岳莉莉，左文秀，汪輝耀，向云，宋小珍

論著·臨床

鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者認(rèn)知及生活能力改善的研究

岳莉莉，左文秀，汪輝耀，向云，宋小珍

目的 觀察鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者認(rèn)知及生活能力的改善作用。方法 將阿爾茨海默病患者48例按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，各24例。對照組接受鹽酸多奈哌齊治療，觀察組接受鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療，療程12周，每4周進(jìn)行1次隨訪。治療前后采用阿爾茨海默病評價量表—認(rèn)知分量表(ADAS-cog)、神經(jīng)精神科問卷(NPI)、日常生活能力量表(ADL)、癡呆行為量表(BEHAVE-AD)、簡明智能量表 (MMSE)對患者進(jìn)行評估，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 2組患者治療前各項評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，觀察組與對照組的ADAS-cog評分、NPI評分、ADL評分、BEHAVE-AD評分均有所下降(P<0.05)，MMSE評分均有上升(P<0.05)，且觀察組各表評分改善較對照組更明顯，2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組發(fā)生不良反應(yīng)2例(8.33%)，觀察組未見明確不良反應(yīng)。結(jié)論 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者的認(rèn)知及生活能力有明顯改善作用，治療效果優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊治療。

阿爾茨海默病；鹽酸多奈哌齊；美金剛；認(rèn)知；生活能力

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為患者的記憶力、認(rèn)知功能、語言功能出現(xiàn)不同程度減退[1]。目前醫(yī)學(xué)上尚無可逆轉(zhuǎn)性藥物治療方法，減緩患者病程進(jìn)展成為醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的核心問題[2]。鹽酸多奈哌齊(安理申)作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，被廣泛用于臨床治療中，是治療AD的經(jīng)典藥物[3]。美金剛是一種特異的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑，被美國食品及藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療中、重度AD[4]?，F(xiàn)分別采用鹽酸多奈哌齊、鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療AD，比較2組患者認(rèn)知及生活能力，為AD的臨床治療提供參考，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年2月—2015年2月我院精神科收治阿爾茨海默病初治患者48例，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)[5，6]：(1)年齡55～85歲，性別不限；(2)簡明智能量表(MMSE)評分≤15分、蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA量表)評分≤16分；(3)出現(xiàn)認(rèn)知功能和日常生活能力下降不少于6個月；(4)癡呆行為量表(BEHAVE-AD)評分≥8 分；(5)符合美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV-R)的阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(6)無意識障礙；(7)無阿爾茨海默病以外的其他癡呆性疾??；(8)無明顯抑郁癥患者；(9)無腎臟、心臟、肝臟等機(jī)體重要器官嚴(yán)重病變；(10)無鹽酸多奈哌齊及美金剛過敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)[5，6]：(1)有嚴(yán)重腎臟、心臟、肝臟功能障礙;(2)患有其他疾病引起的癡呆；(3)重度意識障礙；(4)對鹽酸多奈哌齊及美金剛過敏。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各24例，均無明確家族史。對照組：男10例，女14例，年齡61～82(72.3±6.4)歲；病程3～8(5.3±2.2)年；合并高血壓5例，糖尿病3例。觀察組：男13例，女11例，年齡58～80(77.5±5.8)歲；病程4～8(6.6±1.3)年；合并高血壓5例，糖尿病4例。2組患者性別、年齡、病程、合并癥等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予鹽酸多奈哌齊 (日本衛(wèi)材制藥有限公司生產(chǎn))5 mg口服，每天1次，4周后鹽酸多奈哌齊增至10 mg，每天1次，維持用量直至12周療程結(jié)束。觀察組患者在此基礎(chǔ)上增服美金剛(丹麥靈北制藥有限公司生產(chǎn))，每天1次，4周后鹽酸多奈哌齊與美金剛用量增至10 mg，每天1次，維持用量直至12周療程結(jié)束。每4周隨訪1次。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 記錄比較2組患者治療前后的AD評價量表—認(rèn)知分量表 (ADAS-cog)，此表評定認(rèn)知功能，分?jǐn)?shù)越低說明患者認(rèn)知功能越好；神經(jīng)精神科問卷 (NPI )，評估患者精神行為，分?jǐn)?shù)越低說明行為越正常；日常生活能力量表(ADL)，評價患者日常生活自理能力,分?jǐn)?shù)越低說明其生活能力越好；BEHAVE-AD，評估患者癡呆行為，得分越低越趨于正常；MMSE用于判定患者的認(rèn)知功能，共30項，評分范圍0～30分，得分越高認(rèn)知功能越好[7]。同時比較2組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 ADAS-cog、NPI 及ADL評分比較 治療前2組患者ADAS-cog、NPI及ADL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患者ADAS-cog、NPI及ADL評分均明顯下降，且觀察組患者較對照組下降更明顯(P均<0.05)。見表1。

2.2 BEHAVE-AD、MMSE比較 治療前2組患者BEHAVE-AD評分及MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患者BEHAVE-AD評分均下降，MMSE評分均上升，且觀察組較對照組改善更明顯 (P<0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 對照組AD患者治療過程中，出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)2例(8.33%)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腸胃不適，經(jīng)積極對癥治療后恢復(fù)。觀察組無明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

AD的早期癥狀主要表現(xiàn)為健忘，進(jìn)而出現(xiàn)語言表達(dá)能力、認(rèn)知能力、空間分辨能力的下降，最終失去生活自理能力[8]。相關(guān)研究表明[9]，AD的發(fā)病機(jī)制可能主要是由興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性引起的，該毒性主要由NMDA型谷氨酸受體(Glu)所介導(dǎo)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)70%突觸間興奮的傳遞都是以Glu作為遞質(zhì)。Glu受體主要有NMDA、氨α-氨基羥甲基異惡唑丙酸(AMPA)、海藻人酸(KA)以及新發(fā)現(xiàn)的delta 4種亞型。其中NMDA亞型在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮著重要作用。因而阻斷由Glu誘發(fā)的NMDA受體過度興奮，就能阻斷神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善記憶功能[10]。目前，對AD的治療主要是基于這類機(jī)制，治療目標(biāo)主要為穩(wěn)定病情。

表1 2組患者ADAS-cog、NPI及ADL評分比較分)

表2 2組患者BEHAVE-AD、MMSE評分比較分)

有研究報道[11]，膽堿酯酶抑制劑在一定程度上可以改善AD患者大腦膽堿合成功能，主要是用于緩解癥狀、延緩病情進(jìn)展，被廣泛用于臨床[11]。鹽酸多奈哌齊，可逆轉(zhuǎn)性地抑制膽堿酯酶，是第二代膽堿酯酶抑制劑，能夠抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的水解，間接增加了乙酰膽堿在大腦皮質(zhì)中的含量，延緩病情進(jìn)展[12]，被認(rèn)為是治療輕中度AD公認(rèn)的有效藥物。在本組研究中，單用鹽酸多奈哌齊治療AD患者，患者治療后的認(rèn)知和生活能力較治療前均得到不同程度的提高，符合既往報道的鹽酸多奈哌齊在AD患者治療中的效果。

針對AD的可能發(fā)病機(jī)制，近些年有較多應(yīng)用美金剛治療的研究報道。美金剛是一種中親和力、非競爭性、電壓依賴性的NMDA受體拮抗劑，通過對不同Glu受體亞型的結(jié)合，抑制Glu興奮毒性作用，降低谷氨酸能的激活效果，減緩神經(jīng)退化過程，從而能夠有效治療AD[13]。美金剛對中、重度AD的療效已被多項研究證實，能顯著減輕癡呆程度，提高患者的語言、記憶及計算力等[14]。故應(yīng)用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療AD患者被廣大臨床醫(yī)師關(guān)注。國內(nèi)郭忠偉等[6]對56例中、重度AD患者采用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療12周后發(fā)現(xiàn)，患者的嚴(yán)重障礙量表(Severe Impairment Battery，SIB)評分較單用鹽酸多奈哌齊明顯提高，說明聯(lián)合用藥對改善患者認(rèn)知能力效果更佳。其進(jìn)一步指出，聯(lián)合用藥組可改善患者日常生活能力，但單用鹽酸多奈哌齊對患者生活能力的改善則不明顯。 本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組應(yīng)用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療AD患者，ADAS-cog、NPI、ADL、BEHAVE-AD、MMSE等的評分明顯改善，且較對照組單藥鹽酸多奈哌齊治療效果更為顯著。說明單藥鹽酸多奈哌齊及聯(lián)合應(yīng)用鹽酸多奈哌齊和美金剛均能改善AD患者的認(rèn)知和生活能力，但聯(lián)合用藥優(yōu)勢更為突出，聯(lián)合用藥能更明顯減緩認(rèn)知功能下降。提示NMDA受體拮抗劑美金剛與鹽酸多奈哌齊在治療AD患者中具有一定的協(xié)同、疊加作用，能顯著提高療效，與楊華等[15]的研究報道結(jié)果一致，且在郭忠偉等[6]的報道中推斷美金剛可增加多奈哌齊對膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的影響，使海馬和大腦皮質(zhì)對乙酰膽堿的釋放增多，從而改善患者的認(rèn)知能力。

在不良反應(yīng)方面，單用鹽酸多奈哌齊出現(xiàn)2例胃腸道反應(yīng)，癥狀均較輕，聯(lián)合用藥組無特別不適。由于樣本量不大，暫并不能認(rèn)為聯(lián)合用藥一定較單藥治療安全性更高。

綜上，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛效果優(yōu)于鹽酸多奈哌齊單藥，可顯著改善AD患者認(rèn)知及生活能力，值得臨床推廣應(yīng)用。

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The therapeutic effect of memantine combined with donepezil on Alzheimer's disease

YUELili,ZUOWenxiu,WANGHuiyao,XIANGYun,SONGXiaozhen.DepartmentofPsychiatry,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China

Objective To observe the effect of donepezil hydrochloride combined with memantine on cognitive and life ability of patients with Alzheimer's disease.Methods Forty-eight cases of Alzheimer's disease patients were randomly divided into 2 groups, 24 cases in each group. The control group was treated with donepezil hydrochloride, in observation group, patients were treated with donepezil hydrochloride combined with memantine treatment for 12 weeks, follow up were carried out at every 4 weeks. Before and after treatment, Alzheimer disease assessment scale-cognitive component table (ADAS-cog), Neuropsychiatric Inventory (NPI), ability of daily life table (ADL), dementia behavior table (BEHAVE-AD), Mini Mental Scale (MMSE) were used to assess these patients, and observed the occurrence of adverse reactions.Results There were no significant differences of these index score between the 2 groups before treatment (P>0.05). After 12 weeks of treatment, ADAS-cog score and NPI score and ADL score, BEHAVE-AD score were decreased in both of observation group and control group (P<0.05), MMSE score were increased (P<0.05), and the observation group’s each table scores were improved more significantly than in the control group, the differences between the two groups were statistically significant (P<0.05). There were 2 cases (8.33%) in the control group occurred with adverse reactions; the observation group had no adverse reactions.Conclusion Donepezil hydrochloride combined with memantine has obviously improvement effect in patients with Alzheimer's disease cognition and ability of daily living, which were better than single usage of donepezil hydrochloride.

Alzheimer's disease; Donepezil hydrochloride; Memantine; Cognitive ability; Life ability

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院精神科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.009

2015-04-27)