毛永華，吳文迅，謝亞爭，高美華，任曉燕

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科鄭州450052

Graves 病(Graves disease，GD)是以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。在造血系統(tǒng)主要表現(xiàn)為白細胞總數(shù)減低，可伴發(fā)血小板減少性紫癜，而合并全血細胞減少并不多見。檢索近20 a 國內(nèi)外報道的GD 合并全血細胞減少的病例，資料完整的共有18例。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治GD 患者2例，報道如下;并結(jié)合相關(guān)文獻就其可能的發(fā)病機制做如下闡述，以提高對該病的認識。

1 病例資料

1．1 病例1

1．1．1 一般資料 女，48歲，因“心慌、怕熱、多汗25 a，加重2個月”于2013年4月22日入院?；颊?5 a 前于當?shù)卦\斷為“GD”，給予“甲巰咪唑、普萘洛爾”等藥物治療，癥狀無明顯改善，遂行“甲狀腺次全切除術(shù)”治療。術(shù)后2 a 上述癥狀再發(fā)，并伴有皮膚潮濕、焦慮煩躁，至當?shù)蒯t(yī)院診斷為“甲狀腺功能亢進復(fù)發(fā)”，繼續(xù)給予“甲巰咪唑、普萘洛爾”等藥物治療，未規(guī)律用藥。2個月前心慌癥狀加重，伴活動后胸悶，雙下肢輕度凹陷性水腫。至當?shù)夭檠Ｒ?guī)示白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板均低于正常范圍。給予“地榆升白片、利可君片”等藥物治療，三系血細胞仍無改善。

1．1．2 體格檢查 脈搏96次/min，貧血貌，神志清楚，體位自主。全身皮膚、黏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及。瞼結(jié)膜蒼白，雙眼略突出，無其他眼征。雙手震顫陰性。甲狀腺Ⅱ度腫大，無觸痛，可聞及血管雜音。心率96次/min，律齊，心脈率一致，未聞及雜音。肝、脾肋下未觸及。雙下肢輕度凹陷性水腫。余未見異常。

1．1．3 實驗室檢查及診治經(jīng)過 葉酸、維生素B12、鐵三項無異常，電解質(zhì)、肝腎功能、血脂正常。尿、糞常規(guī)正常。血常規(guī)及甲狀腺功能變化見表1。促甲狀腺受體抗體(TRAb)陽性。甲狀腺彩超示:甲狀腺部分切除術(shù)后，殘余甲狀腺體積增大，彌漫性回聲改變伴血流信號豐富(甲狀腺雙側(cè)葉囊性結(jié)節(jié))。心臟彩超示:三尖瓣少量反流，肺動脈壓輕度增高，心動過速。骨髓穿刺檢查示:①取材可，涂片可，染色良好。②骨髓增生低下，粒∶紅=0．82。③粒系增生低下，各階段粒細胞比值減低，形態(tài)大致正常?？梢娛人崃＜毎?。④紅系增生低下，早、中幼紅細胞比值減低，晚幼紅細胞比值增高，各期幼紅細胞形態(tài)大致正常。成熟紅細胞大小、形態(tài)大致正常，血紅蛋白充盈可。⑤淋巴細胞比值及形態(tài)大致正常。⑥巨核細胞0個/片，血小板少見。結(jié)合患者病史、體征及相關(guān)輔助檢查擬診為“GD 合并全血細胞減少”。給予“潑尼松片10 mg/次，3次/d，口服”，每周減量5 mg，并給予“生血寧片0．5 g/次，3次/d，口服;比索洛爾片5 mg/次，1次/d，口服”等藥物治療，復(fù)查血常規(guī)示三系血細胞進行性升高。給予“丙硫氧嘧啶片50 mg/次，3次/d，口服”進行抗甲狀腺治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院。囑監(jiān)測血常規(guī)并定期至門診復(fù)診。

表1 病例1 血常規(guī)及甲狀腺功能變化

1．2 病例2

1．2．1 一般資料 女，50歲，因“心慌、手抖、怕熱、多汗、體重下降2個月余”于2013年7月25日入院?；颊?個月前出現(xiàn)心慌、手抖、怕熱、多汗等癥狀，體重下降約5 kg。伴有煩躁易怒，大便次數(shù)增多(1～2次/d)。2 d 前至當?shù)蒯t(yī)院就診，查心電圖示:竇性心動過速。甲狀腺功能示:FT3 22．44 pmol/L，F(xiàn)T4 ＞100 pmol/L，TSH＜0．005 mIU/L。至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診查血常規(guī)，結(jié)果見表2。

1．2．2 體格檢查 脈搏102次/min，貧血貌，神志清楚，體位自主。全身皮膚、黏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及。瞼結(jié)膜蒼白，雙眼無突出，無其他眼征。雙手震顫陽性。甲狀腺Ⅰ度腫大，無觸痛，未聞及血管雜音。心率102次/min，律齊，心脈率一致，未聞及雜音。肝、脾肋下未觸及。余未見異常。

1．2．3 實驗室檢查及診治經(jīng)過 葉酸、維生素B12、鐵三項無異常，電解質(zhì)、肝腎功能、血脂正常。尿、糞常規(guī)正常。血常規(guī)及甲狀腺功能變化見表2。TRAb 陽性。甲狀腺彩超示:甲狀腺體積增大并彌漫性回聲改變，甲狀腺左側(cè)葉低回聲結(jié)節(jié)(TI-RADS分級3 級)。心臟彩超示:心內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能未見明顯異常。骨髓穿刺檢查示:①取材、涂片、染色良好。②骨髓增生活躍，?！眉t=3．59。③粒系增生活躍，各階段細胞比值大致正常，部分中性粒細胞顆粒減少或缺失。④紅系增生活躍，各階段細胞比值及形態(tài)大致正常。成熟紅細胞大小輕度不一，血紅蛋白充盈可，可見嗜多色紅細胞。⑤淋巴細胞占31．6%，形態(tài)大致正常。⑥全片見巨核細胞29個、其中幼巨核細胞3個、顆粒巨核細胞22個、裸核巨核細胞4個。血小板散在可見，偶見多圓巨核細胞。結(jié)合患者病史、體征及相關(guān)輔助檢查擬診為“GD 合并全血細胞減少”。給予“生血寧片0．5 g/次，3次/d，口服;咖啡酸片0．2 g/次，3次/d，口服;利可君片20 mg/次，3次/d，口服”等生血藥物治療及控制心室率對癥支持治療，復(fù)查血常規(guī)示三系血細胞無明顯改善。加用“潑尼松片10 mg/次，3次/d，口服”，每周減量5 mg。復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果見表2。白細胞、中性粒細胞改善后給予“甲巰咪唑片10 mg/次，3次/d，口服”抗甲狀腺治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院。囑監(jiān)測血常規(guī)并定期至門診復(fù)診。

表2 病例2 血常規(guī)及甲狀腺功能變化

2 討論

GD 患者可能以甲狀腺功能亢進的癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，亦可能以皮下出血、貧血為首發(fā)表現(xiàn)［1］。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的2例患者均以心慌、怕熱、多汗等甲狀腺功能亢進的癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，結(jié)合其FT3 及FT4 較高而TSH 較低、TRAb 陽性、甲狀腺彩超示甲狀腺體積增大并彌漫性回聲改變等相關(guān)檢查可確診為GD;血常規(guī)變化及骨髓穿刺檢查結(jié)果可排除惡性血液系統(tǒng)疾病;經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后其癥狀逐漸好轉(zhuǎn)等，可確診為GD 合并全血細胞減少。

GD 是指彌漫性毒性甲狀腺腫，由Parry 于1825年首次報道［1］。臨床主要表現(xiàn)為:①甲狀腺毒癥。②彌漫性甲狀腺腫。③眼征。④脛前黏液性水腫。目前公認該病的發(fā)生與自身免疫有關(guān)，屬于器官特異性自身免疫病。在造血系統(tǒng)主要表現(xiàn)為循環(huán)血淋巴細胞比例增加，單核細胞增加，但是白細胞總數(shù)減低［2］。也有報道［3-4］該病合并其他自身免疫性血液系統(tǒng)疾病，如惡性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜，亦有抗甲狀腺藥物所致全血細胞減少的報道，而合并全血細胞減少鮮見。GD 合并全血細胞減少的患者其骨髓檢查可表現(xiàn)為增生活躍，也可表現(xiàn)為增生低下。

目前研究認為GD 合并全血細胞減少有3種情況。①GD 本身。極少數(shù)易感者的白細胞、紅細胞和血小板易受到甲狀腺毒癥的影響而破壞增加，或者過高的甲狀腺激素可能干擾骨髓多功能干細胞的分化［5］，使三系的成熟或向外周血的釋放發(fā)生障礙。但這一機制卻不適用于全部的GD 合并全血細胞減少的病例［6］，尚需進一步研究。②抗甲狀腺藥物引起。藥物形成全抗原后與相應(yīng)抗體結(jié)合，形成免疫復(fù)合物激活補體系統(tǒng)，損傷血小板、粒細胞，最后被單核-巨噬細胞系統(tǒng)吞噬［1，7］。GD 合并貧血的患者血清中存在抗甲狀腺藥物依賴性紅細胞抗體，這些抗體可與Rh 復(fù)合物蛋白結(jié)合。有時也出現(xiàn)抗中性粒細胞特異性Fcr 受體、Ⅲb 抗體和內(nèi)皮細胞-血小板黏附分子-1，從而導(dǎo)致中性粒細胞和血小板減少［8］。抗甲狀腺藥物亦可干擾DNA 合成，抑制細胞絲狀分裂，表現(xiàn)為骨髓增生低下和巨核細胞極度減少，常伴有全血細胞減少。老年人骨髓造血功能隨年齡增長而發(fā)生衰減，因而抗甲狀腺藥物更易使老年患者合并全血細胞減少。③合并全血細胞減少。全血細胞減少是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所2001年正式報道并提出的一種疾病［9］。該病主要特點是:大部分表現(xiàn)為全血細胞減少;絕大部分患者骨髓增生良好，少部分增生減低，但紅系比例不低或增高;常規(guī)溶血試驗陰性;無造血原料缺乏證據(jù);無異?？寺≡煅C據(jù);骨髓單個核細胞Coombs 試驗陽性;對腎上腺皮質(zhì)激素為主的試驗性治療反應(yīng)良好。GD 與全血細胞減少均屬于自身免疫性疾病，可能為T 淋巴細胞調(diào)控失衡使得B 淋巴細胞數(shù)量、亞群及功能異常，進而產(chǎn)生抗甲狀腺、白細胞、紅細胞、血小板的抗體，從而表現(xiàn)為GD 合并全血細胞減少［10］。

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的2例患者均為中年女性，考慮與自身免疫有關(guān)，屬于GD 合并全血細胞減少。但目前GD 合并全血細胞減少的確切機制尚不完全清楚，有待進一步研究。

［1］薛萌，周仁．Graves 病合并全血細胞減少2例［J］．廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(1):42

［2］陸再英，鐘南山，謝毅，等．內(nèi)科學(xué)［M］．7 版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:712

［3］Fierro VS，F(xiàn)reeman JS，Maranzini P．Graves' disease in association with pernicious anemia:report of a case and review of the literature［J］．J Am Osteopath Assoc，1985，85(11):747

［4］Ikeda K，Maruyama Y，Yokoyama M，et al．Association of Graves' disease with Evans' syndrome in a patient with IgA nephropathy［J］．Intern Med，2001，40(10):1004

［5］Shaw B，Mehta AB．Pancytopenia responding to treatment of hyperthyroidism:a clinical case and review of the literature［J］．Clin Lab Haematol，2002，24(6):385

［6］Lima CS，Zantut Wittmann DE，Castro V，et al．Pancytopenia in untreated patients with Graves' disease［J］．Thyroid，2006，16(4):403

［7］陳灝珠，林果為．實用內(nèi)科學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:2593

［8］廖二元．內(nèi)分泌代謝病學(xué)［M］．3 版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2012:467

［9］和虹，邵宗鴻，劉鴻，等．與異常免疫相關(guān)的全血細胞減少癥［J］．中華血液學(xué)雜志，2001，22(2):79

［10］張海燕，李玉芳．Graves 病伴血細胞減少癥患者外周血淋巴細胞的研究［J］．中國實驗血液學(xué)雜志，2007，15(2):429