T細胞和B細胞。

1.2.1 T 細胞

T細胞在細胞免疫中發(fā)揮著重要作用，同時對特異性抗體的產生及多克隆B細胞的活化也必不可少［15］。免疫組化結果顯示，在實驗性牙齦炎牙菌斑形成第4～8天，牙齦組織中浸潤的細胞主要是T細胞，這種細胞浸潤類似于遲發(fā)型過敏反應，是牙周炎癥在組織學上的早期病變表現，表明T細胞是牙周破壞的主要介導者［15］。Baker等發(fā)現，在缺乏CD4+T、CD8+T細胞的小鼠口腔中種植牙齦卟啉單胞菌(Pg)誘導其牙周炎的發(fā)生，與對照組相比，缺乏CD4+T細胞的小鼠牙槽骨吸收較少，而缺乏CD8+T細胞的小鼠牙槽骨吸收則無明顯差異，提示CD8+T細胞并不直接介導牙周組織的破壞，而CD4+T細胞在慢性牙周炎患者中牙槽骨吸收起關鍵作用［16］。CD4+T細胞的不同亞群在牙周組織中均有分布，但其功能不同，其中Th1和Th17亞群發(fā)揮免疫防御作用的同時也可破壞牙周組織［17-19］;Th2和Treg亞群主要是維持免疫穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮保護作用［20］。1.2.2 B 細胞

B細胞的主要功能是活化為漿細胞并產生抗體。研究表明，B細胞和漿細胞是在牙周炎病損中主要的浸潤細胞［21］。Klausen等發(fā)現，清除大鼠體內的抗體能促進由粘性放線菌(Av)和牙齦擬桿菌引起的牙槽骨吸收［22］，而血清中的Pg抗體則能抑制牙槽骨吸收［23］，說明漿細胞產生的特異性抗體對慢性牙周炎具有保護作用。然而，B細胞也可通過分泌RANKL參與牙槽骨吸收。研究發(fā)現，與正常來源的B細胞相比，伴放線桿菌(Aa)感染小鼠來源的 B細胞表達 RANKL水平較高，證實RANKL能顯著誘導破骨細胞的分化，同時在實驗組動物的牙槽骨中也發(fā)現破骨細胞數量增加，牙槽骨吸收明顯［24］。

2 交感神經與免疫系統(tǒng)的互作方式

免疫是機體識別“自己”和排除“非己”的一種生理功能。研究發(fā)現，機體免疫系統(tǒng)在發(fā)揮功能的過程中受到神經系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)信號的調節(jié)，抗原誘導機體后，免疫細胞分泌的可溶性細胞因子及活化的免疫細胞可通過血腦屏障激活交感神經系統(tǒng)［25］;除炎癥因子的直接作用外，其也能通過感覺神經纖維和迷走神經間接影響交感神經系統(tǒng)。外周感覺神經纖維末梢和迷走神經末梢可表達某些炎癥因子受體如IL-1β，并接受組織中的炎癥信號，然后將此信號傳遞到大腦中樞進而激活交感神經系統(tǒng)［26］。而交感神經節(jié)后纖維末梢釋放的神經遞質也能調控免疫系統(tǒng)［25］，其釋放的神經遞質主要是去甲腎上腺素(NE)，此外還釋放少量的多巴胺和其他共分泌遞質(如神經肽Y、腦啡肽、P物質、血管活性腸肽等)，這些神經遞質與細胞表面相應的受體結合后發(fā)揮多種生理功能。當機體受到抗原刺激后，淋巴組織中的交感神經纖維主要釋放神經遞質NE。NE與免疫細胞表面表達的腎上腺素能受體(AR)結合后激活細胞內的相關信號通路，通過調控免疫細胞功能相關基因的表達進而影響免疫反應［5］。有研究發(fā)現，NE能調節(jié)淋巴細胞膜上的K+通道進而影響淋巴細胞的增殖［27］。目前，關于交感神經系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間相互作用的先后關系，及外源性刺激的性質、強度和作用時間對交感神經和免疫系統(tǒng)的相互作用有無影響等問題還未見相關研究報道。我們主要闡述腎上腺素能受體信號對免疫細胞功能的影響。

3 腎上腺素能受體信號對免疫細胞功能的調控

3.1 對固有免疫細胞的調控作用

3.1.1 對中性粒細胞功能的影響

中性粒細胞膜表面表達有 α、β-AR［28］，NE 對中性粒細胞功能的調控主要通過β-AR來實現。研究表明，β-AR激活后能抑制中性粒細胞對血管內皮細胞的粘附，從而抑制其向炎癥部位遷移［29］。同時，激活β-AR也能抑制補體及脂多糖對中性粒細胞的趨化作用［30］。Gosain等發(fā)現，NE能影響皮膚損傷小鼠模型中性粒細胞的吞噬能力，且具有時間和濃度依賴性［31］。Barnett等用10-4mol/L的非特異性β-AR激動劑異丙腎上腺素(ISO)處理人源性中性粒細胞5 min后，其超氧化物的產生減少，殺菌能力受到抑制［32］。

3.1.2 對單核/巨噬細胞功能的影響

單核/巨噬細胞表面表達α、β-AR的多種亞型，NE作用于不同亞型的受體而發(fā)揮不同的功能。其中，刺激β2-AR后單核/巨噬細胞產生的促炎因子減少、抗炎因子增加;而刺激α1-AR和α2-AR后則促進炎癥因子的產生［33］，這種差異可能是通過不同濃度的遞質信號來實現的。Xiu等發(fā)現，低濃度NE(10-8mol/L)可促進單核/巨噬細胞表面分子MHC-Ⅱ和CCR2的表達，而高濃度NE(10-6mol/L)則抑制兩者的表達。但對單核/巨噬細胞的增殖，兩種濃度均表現為抑制作用。此外，NE對單核/巨噬細胞TNF-α的分泌及其吞噬能力的影響也具有濃度依賴性［34］。

3.1.3 對樹突狀細胞功能的影響

樹突狀細胞表面表達的α、β-AR對其功能影響具有協(xié)同作用。刺激小鼠全骨髓基質細胞表面的α2-AR后，能增強樹突狀細胞吞噬抗原的能力［35］。激活樹突狀細胞的β2-AR，可促進其從接觸抗原的部位向區(qū)域淋巴結遷移［36］。在人和鼠的樹突狀細胞中均已證實，刺激β2-AR能夠激活樹突狀細胞內NOD2信號，通過NOD2信號與T細胞表面Toll樣受體信號的交流，從而促進T細胞向Th2和Th17亞群的分化，調控相關細胞因子的分泌和炎癥反應［37］。

3.2 對適應性免疫細胞的調控作用

3.2.1 對T細胞功能的調控具有復雜性

目前，僅在CD4+T細胞的Th1和Treg亞群表面檢測到 AR［5］，交感神經信號對 Th2和 Th17亞群無直接作用，但其可通過影響單核/巨噬細胞和樹突狀細胞間接參與對Th2和Th17亞群細胞的調控［38］。對于Th1亞群，β2-AR 的激活能穩(wěn)定NFκB抑制蛋白(IκBα)從而抑制 NFκB 的活化，引起IL-2及IL-2受體的表達下調，抑制其增殖活性。這種效應可以在體外被ISO所模擬，并能被特異性β2-AR抑制劑所阻斷［39］。然而，在誘導CD4+T細胞向Th1亞群分化的過程中加入ISO可在不影響Th1細胞數量的情況下促進IFN-γ的分泌［40］。研究顯示，缺乏NE的小鼠對于誘發(fā)Th1細胞反應的李斯特菌和結核分枝桿菌的易感性增加，而INF-γ的分泌減少，說明NE參與體內Th1介導的免疫反應［41］。Ramer-Quinn等證實，NE 或 β2-AR 激動劑刺激CD4+T細胞后，通過調節(jié)其IFN-γ的分泌，最終調控Th1細胞介導的免疫反應［42］。

對于Treg細胞，β2-AR激動劑體外直接刺激后，發(fā)現能增強其免疫抑制活性，及促進CD4+Foxp3-細胞向 CD4+Foxp3+的轉變，進而降低CD4+T細胞Th1亞群相關因子IL-2的表達，并增強抗炎作用［43-44］。對于 CD8+T細胞，NE及β2-AR激動劑的作用效果尚有爭議，可能與β2-AR刺激時CD8+T細胞的不同分化階段有關［5］。實驗表明，在抗原刺激T細胞后加入β2-AR激動劑可抑制CD8+T細胞依賴的顆粒酶釋放，從而降低CD8+T細胞的功能［45］。這一系列研究表明，NE對T細胞功能調控具有復雜性。

3.2.2 對B細胞功能的促進

B細胞表面表達β2-AR，激活β2-AR后能促進其功能。有研究發(fā)現，刺激β2-AR后單個B細胞產生的IgG增加，而對漿細胞數量則無明顯影響，這種效應主要通過增加 IgG的轉錄實現［46］。與IgG類似，NE刺激CD40L和IL-4活化的B細胞，也能提高IgE mRNA的轉錄速度以及單個細胞IgE的產生［47］。體內實驗發(fā)現，哮喘患者給予β2-AR激動劑后血清中IgG水平升高［48］。另外，耗竭聯(lián)合免疫缺陷小鼠體內的NE后，用特殊抗原刺激發(fā)現血清中IgM、IgG的水平均較對照組低，且該結果被β2-AR特異性激動劑所逆轉［49］。

4 腎上腺素能受體信號對慢性牙周炎牙周組織影響的前期研究

4.1 腎上腺素能受體信號對牙槽骨的影響

交感神經信號對于牙槽骨的影響已得到研究證實。Shimizu等通過在大鼠上下切牙之間加入一個前伸咬合板使磨牙之間無咬合接觸，然后給予大鼠正常飲水或含β-AR抑制劑普萘洛爾(PRO)的飲水，1周后發(fā)現牙合紊亂組與對照組相比磨牙區(qū)的牙槽骨出現吸收，而牙合紊亂大鼠同時飲用含PRO的飲水時，其磨牙區(qū)的牙槽骨吸收則明顯減少，說明交感神經信號對牙槽骨骨量具有負向調節(jié)作用［50］。

在慢性牙周炎中，交感神經信號對于牙槽骨的作用已逐漸被揭示。Breivik等采用結扎法制備大鼠實驗性牙周炎模型，49d后評估牙周炎癥程度，頜骨X線片示，使用小分子化合物6-OHDA阻斷外周交感神經能顯著降低牙周炎牙槽骨的吸收［51］。Rodrigues等采用結扎雙側下頜第一磨牙制備大鼠實驗性牙周炎模型，分別給予各組大鼠正常飲水和加入PRO的飲水，結果發(fā)現，PRO能降低大鼠牙齦組織中IL-1β、TNF-α、RANKL及破骨因子CTX的水平，從而抑制牙槽骨的吸收［52］。Yuka等給予SD大鼠含抗生素的飲水，連續(xù)飲用4d后，換成正常飲水繼續(xù)喂養(yǎng)4d;第8天，分別連續(xù)腹腔注射生理鹽水和PRO，第10、12、14、16天在大鼠口腔內接種Pg，第30天處死大鼠。結果發(fā)現，與單純Pg誘導組相比，接種Pg并同時注射PRO組的大鼠牙槽骨中破骨細胞數量明顯減少，同時牙槽骨吸收也相對較少［53］。以上研究結果提示，阻斷腎上腺素能受體信號能抑制牙周炎牙槽骨的破壞，其機制可能是通過調節(jié)免疫炎癥反應來發(fā)揮作用，但目前仍缺乏直接證據的支持。

4.2 腎上腺素能受體信號對牙齦和牙周膜的影響

牙齦和牙周膜成纖維細胞均表達β2-AR，ISO和β2-AR選擇性激動劑沙美特羅能直接抑制牙周膜成纖維細胞的增殖作用，而PRO能阻斷這種作用，由此說明腎上腺素能受體信號除對牙槽骨組織具有調節(jié)作用之外，也能影響牙周軟組織［54］。Lu等的研究顯示，在慢性應激的狀態(tài)下，炎癥牙周組織中的α1-AR和β2-AR表達均增加;α-AR阻斷劑酚妥拉明能顯著降低情緒應激和LPS刺激狀態(tài)下牙周組織促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8的分泌，并改善炎性牙周膜成纖維細胞的增殖抑制，而PRO則無作用［55］。結果說明，腎上腺素能受體信號對炎癥牙周組織的影響可能是通過作用于細胞表面的α1-AR進而調節(jié)免疫細胞的功能。

綜上所述，腎上腺素能受體信號與慢性牙周炎密切相關，其對于宿主免疫細胞的功能調控在慢性牙周炎的發(fā)病機制和牙周組織破壞中發(fā)揮重要作用。情緒應激導致的交感神經系統(tǒng)的激活已成為慢性牙周炎的重要危險因素之一。除了情緒應激外，中心性肥胖［56］、代謝綜合征［57］及炎癥［26］等均出現交感神經的過度活化?；谝陨涎芯?，我們從維持和恢復交感-免疫反應平衡的角度為預防和治療慢性牙周炎提出如下建議:①注重口腔衛(wèi)生，控制牙周炎的始動因素—牙菌斑;②在牙周治療的同時積極治療其他(如肥胖、高血壓等)系統(tǒng)性疾病;③在開展可靠的情緒應激評估［58］的基礎上，通過自我調適等方法處理不良事件而導致的情緒應激，避免自身交感神經系統(tǒng)異常激活。目前的研究依然存在以下兩點不足:①尚未提供交感神經信號通過調控免疫而參與慢性牙周炎的直接證據;②在慢性牙周炎中，不同免疫細胞響應交感神經來源的信號后其功能改變尚不清楚。今后的研究可采用細胞標記手段對不同免疫細胞進行直接特異性追蹤檢測，同時開展靶向免疫細胞表面AR和免疫功能調控的牙周干預性動物實驗和臨床研究，進一步明確腎上腺素能受體信號在慢性牙周炎發(fā)病過程中對免疫細胞的功能調控作用，為今后在臨床有效的運用AR類藥物治療慢性牙周炎奠定理論基礎。

［1］Otomo-Corgel J，Pucher JJ，Rethman MP，et al.State of the science:chronic periodontitis and systemic health［J］.J Evid Baseddent Pract，2012，12(3):20-28.

［2］Ohnishi T，Bandow K，Kakimoto K，et al.Oxidative stress causes alveolar bone loss in metabolic syndrome model mice with type 2diabetes［J］.J Periodontal Res，2009，44(1):43-51.

［3］Hugoson A，Ljungquist B，Breivik T.The relationship of some negative events and psychological factors to periodontaldisease in an adult Swedish population 50 to 80 years of age［J］.J Clin Periodontol，2002，29(3):247-253.

［4］Takeda S，Elefteriou F，Levasseur R，et al.Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system ［J］.Cell，2002，111(13):305-317.

［5］Padro CJ，Sanders VM.Neuroendocrine regulation of inflammation［J］.Semin Immunol，2014，26(5):357-368.

［6］Genco RJ.Current view of risk factors for periodontaldiseases［J］.J Periodontol，1996，67(10):1041-1049.

［7］Meyle J，Gonzáles JR.Influences of systemicdiseases on periodontitis in children and adolescents［J］.Periodontol 2000，2001，26:92-112.

［8］Trinchierig.Cytokines acting on or secreted by macrophagesduring intracellular infection(IL-10，IL-12，IFN-gamma)［J］.Curr Opin Immunol，1997，9(1):17-23.

［9］Hung SL，Lee NG，Chang LY，et al.Stimulatory effects ofglucose and lipopolysaccharide of Porphyromonasgingivalis on the secretion of inflammatory mediators from human macrophages［J］.J Periodontol，2014，85(1):140-149.

［10］Zadeh HH，Nichols FC，Miyasaki KT.The role of the cell-mediated immune response to Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonasgingivalis in periodontitis［J］.Periodontol 2000，1999，20:239-288.

［11］Pollreisz A，Huang Y，RothgA，et al.Enhanced monocyte migration and pro-inflammatory cytokine production by Porphyromonasgingivalis infection［J］.J Periodontal Res，2010，45(2):239-245.

［12］Lam J，Takeshita S，Barker JE，et al.TNF-alpha induces osteoclastogenesis bydirect stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand［J］.J Clin Invest，2000，106(12):1481-1488.

［13］Wilensky A，Segev H，Mizrajig，et al.Dendritic cells and their role in periodontaldisease［J］.Oraldis，2014，20(2):119-126.

［14］SoutogR，Queiroz-Junior CM，de Abreu MH，et al.Pro-inflammatory，Th1，Th2，Th17 cytokines anddendritic cells:A cross-sectional study in chronic periodontitis［J］.PLoS One，2014，9(3):e91636.

［15］Houri-Haddad Y，Wilensky A，Shapira L.T-cell phenotype as a risk factor for periodontaldisease［J］.Periodontol 2000，2007，45:67-75.

［16］Baker PJ，Garneau J，Howe L，et al.T-cell contributions to alveolar bone loss in response to oral infection with Porphyromonasgingivalis［J］.Acta Odontol Scand，2001，59(4):222-225.

［17］Kawai T，Eisen-Lev R，Seki M，et al.Requirement of B7 costimulation for Th1-mediated inflammatory bone resorption in experimental periodontaldisease ［J］.J Immunol，2000，164(4):2102-2109.

［18］Kayal RA.The role of osteoimmunology in periodontaldisease［J］.Biomed Res Int，2013，2013:639368.

［19］Boyle WJ，Simonet WS，LaceydL.Osteoclastdifferentiation and activation［J］.Nature，2003，423(6937):337-342.

［20］Nakajima T，Ueki-Maruyama K，Oda T，et al.Regulatory T-cells infiltrate periodontaldisease tissues［J］.Jdent Res，2005，84(7):639-643.

［21］Berglundh T，Donati M.Aspects of adaptive host response in periodontitis［J］.J Clin Periodontol，2005，32(6):87-107.

［22］Klausen B，Hougen HP，Fiehn NE.Increased periodontal bone loss in temporarily B lymphocyte-deficient rats［J］.J Periodontal Res，1989，24(6):384-390.

［23］Meghji S，Henderson B，Wilson M.Higher-titer antisera from patients with periodontaldisease inhibit bacterial capsule-induced bone breakdown［J］.J Periodontal Res，1993，28(2):115-121.

［24］Han X，Kawai T，Eastcott JW，et al.Bacterial-responsive B lymphocytes induce periodontal bone resorption［J］.J Immunol，2006，176(1):625-631.

［25］Sanders VM.Interdisciplinary research:noradrenergic regulation of adaptive immunity［J］.Brain Behav Immun，2006，20(1):1-8.

［26］Pongratzg，Straub RH.The sympathetic nervous response in inflammation［J］.Arthritis Res Ther，2014，16(6):504.

［27］Elenkov IJ，Wilder RL，ChrousosgP，et al.The sympathetic nerve-an integrative interface between two supersystems:the brain and the immune system［J］.Pharmacol Rev，2000，52(4):595-638.

［28］CarrdJ.Neuroendocrine peptide receptors on cells of the immune system［J］.Chem Immunol，1992，52:84-105.

［29］derian CK，Santulli RJ，Rao PE，et al.Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators［J］.J Immunol，1995，154(1):308-317.

［30］Silvestri M，Oddera S，Lantero S，et al.Beta 2-agonist-induced inhibition of neutrophil chemotaxis is not associated with modification of LFA-1 and Mac-1 expression or with impairment of polymorphonuclear leukocyte antibacterial activity［J］.Respir Med，1999，93(6):416-423.

［31］gosain A，Gamelli RL，DiPietro LA.Norepinephrine-mediated suppression of phagocytosis by wound neutrophils［J］.J Surg Res，2009，152(2):311-318.

［32］Barnett CC Jr，Moore EE，PartrickdA，et al.Beta-adrenergic stimulationdown-regulates neutrophil priming for superoxidegeneration，but not elastase release［J］.J Surg Res，1997，70(2):166-170.

［33］goyarts E，Matsui M，Mammone T，et al.Norepinephrine modulates humandendritic cell activation by altering cytokine release［J］.Expdermatol，2008，17(3):188-196.

［34］Xiu F，Stanojcic M，Jeschke MG.Norepinephrine inhibits macrophage migration bydecreasing CCR2 expression［J］.PLoS One，2013，8(7):e69167.

［35］Yanagawa Y，Matsumoto M，Togashi H.Enhanceddendritic cell antigen uptake via alpha2 adrenoceptor-mediated PI3K activation following brief exposure to noradrenaline［J］.J Immunol，2010，185(10):5762-5768.

［36］Saint-Mezard P，Chavagnac C，Bosset S，et al.Psychological stress exerts an adjuvant effect on skindendritic cell functions in vivo［J］.J Immunol，2003，171(8):4073-4080.

［37］Hu Z，Chen R，Cai Z，et al.Salmeterol attenuates the inflammatory response in asthma anddecreases the pro-inflammatory cytokine secretion ofdendritic cells ［J］.Cell Mol Immunol，2012，9(3):267-275.

［38］Kruszewska B，Felten SY，Moynihan JA.Alterations in cytokine and antibody production following chemical sympathectomy in two strains of mice［J］.J Immunol，1995，155(10):4613-4620.

［39］Kin NW，Sanders VM.It takes nerve to tell T and B cells what todo［J］.J Leukoc Biol，2006，79(6):1093-1104.

［40］Swanson MA，Lee WT，Sanders VM.IFN-gamma production by Th1 cellsgenerated from naive CD4+T cells exposed to norepinephrine［J］.J Immunol，2001，166(1):232-240.

［41］Alaniz RC，Thomas SA，Perez-Melgosa M，et al.Dopamine beta-hydroxylasedeficiency impairs cellular immunity［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，1999，96(5):2274-2278.

［42］Ramer-QuinndS，Baker RA，Sanders VM.Activated T helper 1 and T helper 2 cellsdifferentially express the beta-2-adrenergic receptor:a mechanism for selective modulation of T helper 1 cell cytokine production ［J］.J Immunol，1997，159(10):4857-4867.

［43］guereschi MG，Araujo LP，Maricato JT，et al.Beta2-adrenergic receptor signaling in CD4+Foxp3+regulatory T cells enhances their suppressive function in a PKA-dependent manner［J］.Eur J Immunol，2013，43(4):1001-1012.

［44］Vidag，Pe?ag，Kanashiro A，et al.β2-Adrenoreceptors of regulatory lymphocytes are essential for vagal neuromodulation of the innate immune system ［J］.FASEB J，2011，25(12):4476-4485.

［45］Cook-Mills JM，Mokyr MB，Cohen RL，et al.Neurotransmitter suppression of the in vitrogeneration of a cytotoxic T lymphocyte response against the syngeneic MOPC-315 plasmacytoma ［J］.Cancer Immunol Immunother，1995，40(2):79-87.

［46］Podojil JR，Kin NW，Sanders VM.CD86 and beta2-adrenergic receptor signaling pathways，respectively，increase Oct-2 and OCA-B Expression and binding to the 3＇-IgH enhancer in B cells［J］.J Biol Chem，2004，279(22):23394-23404.

［47］Pongratzg，McAlees JW，ConraddH，et al.The level of IgE produced by a B cell is regulated by norepinephrine in a p38 MAPK-and CD23-dependent manner［J］.J Immunol，2006，177(5):2926-2938.

［48］Mansfield LE，Nelson HS.Effect of beta-adrenergic agents on immunoglobuling levels in asthamatic subjects［J］.Int Arch Allergy Appl Immunol，1982，68(11):13-16.

［49］Kohm AP，Sanders VM.Suppression of antigen-specific Th2 cell-dependent IgM and IgG1 production following norepinephrinedepletion in vivo［J］.J Immunol，1999，162(9):5299-5308.

［50］Shimizu Y，Hosomichi J，Kaneko S，et al.Effect of sympathetic nervous activity on alveolar bone loss induced by occlusal hypofunction in rats［J］.Arch Oral Biol，2011，56(11):1404-1411.

［51］Breivik T，Gundersen Y，Opstad PK，et al.Chemical sympathectomy inhibits periodontaldisease in Fischer 344 rats［J］.J Periodontal Res，2005，40(4):325-330.

［52］Rodrigues WF，Madeira MF，da Silva TA，et al.Lowdose of propranololdown-modulates bone resorption by inhibiting inflammation and osteoclastdifferentiation ［J］.Br J Pharmacol，2012，165(7):2140-2151.

［53］Okada Y，Hamada N，Kim Y，et al.Blockade of sympathetic beta-receptors inhibits Porphyromonasgingivalis-induced alveolar bone loss in an experimental rat periodontitis model［J］.Arch Oral Biol，2010，55(7):502-508.

［54］gruber R，Leimer M，Fischer MB，et al.Beta2-adrenergic receptor agonists reduce proliferation but not protein synthesis of periodontal fibroblasts stimulated with platelet-derivedgrowth factor-BB［J］.Arch Oral Biol，2013，58(12):1812-1817.

［55］Lu H，Xu M，Wang F，et al.Chronic stress enhances progression of periodontitis via α1-adrenergic signaling:a potential target for periodontaldisease therapy［J］.Exp Mol Med，2014，46:e118.

［56］Smith MM，Minson CT.Obesity and adipokines:effects on sympathetic overactivity［J］.J Physiol，2012，590(8):1787-1801.

［57］Canale MP，Mancadi Villahermosa S，Martinog，et al.Obesity-related metabolic syndrome:mechanisms of sympathetic overactivity［J］.Int J Endocrinol，2013，2013:865965.

［58］Siao Zheng Bong，M.Murugappan，Sazali Yaacob.Methods and approaches on inferring human emotional stress changes through physiological signals:a review［J］.J Medical Engineering and Informatics，2013，5(2):152-162

Regulatory effects of adrenergic signals on the function of immune cells in chronic periodontitis

HE Tao*，LI Meng，CHEN Hai-wen，SUI Bing-dong，LIU Qi，ZHAO Xin-yi
(*Dept.of Periodontics，School of Stomatology，The Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Zunyi 563003，China)

In thedevelopment of chronic periodontitis，the mechanisms of thedestruction of periodontal tissues includedirectdamages caused by bacteria and inflammatory reactions of the host，of which the inflammation has been recognized to play a key role.The host immune reactions protect against bacterial plaques and their toxic products.However at the same time，the persistent abnormal activation of immune reactions results in overproduction of pro-inflammatory cytokines，leading to resorption of the alveolar bone.For now，activation of sympathetic nervous system(SNS)by emotional stress has become a major risk factor for chronic periodontitis.Many studies havediscovered regulatory capacity of norepinephrine(NE)，the primary neurotransmitter secreted by SNS，on the functions of immune cells，thus the host SNSdirectly or indirectly participates in thedevelopment of chronic periodontitis.This review focuses on the regulatory effects of adrenergic signals on the function of immune cells in chronic periodontitis.

sympathetic nervous system;adrenergic receptor;immune cells;chronic periodontitis

R781.4

A

1005-2593(2015)06-0378-07

10.15956/j.cnki.chin.j.conserv.dent.2015.06.011

2015-01-17;

2015-05-12

國家自然科學基金(81360168)

賀 濤(1989-)，男，漢族，湖南湘潭人。碩士生(導師:劉琪)

劉 琪，E-mail:liuqi1964@hotmail.com

趙信義，E-mail:zhaoxinyi@fmmu.edu.cn