王靈芝綜述 呼日勒特木爾審校

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金屬離子在阿爾茨海默病中的作用

王靈芝綜述 呼日勒特木爾審校

阿爾茨海默病；金屬離子；淀粉樣蛋白；Tau蛋白

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.033

阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一種由遺傳及環(huán)境因素相互影響而發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性病,是老年性癡呆最常見的類型。據(jù)2010 年世界阿爾茨海默病學(xué)會 (ADI)報告統(tǒng)計，全世界約有3 560萬人患AD，預(yù)計2050 年全球AD患者將達到 1.154 億[1]。AD主要表現(xiàn)為記憶下降、認知功能障礙以及進行性能邏輯、推理、語言、計劃和概念性功能障礙，嚴重者喪失生活自理能力。AD的病理改變主要是腦內(nèi)神經(jīng)細胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積，胞內(nèi)過度磷酸化Tau蛋白形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)及膽堿能神經(jīng)元丟失。淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)經(jīng)β、γ-分泌酶剪切形成Aβ，之后Aβ聚集形成淀粉樣斑塊。Tau蛋白具有調(diào)節(jié)微管聚合和空間結(jié)構(gòu)的作用，軸突生長和運輸調(diào)節(jié)均需Tau蛋白磷酸化，而過度磷酸化將影響微管聚集和穩(wěn)定，成為AD及其他Tau蛋白病變的病理過程。在Aβ、Tau蛋白聚集區(qū)發(fā)現(xiàn)有高濃度的金屬離子,包括鈣、銅、鐵、鋅、鋁等[2],推測這些離子與AD的發(fā)生和病理改變有關(guān)。本文對上述金屬離子參與阿爾茨海默病Aβ沉積及Tau蛋白形成的研究現(xiàn)狀及與AD發(fā)病的關(guān)系作進一步綜述。

1 鈣與AD發(fā)病的關(guān)系

神經(jīng)細胞通過鈣通路來調(diào)節(jié)膜的興奮性，激發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，影響神經(jīng)元的生長和分化。胞漿內(nèi)Ca2+過多可通過電壓門控鈣通道，配體門控通道或瞬時受體電位通道使鈣內(nèi)流增加，線粒體鈣攝取障礙, 1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)介導(dǎo)的鈣池鈣調(diào)節(jié)異常等[3],使胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加，觸發(fā)Ca2+依賴細胞信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致Ca2+依賴蛋白酶類活化，活性氮/氧自由基(RNS/ROS)形成等，引起神經(jīng)細胞凋亡。此外，早老素(PS)以及家族性癡呆(FAD)相關(guān)的基因變異可導(dǎo)致鈣紊亂，F(xiàn)AD相關(guān)的PS突變引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度釋放Ca2+[4],導(dǎo)致Ca2+平衡失調(diào)，激活Ca2+依賴鈣調(diào)磷酸酶，損害突觸可塑性、引起神經(jīng)元凋亡、促進神經(jīng)炎性萎縮。

1.1 鈣與Aβ有些學(xué)者認為鈣是Aβ級聯(lián)假說的始發(fā)因素。高鈣參與Aβ導(dǎo)致的突觸功能障礙，在淀粉樣斑塊附近，樹突棘靜息鈣水平升高,影響軸突, 使之形成非正常的串珠樣結(jié)構(gòu)[5]。在AD早期，腦內(nèi)特定區(qū)域的鈣蛋白酶活性明顯增高，其作用于鈣調(diào)磷酸酶依賴性蛋白激酶II和蛋白激酶C，調(diào)節(jié)APP磷酸化，影響Aβ的產(chǎn)生。Aβ能觸發(fā)谷氨酸受體(NMDA)開放，使Ca2+通過內(nèi)源性膜離子通道內(nèi)流，可促進樹突棘內(nèi)的鈣釋放到胞漿。在神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細胞中觀察到有Ca2+紊亂，認為Aβ寡聚體直接影響Ca2+離子信號系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)Aβ能增加胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平，目前機制仍不明確，但有幾種假設(shè)：(1)Aβ?lián)p害了膜ATP酶活性；(2)脂類過氧化可能協(xié)同參予；(3)Aβ在質(zhì)膜上形成Ca2+滲透孔。此外，Aβ低聚物可抑制電壓門控Ca2+通道(VGCC)的活性，使Ca2+內(nèi)流增加。而流入的Ca2+和胞質(zhì)內(nèi)Ca2+均會增加Aβ的產(chǎn)生[3]。有研究[6]發(fā)現(xiàn)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子(calciumhomeostasismodulator1,CALHM1)，其基因多態(tài)性與SAD發(fā)病密切相關(guān)。通過正常CALHM1內(nèi)流的鈣可以減少Aβ的生成, 增加不具毒性的sAPPa的產(chǎn)生,如將CALHM1基因敲除,可使Aβ生成增多[5]，其突變體CALHMl-P86L會引起質(zhì)膜對鈣離子的通透性改變，導(dǎo)致Aβ生成增加。

1.2 鈣與Tau蛋白 胞質(zhì)內(nèi)Ca2+升高可干擾Tau蛋白磷酸化，Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡與NFTs形成有關(guān)[7]。5’-AMP-活化蛋白激酶(AMPK)是一類鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶，在Tau蛋白磷酸化過程中起重要作用，有助于Tau蛋白S262/S356磷酸化。研究證明，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高可間接活化AMPK[8]。Zempel等[9]用鈣離子指示劑Rhod2AM/F127檢查發(fā)現(xiàn)在Tau蛋白錯誤分布區(qū)的微管蛋白分解與Ca2+水平增高有關(guān)。Garg等[10]證實谷氨酸或類胡蘿卜素引起的胞內(nèi)Ca2+增高可促進與神經(jīng)毒性明顯相關(guān)的Tau蛋白片段分子量為1.7×104的切割。說明Tau蛋白磷酸化具有Ca2+依賴性。

2 銅、鐵與AD發(fā)病的關(guān)系

銅和鐵對腦的發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能極為重要，在輕型認知障礙(MCI)大腦皮質(zhì)及小腦中發(fā)現(xiàn)銅、鐵含量增加。銅鐵通過Fenton反應(yīng)誘發(fā)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生活性氧簇(ROS)，造成DNA、線粒體和細胞膜的氧化損傷，促進AD進展。銅是多種酶的輔助因子，參與金屬蛋白酶復(fù)合物的形成、參與電子轉(zhuǎn)運和多巴胺神經(jīng)介質(zhì)傳遞、介導(dǎo)細胞內(nèi)信號通路。Singh等[11]用小鼠和人腦細胞實驗證實了銅參予且加速了AD的發(fā)病及進展。正常機體Fe2+向Fe3+轉(zhuǎn)化在銅藍蛋白幫助下進行，不產(chǎn)生ROS，而AD患者金屬硫蛋白(MT)功能失常，導(dǎo)致Fe2+蓄積[12]，F(xiàn)e2+及Cu2+與APP或Aβ相互作用及發(fā)生Fenton反應(yīng)均導(dǎo)致ROS產(chǎn)生。鐵通過催化自由基的產(chǎn)生促進氧化應(yīng)激反應(yīng),加劇Aβ的毒性作用。鐵還可觸發(fā)凋亡前信號，誘導(dǎo)神經(jīng)細胞的凋亡。Suttkus等[13]證實神經(jīng)元外周細胞叢 (perineuronalnets,PNs) 可以通過拮抗鐵的作用而保護神經(jīng)細胞，進一步證實了鐵過多損害神經(jīng)系統(tǒng)。

2.1 銅、鐵與Aβ及氧化應(yīng)激損傷Cu2+可進入血腦屏障，對Aβ的聚集表現(xiàn)出雙向調(diào)制作用：微酸性pH下，誘導(dǎo)不溶性Aβ化合物的聚集；中性及堿性pH下，抑制Aβ聚集，在生理pH(7．4)和適當(dāng)?shù)臐舛缺萚Cu2+]/[Aβ]=4左右條件下，Cu2+對Aβ聚集表現(xiàn)出強烈的抑制效應(yīng)。Aβ上有Cu2+結(jié)合位點,Aβ與Cu2+結(jié)合后，可以將Cu2+還原為Cu+，同時產(chǎn)生過氧化氫，促進Fenton反應(yīng)的發(fā)生，使腦組織產(chǎn)生氧化損傷。趙保路等[14]將Aβ線蟲經(jīng)高銅處理后，明顯癱瘓加重，過量銅引起氧化應(yīng)激和Aβ協(xié)同發(fā)揮毒性，引起神經(jīng)細胞損傷，表明銅可增強Aβ的神經(jīng)毒性。同時產(chǎn)生的ROS可激活細胞內(nèi)多條氧化還原通路，損傷細胞內(nèi)線粒體，使其釋放凋亡因子細胞色素C，激活Caspases蛋白家族，導(dǎo)致細胞凋亡，進一步引起腦內(nèi)大量鐵釋放，更多的活性氧物質(zhì)生成。Eury等[15]研究，發(fā)現(xiàn)人Cu2+與Aβ蛋白結(jié)合速度要比與小鼠Aβ蛋白的結(jié)合速度快2～3倍。Leskovjan等[16]對PS/APP小鼠腦部鐵離子定量檢測發(fā)現(xiàn)，早期鐵的增加與Aβ無關(guān)，在Fe2+與Fe3+轉(zhuǎn)化中多種蛋白質(zhì)調(diào)控表達可造成鐵離子代謝失衡，進一步導(dǎo)致Aβ異常沉積。鐵可以延緩Aβ從非結(jié)構(gòu)化構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)锳β特征性的、有序的β交聯(lián)纖維, 阻礙Aβ正常的聚集, 進而增加其毒性[17]。Fe3+可以引起Aβ蛋白聚集，同時Aβ能夠?qū)e3+還原為Fe2+，同時生成H2O2。Uranga等[18]研究了Fe3+存在下Aβ蛋白的聚合狀態(tài)及它們對突觸的生存能力及信號傳導(dǎo)的影響，發(fā)現(xiàn)Aβ-金屬離子絡(luò)合物破壞細胞膜完整性的程度遠遠大于Fe3+或Aβ蛋白單獨造成的破壞。此外，Aβ還與亞鐵和亞銅離子發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫和氫氧根離子，使細胞膜脂質(zhì)過氧化，膜去極化，并且誘發(fā)電壓門控性鈣通道打開，鈣大量內(nèi)流，造成細胞死亡。

2.2 銅、鐵與Tau蛋白Cu2+在特定pH值和劑量下,可與水溶性Tau蛋白微小管結(jié)合區(qū)內(nèi)的R3和R2肽結(jié)合,誘導(dǎo)其形成NFTs，還可使正常Tau蛋白發(fā)生二聚化形成NFTs。核磁共振光譜分析證明，Cu2+與R2肽結(jié)合時，產(chǎn)生·OH，造成Tau蛋白的氧化損傷。Cu2+過氧化產(chǎn)生的ROS間接影響Tau蛋白形成，使微管發(fā)生解體，神經(jīng)元的養(yǎng)分運輸系統(tǒng)崩潰，最終引起細胞凋亡。但比較有意思的是，Crouch等[19]發(fā)現(xiàn)增加胞內(nèi)Cu2+可抑制調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化的GSK-3β的活性，使Tau蛋白的磷酸化水平降低，可以幫助緩解AD癥狀。Fe3+可以和過度磷酸化的Tau蛋白結(jié)合，促進雙螺旋Tau蛋白聚集，形成NFTs，在APP轉(zhuǎn)基因鼠和AD患者腦組織標本NFTs富集區(qū)發(fā)現(xiàn)鐵沉積，推測鐵參與NFTs的形成，但具體原因仍需進一步探明[20]。

3 鋅與AD發(fā)病的關(guān)系

鋅是機體多種酶的激活因子和必需組分，腦中游離鋅的含量約為血清鋅的10倍。Loef等[21]Meta分析發(fā)現(xiàn)膳食中Zn與AD相關(guān)聯(lián)，但不能提供結(jié)論性證據(jù)。適當(dāng)濃度的Zn具有保護作用，低濃度的鋅能防御Aβ的毒性，而在低pH值時鋅會誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。近年來一些研究金屬離子與AD關(guān)系的實驗，進一步推論AD患者存在機體缺鋅[22]。Zn具有抗氧化特性，補鋅對防御Aβ毒性有積極作用。

3.1 鋅與Aβ腦內(nèi)鋅離子大量聚集是晚期AD的一個顯著特征，是癡呆嚴重程度的重要標志之一。AD患者腦內(nèi)鋅離子的作用具有兩面性。Zn2+通過與Aβ蛋白中3個組氨酸配體結(jié)合誘導(dǎo)Aβ蛋白低聚體形成[23]。應(yīng)用金屬自顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)鋅離子大量聚集在Aβ老年斑內(nèi)[24，25]，尤其是在神經(jīng)炎性斑塊的Aβ核心和失營養(yǎng)狀態(tài)的神經(jīng)元突起中富集。鋅離子不能自由通過細胞膜，需要特殊的轉(zhuǎn)運蛋白和膜通道來參與細胞代謝，SLC30A家族、SLC39A家族和金屬硫蛋白家族 (MT)等參與腦內(nèi)鋅穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。近年來，SLC30A基因家族編碼表達的鋅轉(zhuǎn)運蛋白 (zinctransporter,ZnT)研究較多，其可降低細胞質(zhì)內(nèi)的鋅離子濃度[26]。ZnT3以一種尚未明了的機制將約占大腦總鋅量30%的Zn2+轉(zhuǎn)運進囊泡，細胞間隙內(nèi)Zn2+僅維持約<500nmol/L的基礎(chǔ)水平，如突觸小泡內(nèi)游離鋅濃度提高，將促進Aβ的沉積，在淀粉樣血管病變部位見到大量鋅離子沉積[27]。鋅具有神經(jīng)保護作用，研究表明，MT3作為一種能夠抑制神經(jīng)元生長的因子，主要表達在含鋅的神經(jīng)元內(nèi)，可以減少APP的表達，增加可溶性的Aβ1～40和Aβ1～42的含量[28]。鋅還與銅或者鐵競爭性結(jié)合Aβ，從而阻止銅或鐵與Aβ的結(jié)合，減少過氧化氫和自由基的產(chǎn)生,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)結(jié)合了銅離子的Aβ寡聚體產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可促進鋅離子釋放，誘導(dǎo)Aβ的進一步聚集、沉積，形成成熟的毒性相對較小的Aβ高聚物，從而對神經(jīng)元具有一定的保護作用。而Aβ進一步沉積可能削弱Aβ寡聚體與銅離子和亞鐵離子結(jié)合后參與自由基損害引起神經(jīng)變性的過程，所以鋅離子可能在AD發(fā)病過程中具有一定的積極作用[29]。

3.2 鋅與Tau蛋白Mo等[30]研究了不同濃度鋅離子對體外重組的人Tau蛋白微管結(jié)合核心區(qū)片段Tau蛋白244-372 纖維化程度的影響，發(fā)現(xiàn)低濃度(5～10μmol/L) 鋅離子能夠促進Tau蛋白244-372 的纖維化程度，且形成的纖維化Tau蛋白具有明顯的細胞毒性。而高濃度(50～100μmol/L) 鋅離子反而降低了Tau蛋白244-372 纖維化程度，誘導(dǎo)其形成無顯著細胞毒性的顆粒狀聚集物。此外，尚有研究表明，鋅離子通過激活核糖體S6蛋白激酶 (p70S6)，調(diào)控Tau蛋白蛋白翻譯，或激活Src途徑下調(diào)蛋白磷酸酯酶2A(PP2A) 活性，導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化[31，32]。由于體外研究的局限，相關(guān)結(jié)果還需在體內(nèi)研究進一步證實，也可能在AD腦內(nèi)高鋅環(huán)境下，Tau蛋白會以一種更緊密的方式聚集起來，具有更強的神經(jīng)細胞毒性。

4 鋁與AD發(fā)病的關(guān)系

流行病學(xué)和動物實驗表明，鋁對學(xué)習(xí)、記憶具有明確的損傷作用，過量接觸鋁及其在體內(nèi)蓄積可能是AD的病因之一。世界范圍內(nèi)進行的AD和飲用水鋁濃度增加相互關(guān)系的流行病學(xué)調(diào)查中,有9項顯示AD患病率與鋁濃度增加呈正相關(guān)。

4.1 鋁與AβGonzalez-Domínguez等[33]發(fā)現(xiàn)鋁介導(dǎo)的神經(jīng)毒性主要作用于小分子物質(zhì),鋁還干擾血清中其他金屬的動態(tài)平衡。實驗證實鋁在基因水平調(diào)控β-APP、PS1和BACE基因,使它們的表達量增加,其中PS1和BACE的增加將直接或間接導(dǎo)致β和γ分泌酶的增加,從而形成大量Aβ[34]。鋁可引起Aβ蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，使其異常聚積，鋁誘導(dǎo)的Aβ沉積物對細胞膜表面具有強親和力，很難被蛋白激酶分解。此外，鋁還抑制水解酶如組織蛋白酶D等對Aβ的降解，破壞腦組織Aβ產(chǎn)生與清除之間的平衡，誘導(dǎo)其異常沉積[35]。

4.2 鋁與Tau蛋白PP2A是一種存在于哺乳動物腦組織中的絲/蘇氨酸磷酸酶，其作用主要是使Tau蛋白去磷酸化，維持Tau蛋白正常功能。而鋁可以抑制PP2A活性，干擾Tau蛋白磷酸化和去磷酸化的平衡，使過度磷酸化的Tau蛋白增加。鋁與超磷酸化Tau蛋白的磷酸基結(jié)合后會改變其正常構(gòu)象，形成穩(wěn)定交聯(lián)，進一步促進Tau蛋白異常沉積。Walton[36]將鋁和過度磷酸化的Tau蛋白聯(lián)合注入鼠腦發(fā)現(xiàn)，鋁和Tau蛋白的復(fù)合物可以提高Tau蛋白對蛋白水解酶的抵抗力，有利于NFT的形成。

其他研究還證實，鋁可能導(dǎo)致AD發(fā)病。乙酰膽堿(Ach)是促進學(xué)習(xí)和記憶的重要神經(jīng)遞質(zhì)，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)促進合成Ach，Ach又被乙酰膽堿酯酶(AchE)分解。程書珍等[37]對鋁誘導(dǎo)阿爾茨海默病模型大鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)中、高劑量鋁飼料組大鼠海馬中AchE的活性明顯增高，ChAT活性明顯降低，Ach含量顯著減少。證實鋁的過多攝入使大鼠膽堿能系統(tǒng)失衡而導(dǎo)致AD發(fā)病。目前已證實，減少鋁的攝入是預(yù)防AD的有效措施[38]。

5 小結(jié)

近年來，金屬離子對AD的影響機制不斷被研究證實，針對調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)的治療也備受關(guān)注。有關(guān)金屬離子是否還通過其他途徑參予到AD發(fā)病仍需進一步探索。測定體內(nèi)金屬離子的含量可能作為無創(chuàng)性預(yù)測AD患病風(fēng)險的重要評估指標。調(diào)節(jié)金屬代謝平衡對闡明AD的發(fā)病機制和尋找AD防治策略都具有重要意義。

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內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金(No.2014MS0848)

010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)在讀研究生(王靈芝，現(xiàn)在巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作)；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(呼日勒特木爾)

呼日勒特木爾，E-mail:hurile1992@163.com

2014-11-08)