(海南省藥品審核認(rèn)證管理中心 海南?？?570216)

鹽酸奧洛他定是新一代強(qiáng)效、安全的抗過敏藥,由日本協(xié)和發(fā)酵公司開發(fā),于1997年和2001年分別在美國和日本上市,具有抑制組胺釋放及選擇性拮抗H1受體的雙重作用,且無H1受體拮抗劑類抗過敏藥常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制及心臟毒副作用,臨床多用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮炎等,是新一代的抗過敏首選藥。本文主要對鹽酸奧洛他定的制劑片劑進(jìn)行處方工藝研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

LC-20A高效液相色譜儀(日本島津);PD211D電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器);CJY-300B脆碎度檢查儀(上海黃海藥檢儀器廠);ZBS-8G型智能崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司);YD-1硬度儀(天津市光學(xué)儀器廠)

1.2 試藥

鹽酸奧洛他定(武邑慈航藥業(yè)有限公司)、微晶纖維素(湖州展望藥業(yè)有限公司)、乳糖(深圳市優(yōu)普惠藥品有限公司)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司)、硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司)、包衣粉(天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司)

原輔料名稱 用量(g) 百分比（%）鹽酸奧洛他定 5 4.17乳糖 52.6 43.83微晶纖維素 60 50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.2 1硬脂酸鎂 1.2 1水 適量 --易釋麗GAIV型包衣粉 3.6 --合計(jì) 120 100

表1 處方初試實(shí)驗(yàn)結(jié)果表

表2 崩解劑用量考察試驗(yàn)

2 方法與結(jié)果

2.1 處方初試

鹽酸奧洛他定片于2001年3月在日本上市(商品名:Allelock;規(guī)格:2.5mg,5mg),參照日本IF文件[1]及中國上市說明書[2],上市的鹽酸奧洛他定片(規(guī)格5mg)的處方中輔料的組成為:微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和包衣粉(氧化鐵黃,巴西棕櫚蠟,氧化鈦,氧化鐵紅,羥丙甲纖維素2901,聚乙烯醇,聚乙二醇6000)。參照處方信息中所列的輔料,依據(jù)各輔料的常用量(微晶纖維素用量為20%-90%,乳糖可達(dá)85%,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量可達(dá)5%,硬脂酸鎂用量0.25%-5%,包衣粉增重約3%),初擬小試處方。

2.1.1 處方:(1000片)

2.1.2 制備工藝

原輔料過100目篩備用,按處方量稱取各原輔料過40目篩混合3次,加入純化水適量制軟材,置20目篩制粒,60℃干燥,烘干,用20目整粒,壓片,包衣即得。

表3 崩解劑用量考察試驗(yàn)結(jié)果

表4 硬度考察試驗(yàn)

表5 硬度考察試驗(yàn)結(jié)果

表6 制備工藝考察試驗(yàn)

表7 制備工藝考察試驗(yàn)結(jié)果

2.1.3 檢驗(yàn)指標(biāo):外觀性狀,含量,有關(guān)物質(zhì),溶出度。試驗(yàn)結(jié)果見表1。

由試驗(yàn)結(jié)果可知:本品選用純化水作潤濕劑,制粒效果較好,確定本品的潤濕劑為純化水。經(jīng)對處方初試實(shí)驗(yàn)樣品進(jìn)行檢測,溶出過程中,片劑溶散較慢,除溶出度和崩解時(shí)限有差異外,其余各項(xiàng)指標(biāo)均符合片劑要求。因此需要對輔料的用量進(jìn)行調(diào)整,使得各項(xiàng)下檢查與原研對照品保持基本一致。

2.2 崩解劑用量考察

由于崩解時(shí)限和溶出度曲線與上市品有很大的區(qū)別,需要調(diào)整處方中崩解劑的用量。初試實(shí)驗(yàn)處方中崩解劑用量為1%,溶出時(shí)片劑溶散較慢,故加大崩解劑用量,分別調(diào)整崩解劑用量至3%、5%進(jìn)行篩選,片劑硬度固定為40N-50N。處方量為100片。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2、3。

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,當(dāng)崩解劑的用量達(dá)到5%時(shí),溶出曲線的溶出趨勢與對照藥品基本一致,并且溶出度也符合要求。因此,將崩解劑的用量定為5%。

2.3 片劑硬度的篩選

在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn),壓片時(shí)不同壓力壓制的片劑的硬度也不同,硬度對于片劑的崩解和溶出也有較大的影響,分別以不同的壓力壓制一定量的片,測定硬度后,以崩解時(shí)限、脆碎度和溶出度為指標(biāo)進(jìn)行篩選。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4、5。

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,硬度的大小直接影響到片劑的崩解和溶出速度。主要是由所選用的崩解劑的崩解機(jī)制不同引起的。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以濕法制粒加入,其崩解機(jī)制是溶脹,硬度的大小決定崩解劑溶脹的速度。實(shí)驗(yàn)表明,在此處方里,片劑硬度在40N-50N為最佳壓力,其脆碎度適合包衣,并且溶出度也與上市品基本一致。

2.4 粉末直接壓片和濕法制粒工藝考察

分析原研處方中各輔料作用,采用粉末直接壓片也可制備出片劑。分別采用粉末直壓和濕法制粒兩種不同工藝進(jìn)行壓片,以壓制過程中流動(dòng)性、可壓性和片劑的崩解時(shí)限、溶出度為指標(biāo)進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6、7

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,兩種制備工藝相比較,粉末直接壓片法的流動(dòng)性和可壓性均尚可,但相比較而言,濕法制粒后壓片顆粒的流動(dòng)性更好,更易于壓制成片。崩解時(shí)限和溶出度實(shí)驗(yàn)表明濕法制粒制得的片劑與上市品更為接近,同時(shí)因?yàn)榇似瑒┑闹魉幊煞峙c水沒有特殊的反應(yīng),并且粉末直接壓片法對壓片機(jī)的要求比較高,所以選擇以水作為潤濕劑的濕法制粒工藝來制備片劑。

表8 混合工藝考察試驗(yàn)

表9 混合工藝考察試驗(yàn)結(jié)果

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2.5 主藥與輔料混合工藝的考察

鹽酸奧洛他定片的規(guī)格為5mg,片重120mg,屬于小規(guī)格的片劑。在制備過程中,采用何種方式保證含量的均勻度是片劑制備的關(guān)鍵。小試中采用等量遞加法和普通的混勻方式進(jìn)行混合,濕法制粒后壓片,以含量均勻度為指標(biāo)來進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8、9。

(1)等量遞加方式:稱取處方量主輔料,將主藥與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合后,采用等量遞加的方式與其余主藥相混合,以水為潤濕劑制粒,烘干,整粒,壓片。

(2)普通混合方式:稱取處方量的主輔料,過40目篩3次使之混勻,以水為潤濕劑制粒,烘干,整粒,壓片。

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,雖然兩種混合工藝都能滿足含量均勻度的要求,但是等量遞加法混合方式的含量標(biāo)準(zhǔn)偏差相對較小,能更好的滿足小規(guī)格藥物對于含量均勻度的要求,因此選用等量遞加法來混合。

2.6 結(jié)果

2.6.1 最終處方確定為:(1000片)

2.6.2 最終確定制備工藝為:

(1)原輔料分別過100目篩;

(2)稱取處方量的原輔料,以等量遞加法將原輔料混合均勻;混勻后,加入純化水制軟材,20目篩制粒;

(3)60℃干燥,烘干;20目整粒;

(4)加入處方量的硬脂酸鎂;混勻后壓片,壓力控制在40N-50N;

(5)、包衣。

3 討論

(1)根據(jù)查詢到的處方信息,選取乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和包衣粉分別與主藥以一定的比例進(jìn)行相容性研究,考察項(xiàng)目為性狀,含量和有關(guān)物質(zhì)的變化。采用HPLC法測定,測定方法參考鹽酸奧洛他定片進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)(標(biāo)準(zhǔn)號JX20090318)[3],對原料藥、原料藥和乳糖(1:5)、原料藥和微晶纖維素(1:5)、原料藥和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(20:1)、原料藥和硬脂酸鎂、包衣粉(20:0.5:0.5)5組樣品進(jìn)行相容性試驗(yàn)。結(jié)果表明,放置10天后,光照(4500LX)樣品穩(wěn)定;高溫(60℃)、高濕(RH75%)樣品增失重變化不明顯且含量、樣品性狀、有關(guān)物質(zhì)無明顯變化,說明鹽酸奧洛他定與研究中所用的輔料相容性均較好。并且原料藥對濕熱穩(wěn)定,可以選用濕法制粒工藝進(jìn)行片劑制備。

(2)處方初試實(shí)驗(yàn)過程中將原料藥過100目篩,所有原料藥幾乎全部通過,過篩率達(dá)到99.5%。并且原料藥鹽酸奧洛他定的生物藥劑學(xué)分類(BCS分類)屬于第一類,高溶解性高滲透性藥物,表明能夠在胃腸道快速溶出,口服吸收好。所以原料藥粒度對制劑溶出的影響并不明顯,故不予考察不同粒徑的原料藥對此制劑的影響。

[2]鹽酸奧洛他定片說明書.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局,進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn),鹽酸奧洛他定片,標(biāo)準(zhǔn)號:JX20090318.