鄒游綜述 陳始明審校

綜 述

miRNAs與頭頸部腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展

鄒游綜述 陳始明審校

鱗狀細(xì)胞癌,頭頸部；micro-RNAs；感染,人乳頭瘤病毒

近年來(lái)，在多細(xì)胞生物中發(fā)現(xiàn)一種長(zhǎng)度為20～22個(gè)核苷酸的非編碼RNA序列—micro-RNAs(miRNAs)[1，2]。miRNAs在人類基因組中只占2%左右，但可能有超過30%的基因受miRNAs調(diào)控，其通過調(diào)控相關(guān)靶基因mRNAs的表達(dá)水平從而影響腫瘤細(xì)胞表型。miRNAs通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、侵襲、凋亡從而維持組織穩(wěn)態(tài)[3～7]。據(jù)估算，人類基因組中可能含有1 000種miRNAs[8～14]。雖然miRNAs不直接參與編碼蛋白，但人們相信在人類基因組中miRNAs調(diào)控超過1/3編碼蛋白的基因。一個(gè)miRNA可以控制數(shù)百個(gè)基因表達(dá)，在基因組的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用。miRNAs能通過增加mRNA降解和抑制mRNA轉(zhuǎn)錄，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)。miRNA通過聚集誘發(fā)RNA沉默復(fù)合體，從而抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄[15～19]。miRNA差異性表達(dá)參與了腫瘤的進(jìn)展，其在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的作用已成為研究熱點(diǎn)。既往，我們認(rèn)為miRNAs負(fù)性調(diào)節(jié)基因表達(dá)。但Wagner等[20]最近研究發(fā)現(xiàn)在人類基因組中少數(shù)miRNAs也能增強(qiáng)基因表達(dá)。尤其在細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制的狀態(tài)下，他們發(fā)現(xiàn)miRNA-369-3 能夠增強(qiáng)mRNA中TNF-α的轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，miRNAs中的Let-7上調(diào)細(xì)胞周期阻滯相關(guān)基因[21]。另一個(gè)研究中，在前列腺癌中miRNA-373 被發(fā)現(xiàn)引起黏蛋白的表達(dá)[22]?，F(xiàn)將miRNAs 與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系綜述如下。

1 miRNA的概述

1993年miRNAs在Ambros and Ruvhun實(shí)驗(yàn)室被發(fā)現(xiàn)。最近幾年，miRNAs的研究變得熱門，研究主要集中在miRNAs的功能及其應(yīng)用。miRNAs涉及多個(gè)生物學(xué)及病理學(xué)領(lǐng)域。最突出的成果集中在對(duì)炎性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝性疾病中miRNAs潛在功能的研究。此外，通過對(duì)淋巴瘤小鼠的研究發(fā)現(xiàn)其miRNA-155表達(dá)升高，從而發(fā)現(xiàn)miRNAs參與腫瘤的發(fā)生。隨后，在人類血清、血漿、唾液、尿液中發(fā)現(xiàn)miRNA與腫瘤具有各種聯(lián)系[23]。Gandhi等[24]首先發(fā)現(xiàn)大部分B淋巴細(xì)胞瘤患者血清中miRNA-21含量增加，并有研究發(fā)現(xiàn)從血清和血漿中分離的miRNAs能被用來(lái)作為診斷前列腺癌的生物標(biāo)志[25]。最近，有學(xué)者從口腔鱗癌患者唾液中發(fā)現(xiàn)了特殊的miRNAs(31, 200a, 125a)[25，26]。另外，Rushworth[27]在羊水、母乳、支氣管灌洗液、腦脊液、腹水、胸膜液、唾液、精液、淚水和尿液中都發(fā)現(xiàn)了這種特殊miRNAs。他們同時(shí)報(bào)道這種特殊miRNAs在唾液中最多，可達(dá)到458條；在尿液中最少，為204條。同時(shí)早期外科手術(shù)后血漿中miRNAs-31水平降低，提示這種miRNAs對(duì)檢測(cè)疾病進(jìn)展有一定作用。但這個(gè)發(fā)現(xiàn)在被應(yīng)用于臨床之前還需要大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2 miRNAs與腫瘤

miRNAs在腫瘤中的作用已被許多研究不斷闡述。miRNA異常表達(dá)是腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)。這些小分子調(diào)控著腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因，因而miRNAs被認(rèn)為對(duì)于早期腫瘤的診斷不僅具有預(yù)測(cè)作用，而且可以進(jìn)行靶向治療。同時(shí)，許多研究表明miRNAs在調(diào)節(jié)抑癌基因和致癌基因表達(dá)時(shí)發(fā)揮作用，miRNA基因缺失和突變能夠引起腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[9～11]。乳腺癌雌激素受體β可能受miRNA的調(diào)控[12]。在前列腺癌中，甲基化對(duì)于miRNA-132具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用[13]。在慢性淋巴細(xì)胞白血病中miRNA表達(dá)依靠啟動(dòng)子的甲基化和去甲基化[14，15]。啟動(dòng)子的甲基化控制著miRNA基因簇表達(dá)，其中miRNA-200在宮頸癌的早期就是通過這種方式調(diào)控RNA生物學(xué)特性[16]。單獨(dú)的RNA能夠決定腫瘤的組織學(xué)類型，例如卵巢癌[17]。miRNA125b通過抑制鈣黏附素表達(dá)從而抑制腫瘤血管形成[18]。miRNA通過調(diào)節(jié)XIAP基因(XIAP蛋白是細(xì)胞凋亡的阻滯劑)能抑制腫瘤凋亡[21]。然而，miRNA-29能夠調(diào)節(jié)DNA的損傷反應(yīng)。在復(fù)雜性白血病中，miRNA-9促進(jìn)B細(xì)胞前體分化。miRNA-34是p53基因的重要介質(zhì)，其在腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。在乳腺癌中miRNA-34異位表達(dá)增強(qiáng)了腫瘤的增殖、侵襲。研究者在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌中都觀察到miRNA-34的低表達(dá)[22]。雖然各種腫瘤都有各自獨(dú)特活化的miRNAs，但在腫瘤中，有幾類miRNAs是最頻繁出現(xiàn)的。例如，miRNA-21過表達(dá)在6種腫瘤中出現(xiàn)最頻繁，miRNAs-17-5p和miRNAs-191在5種腫瘤中過表達(dá)且一種miRNAs能夠調(diào)節(jié)幾種類型腫瘤。雖然miRNAs與腫瘤之間的因果關(guān)系目前還不清楚，但目前研究已成功鑒別miRNAs在各種惡性腫瘤中的不同表達(dá)。miRNAs過表達(dá)和下調(diào)，癌基因中miRNAs的特殊作用被充分研究，這些功能學(xué)研究為腫瘤靶向治療奠定了基礎(chǔ)[23～29]。

3 頭頸部腫瘤

3.1 流行病學(xué) 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是第6位最常見惡性腫瘤，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是來(lái)源于上消化道上皮組織最常見腫瘤，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌包括口腔、咽部、喉部鱗癌[30]。隨著工業(yè)化的發(fā)展和空氣污染的加重，在世界范圍內(nèi)每年大約有900 000新增病例,80%～90%頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者有長(zhǎng)期吸煙史及飲酒史[31，32]。另外，30%～50%患者有人乳頭瘤病毒感染史[33]。標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、放療、化療，在美國(guó)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的5年生存率為50%～60%。由于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的異質(zhì)性，在腫瘤早期可能不表現(xiàn)出各種臨床癥狀[34]。

3.2 miRNAs在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)譜變化與頭頸鱗癌發(fā)生有密切關(guān)系?？谇火つぐ装呤且环N臨床疾病，其定義為存在于口腔黏膜難以刮去的白色病損，它是最長(zhǎng)見的癌前病變，其中有1%～2%的病變將轉(zhuǎn)化為癌[35]。目前所遇到的困難在于很難鑒別腫瘤進(jìn)展性病損與腫瘤非進(jìn)展性病損的區(qū)別。應(yīng)用侵襲性活性組織檢測(cè)了解組織特點(diǎn)及分子標(biāo)志從而鑒別高度發(fā)育不良病損[36]。最近發(fā)現(xiàn)有125種miRNAs在進(jìn)展性白斑及癌組織中異常表達(dá)；其中miR-21、miR-181b、miR-345和miR-146a只在進(jìn)展性白斑和癌組織中高表達(dá)。且前3個(gè)miRNA與白斑異常程度呈正相關(guān)[37]。 因此，miRNAs同樣被用來(lái)檢測(cè)癌前病變，我們應(yīng)重視其作為早期診斷標(biāo)志的潛在價(jià)值。 Dicer酶和 Drosha酶被發(fā)現(xiàn)在唾液腺腫瘤中過表達(dá)[38]。Drosha酶(miRNA加工器)表達(dá)可能影響鱗狀上皮細(xì)胞的表型[39]。腫瘤細(xì)胞外的miRNAs可能與生物標(biāo)志有關(guān)，特別是腫瘤位于口腔及腫瘤分泌物進(jìn)入唾液。因此，探究唾液中miRNAs表達(dá)譜能夠了解腫瘤的生物標(biāo)志及口腔腫瘤的病變過程[40，41]。

人們正在開發(fā)miRNAs作為診斷頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的生物標(biāo)志。Mori等[36]使用PCR技術(shù)分析236例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤組織miRNAs和 104位頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤周圍正常組織miRNAs表達(dá)，從而比較他們之間miRNAs表達(dá)差異。發(fā)現(xiàn)miRNA-221與miRNA-375的表達(dá)率能用來(lái)鑒別頭頸部鱗狀細(xì)胞癌與正常組織，其特異度為0.93，靈敏度為0.92。在一個(gè)獨(dú)立樣本試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細(xì)胞癌患者唾液中miRNA-125a及miRNA-200a相對(duì)于健康人群表達(dá)明顯降低[42]。最近研究中，有學(xué)者報(bào)道舌鱗狀細(xì)胞癌患者血漿中miRNA-184表達(dá)水平提高[43]。而且，他們還發(fā)現(xiàn)miRNA-184(抗凋亡作用)的高表達(dá)，降低了舌癌腫瘤的切除率。miRNAs細(xì)胞動(dòng)力學(xué)有助于更有效靶向治療開發(fā)。

3.2.1 吸煙、飲酒、嚼檳榔相關(guān)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中miRNAs表達(dá)失調(diào)： 在患頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的吸煙患者中，口腔癌和喉癌是最常見的[30]。吸煙者頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的患病風(fēng)險(xiǎn)比不吸煙者高10倍，這種風(fēng)險(xiǎn)隨著吸煙時(shí)間和吸煙量的增加而增加[44]。雖然，伴隨著吸煙停止這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低，但是風(fēng)險(xiǎn)仍然高于不吸煙者[45]。另外，飲酒已被認(rèn)為是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。當(dāng)酒精和吸煙同時(shí)發(fā)生，兩者的協(xié)同作用更增加了發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[46]。

有研究正在調(diào)查由于嚼檳榔、吸煙、飲酒而引起的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌miRNA失調(diào)情況。Tsai等[40]發(fā)現(xiàn)miRNA-375 表達(dá)的升高與飲酒密切相關(guān)，Russ等[41]發(fā)現(xiàn)愛吃檳榔的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者miRNA-23a表達(dá)升高，Ovchinnikov等[42]發(fā)現(xiàn)miRNAs-146a的過表達(dá)與咀嚼檳榔有關(guān)，同時(shí)miRNAs-146a增強(qiáng)了口腔鱗狀細(xì)胞癌的致癌性。最近研究發(fā)現(xiàn)香煙中的自由基和氧化復(fù)合物下調(diào)了許多具有抑癌作用的miRNAs，吸煙會(huì)廣泛改變口腔成纖維細(xì)胞的miRNAs表達(dá)，從而促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的侵襲性。同時(shí)， 在miRNA基因多態(tài)性與易感環(huán)境因素導(dǎo)致口腔癌的研究中發(fā)現(xiàn)miRNAs基因的多態(tài)性伴隨咀嚼檳榔及吸煙能增加口腔鱗癌的易感性。

3.2.2 HPV相關(guān)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中miRNAs的失調(diào)： 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在不吸煙的頭頸部鱗狀細(xì)胞患者中HPV在口腔黏膜白斑及其他潛在惡性上皮口腔腫瘤中HPV陽(yáng)性率達(dá)26.2%，明顯高于正常組織中HPV表達(dá)。Li等[43]鑒別了一系列核心miRNAs后，發(fā)現(xiàn)HPV陽(yáng)性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌與miRNA-15a、miRNA-16、miRNA-195、miRNA-497、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-106-363密切相關(guān)。Sethi等[44]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-9、miRNA-223、miRNA-31、miRNA-18a、miRNA-155與HPV陽(yáng)性口咽部鱗狀細(xì)胞癌有密切聯(lián)系。Barry等[45]在研究HPV陽(yáng)性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌時(shí)，發(fā)現(xiàn)miRNA-363、miRNA-33、miRNA-497上調(diào)，同時(shí)miRNA-155、miRNA-181a、miRNA-181b、miRNA-29a、miRNA-218、miRNA-222、miRNA-221、miRNA-142-5p下調(diào)。Hellner等[46]發(fā)現(xiàn)miRNA-20b、miRNA-9與口咽部鱗狀細(xì)胞感染HPV有關(guān)。另外，T?lle等[47]發(fā)現(xiàn)相較口腔鱗癌(23.5%)或喉癌(24%)，口咽鱗癌具有更高的HPV感染率(35.6%)。

HPV陽(yáng)性腫瘤患者獨(dú)特臨床特征是由miRNAs病毒調(diào)控決定的[48]。現(xiàn)在有學(xué)者正在研究怎樣辨別HPV陽(yáng)性與HPV陰性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者miRNA表達(dá)序列[49]。Wang等[50]研究發(fā)現(xiàn)在口腔鱗癌及喉癌中，HPV感染與miRNA-127-3p及miRNA-363表達(dá)變化密切相關(guān)。分別干預(yù)E6-p53和E7-pRb信號(hào)通路，HPV E6和E7癌基因蛋白可能調(diào)控宿主細(xì)胞中miRNA-15/16群、miRNA-7-92家族、miRNA-21、miRNA-23b、miRNA-34a及miRNA-106b/93/25群表達(dá)[51]。Zheng等[52]觀察到頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，相較于HPV陰性患者，HPV陽(yáng)性患者有12種不同表達(dá)miRNAs(上調(diào)或下調(diào))。這些數(shù)據(jù)都表明HPV感染對(duì)于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者是危險(xiǎn)因素。

3.2.3 miRNAs與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后： 不同學(xué)者在研究頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中同時(shí)發(fā)現(xiàn)miRNAs中的Let-7受到抑制。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)Let-7、miRNA-146a、miRNA-155下調(diào)與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系。Liang等[33]同時(shí)報(bào)道m(xù)iRNA-205及Let-7d的低水平表達(dá)與腫瘤高概率復(fù)發(fā)及更短生存時(shí)間有關(guān)。并且這兩種miRNAs表達(dá)水平能被用來(lái)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。同時(shí)有報(bào)道稱miRNA-205高表達(dá)能用來(lái)判斷腫瘤轉(zhuǎn)移[33]。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中miRNAs-451表達(dá)對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)具有較強(qiáng)敏感度[24]。Liang等[33]在鼻咽癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)Let-7處于低水平表達(dá)且其通過下調(diào)c-Myc的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖。通過不完全抑制c-Myc表達(dá)，Let-7的低水平在鼻咽癌細(xì)胞中有促增殖作用[32]。TP53是一種抑制性基因，其編碼調(diào)控細(xì)胞周期的蛋白。Gandhi等[24]分析發(fā)現(xiàn)在頭頸部鱗狀癌中TP53的突變最為常見，發(fā)生率約為53%。TP53突變最常發(fā)生于患者的下咽(75%)及喉頭(56.7%)，從而證實(shí)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中TP53突變與復(fù)發(fā)及預(yù)后有著密切聯(lián)系。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)TP53與49種miRNAs有著密切聯(lián)系，其中12種miRNAs與腫瘤短期復(fù)發(fā)密切相關(guān)，4種與患者的低生存率有關(guān)。

4 結(jié)語(yǔ)

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是一種預(yù)后較差的復(fù)雜疾病。miRNAs在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中扮演著重要角色，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡、增殖等許多生物學(xué)過程。許多研究證實(shí)在腫瘤組織與正常組織之間miRNAs的表達(dá)水平具有明顯差異。相對(duì)于未發(fā)生轉(zhuǎn)移腫瘤，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后 miRNAs表達(dá)發(fā)生明顯變化，提示腫瘤進(jìn)展。miRNAs在無(wú)創(chuàng)性檢查中，因其在血液、尿液、唾液中穩(wěn)定存在，故較容易獲得。在未來(lái)研究中我們需要篩選出具有早期診斷或預(yù)測(cè)價(jià)值的miRNAs生物學(xué)標(biāo)志。目前沒有足夠數(shù)據(jù)使某些miRNAs應(yīng)用于臨床。但是已有許多研究去探明miRNAs在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的獨(dú)特特點(diǎn)，許多研究者已經(jīng)建議利用這些已有知識(shí)發(fā)展靶向治療技術(shù)。已發(fā)現(xiàn)miRNAs長(zhǎng)度與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展的各個(gè)階段有關(guān)。但是，弄清細(xì)胞通路并進(jìn)行精確靶向治療還需要進(jìn)一步研究。

從治療上看，單個(gè)或者多個(gè)miRNA可能對(duì)多種人類頭頸腫瘤診斷及判斷預(yù)后起著重要作用。但驗(yàn)證單個(gè)或多個(gè)對(duì)臨床有用的腫瘤標(biāo)志，還需驗(yàn)證假設(shè)、設(shè)計(jì)試驗(yàn)、建立模型、分離及定量miRNAs、分析數(shù)據(jù)、研究腫瘤異質(zhì)性、掌握信息管理學(xué)技術(shù)。伴隨著一系列與各種頭頸部鱗狀細(xì)胞癌緊密聯(lián)系的miRNAs的探明及確認(rèn)，有希望改變?cè)\斷頭頸腫瘤手段并改善患者預(yù)后。對(duì)于表達(dá)升高miRNAs，miRNAs的再引入能夠修復(fù)正確目標(biāo)基因。相反，對(duì)于表達(dá)降低的miRNAs，通過抗miRNAs來(lái)抑制miRNAs表達(dá)。最終，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床，提高頭頸部腫瘤患者治愈率。

1 Du T,Zamore PD.MicroPrimer: the biogenesis and function of microRNA[J].Development,2005,132(21):4645-4652.

2 Di Leva G,Croce CM.miRNA profiling of cancer[J].Curr Opin Genet Dev,2013,23(1):3-11.

3 Williams AH,Liu N,Van Rooij E,et al.MicroRNA control of muscle development and disease[J].Curr Opin Cell Biol,2009,21(3):461-469.

4 Palanichamy JK,Rao DS.miRNA dysregulation in cancer: towards a mechanistic understanding[J].Front Genet,2014,5(1):54.

5 Li YW,Sarkar FH.Targeting epigenetically deregulated miRNA by nutraceuticals: focusing on cancer prevention and treatment[J].Current Pharmacology Reports,2015,1(1):1-10.

6 Sempere LF.Integrating contextual miRNA and protein signatures for diagnostic and treatment decisions in cancer[J].Expert Rev Mol Diagn,2011,11(8):813-827.

7 Pereira DM,Rodrigues PM,Borralho PM,et al.Delivering the promise of miRNA cancer therapeutics[J].Drug Discov Today,2013,18(5/6):282-289.

8 Kan CW,Howell VM,Hahn MA,et al.Genomic alterations as mediators of miRNA dysregulation in ovarian cancer[J].Genes Chromosomes Cancer,2015,54(1):1-19.

9 Attar R,Gasparri ML,Donato VD,et al.Ovarian cancer: interplay of vitamin D signaling and miRNA action[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(8):3359-3362.

10 Babu JM,Prathibha R,Jijith VS,et al.A miR-centric view of head and neck cancers[J].Biochim Biophys Acta,2011,1816(1):67-72.

11 Pfaffe T,Cooper-White J,Beyerlein P,et al.Diagnostic potential of saliva: current state and future applications[J].Clin Chem,2011,57(5):675-687.

12 Srivastava K,Srivastava A.Comprehensive review of genetic association studies and Meta-Analyses on miRNA polymorphisms and cancer risk[J].PLoS One,2012,7(11):154-159.

13 Ray SS,Pal JK,Pal SK.Computational approaches for identifying cancer miRNA expressions[J].Gene Expr,2012,15(5/6):243-253.

14 Mezzanzanica D,Canevari S,Cecco LD,et al.miRNA control of apoptotic programs: focus on ovarian cancer[J].Expert Rev Mol Diagn,2011,11(3):277-286.

15 Zadran S,Remacle F,Levine RD.miRNA and mRNA cancer signatures determined by analysis of expression levels in large cohorts of patients[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(47):19160-19165.

16 Mo MH,Chen L,Fu Y,et al.Cell-free Circulating miRNA Biomarkers in Cancer[J].J Cancer,2012,3(25):432-448.

17 Porter-Gill P,Fu YP,Kaushiva A,et al.Detection of bladder, breast and prostate cancer using serum and tissue miRNA profiling[J].Genome Biol,2011,12(1):12-13.

18 Rawlings-Goss RA,Campbell MC,Tishkoff SA.Global population-specific variation in miRNA associated with cancer risk and clinical biomarkers[J].BMC Med Genomics,2014,7(9):53.

19 Massoner P,Thomm T,Mack B,et al.EpCAM is overexpressed in local and metastatic prostate cancer, suppressed by chemotherapy and modulated by MET-associated miRNA-200c/205[J].Br J Cancer,2014,111(5):955-964.

20 Wagner S,Ngezahayo A,Murua Escobar H,et al.Role of miRNA let-7 and its major targets in prostate cancer[J].Biomed Res Int,2014:376326.

21 Hui AB,Lenarduzzi M,Krushel T,et al.Comprehensive MicroRNA profiling for head and neck squamous cell carcinomas[J].Clin Cancer Res,2010,16(4):1129-1139.

22 Guled M,Pazzaglia L,Borze I,et al.Differentiating soft tissue leiomyosarcoma and undifferentiated pleomorphic sarcoma: A miRNA analysis[J].Genes Chromosomes Cancer,2014,53(8):693-702.

23 Martin-Belmonte F,Perez-Moreno M.Epithelial cell polarity, stem cells and cancer[J].Nat Rev Cancer,2012,12(1):23-38.

24 Gandhi NS,Tekade RK,Chougule MB.Nanocarrier mediated delivery of siRNA/miRNA in combination with chemotherapeutic agents for cancer therapy: current progress and advances[J].J Control Release,2014,194:238-256.

25 Liu CJ,Kao SY,Tu HF,et al.Increase of microRNA miR-31 level in plasma could be a potential marker of oral cancer[J].Oral Dis,2010,16(4):360-364.

26 Marchi S,Pinton P.Mitochondrial Calcium uniporter, MiRNA and cancer: Live and let die[J].Commun Integr Biol,2013,6(3):e23818.

27 Rushworth SA.Targeting the oncogenic role of miRNA in human cancer using naturally occurring compounds[J].Br J Pharmacol,2011,162(2):346-348.

28 Zhang W,Zang J,Jing X,et al.Identification of candidate miRNA biomarkers from miRNA regulatory network with application to prostate cancer[J].J Transl Med,2014,12(227):66.

29 Zhang X,Cairns M,Rose B,et al.Alterations in miRNA processing and expression in pleomorphic adenomas of the salivary gland[J].Int J Cancer,2009,124(12):2855-2863.

30 Muralidhar B,Winder D,Murray M,et al.Functional evidence that Drosha overexpression in cervical squamous cell carcinoma affects cell phenotype and microRNA profiles[J].J Pathol,2011,224(4):496-507.

31 Mezzanzanica D,Canevari S,Cecco LD,et al.miRNA control of apoptotic programs: focus on ovarian cancer[J].Expert Rev Mol Diagn,2011,11(3):277-286.

32 Wu D,Hu Y,Tong S,et al.The use of miRNA microarrays for the analysis of cancer samples with global miRNA decrease[J].RNA,2013,19(7):876-888.

33 Liang G,Li G,Wang Y,et al.Aberrant miRNA expression response to UV irradiation in human liver cancer cells[J].Mol Med Rep,2014,9(3):904-910.

34 Harquail J,Benzina S,Robichaud GA.MicroRNAs and breast cancer malignancy: an overview of miRNA-regulated cancer processes leading to metastasis[J].Cancer Biomark,2012,11(6):269-280.

35 Plaisier CL,Pan M,Baliga NS.A miRNA-regulatory network explains how dysregulated miRNAs perturb oncogenic processes across diverse cancers[J].Genome Res,2012,22(11):2302-2314.

36 Mori M,Triboulet R,Mohseni M,et al.Hippo signaling regulates microprocessor and links cell-density-dependent miRNA biogenesis to cancer[J].Cell,2014,156(5):893-906.

37 Chen AJ,Paik JH,Zhang H,et al.STAR RNA-binding protein Quaking suppresses cancer via stabilization of specific miRNA[J].Genes Dev,2012,26(13):1459-1472.

38 Deng JH,Deng Q,Kuo C,et al.MiRNA targets of prostate cancer[J].Methods in Molecular Biology,2013,936(936):357-369.

39 Du L,Borkowski R,Zhao Z,et al.A high-throughput screen identifies miRNA inhibitors regulating lung cancer cell survival and response to paclitaxel[J].RNA Biol,2013,10(11):1700-1713.

40 Tsai YS,Lin CS,Chiang SL,et al.Areca nut induces miR-23a and inhibits repair of DNA double-strand breaks by targeting FANCG[J].Toxicol Sci,2011,123(2):480-490.

41 Russ R,Slack FJ.Cigarette-Smoke-Induced dysregulation of MicroRNA expression and its role in lung carcinogenesis[J].Pulm Med,2012:791234.

42 Ovchinnikov DA,Cooper MA,Pandit P,et al.Tumor-suppressor gene promoter hypermethylation in saliva of head and neck cancer patients[J].Transl Oncol,2012,5(5):321-326.

43 Li W,Thompson CH,Xin D,et al.Absence of human papillomavirus in tonsillar squamous cell carcinomas from Chinese patients[J].Am J Pathol,2003,163(6):2185-2189.

44 Sethi S,Li Y,Sarkar FH.Regulating miRNA by natural agents as a new strategy for cancer treatment[J].Curr Drug Targets,2013,14(10):1167-1174.

45 Barry B,Ortholan C.Human papilloma virus in head and neck cancer[J].APMIS,2014,18(5/6):430-433.

46 Hellner K,Münger K.Human papillomaviruses as therapeutic targets in human cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(13):1785-1794.

47 T?lle A,Ratert N,Jung K.miRNA panels as biomarkers for bladder cancer[J].Biomark Med,2014,8(5):733-746.

48 Fischer CA,Zlobec I,Green E,et al.Is the improved prognosis of p16 positive oropharyngeal squamous cell carcinoma dependent of the treatment modality?[J].Int J Cancer,2010,126(5):1256-1262.

49 Lauria M.Rank-based miRNA signatures for early cancer detection[J].Biomed Res Int,2014(6):192646.

50 Wang QX,Zhu YQ,Zhang H,et al.Altered MiRNA expression in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis[J].Cell Physiol Biochem,2015,35(3):933-944.

51 Lajer CB,Nielsen FC,Friis-Hansen L,et al.Different miRNA signatures of oral and pharyngeal squamous cell carcinomas: a prospective translational study[J].Br J Cancer,2011,104(5):830-840.

52 Zheng ZM,Wang XH.Regulation of cellular miRNA expression by human papillomaviruses[J].Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms,2011,1809(11/12):668-677.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81172569)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

陳始明，E-mail:shimingchen@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.030

2015-06-26)