徐國(guó)棟　曾娟　張玉云

[摘 要] 目的：觀察重型乙型肝炎患者外周血甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平變化，探討其對(duì)患者臨床預(yù)后指導(dǎo)價(jià)值。方法：以我院2009年6月至2015年4月收治的129例重型乙型肝炎患者為研究對(duì)象。評(píng)價(jià)其入組次日清晨終末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分，并檢測(cè)其外周血AFP水平。隨訪90 d，觀察其預(yù)后，分析MELD評(píng)分及AFP水平與患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：AFP水平≤200 μg/L患者的死亡率為86.2%，顯著高于AFP水平>200 μg/L的患者，MELD評(píng)分≥20分的患者死亡率為84.9%，顯著高于MELD評(píng)分<20分的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。AFP水平與MELD評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，AFP分級(jí)與患者死亡率呈顯著正相關(guān)，MELD評(píng)分與患者死亡率呈顯著負(fù)相關(guān)（P均<0.05）。結(jié)論：外周血AFP水平與重型乙型肝炎肝臟再生能力密切關(guān)聯(lián)，其水平上升預(yù)示患者肝臟再生能力較強(qiáng)，預(yù)后較佳。外周血AFP水平下降提示患者M(jìn)ELD評(píng)分及死亡率上升，AFP對(duì)判斷預(yù)后有一定指導(dǎo)價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 甲胎蛋白；重型乙型肝炎；終末期肝病模型；預(yù)后

中圖分類(lèi)號(hào)：R575.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：2095-5200（2015）06-018-03

DOI：10.11876/mimt201506007

重型肝炎病情重、進(jìn)展快，患者往往出現(xiàn)肝細(xì)胞大量壞死甚至肝衰竭，治療、搶救難度大，內(nèi)科治療病死率高[1-2]。因此，早期判斷患者臨床預(yù)后，是指導(dǎo)治療方案、提高患者生存率關(guān)鍵。甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）由胚胎肝細(xì)胞、卵黃囊及胃腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生，肝臟處于病理狀態(tài)時(shí)，患者外周血AFP水平可見(jiàn)明顯變化，并于肝細(xì)胞再生過(guò)程中顯著升高[3]。本文以重型乙型肝炎患者為研究對(duì)象，對(duì)外周血AFP水平變化與患者臨床預(yù)后之間關(guān)系進(jìn)行如下探討。

1 一般資料

1.1 病例資料

以我院2009年6月至2015年4月收治129例重型乙型肝炎患者為研究對(duì)象。其中男98例，女31例，男女比例3.2：1，年齡32～71歲，平均（39.5±7.0）歲。所有患者均存在不同程度惡心、嘔吐、納差、腹脹等消化道癥狀，其中104例（80.6%）患者有重度出血傾向，82例（63.6%）患者存在皮膚及鞏膜重度黃染，65例（50.4%）合并腹水，4例（3.1%）合并機(jī)體感染。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取標(biāo)準(zhǔn)：1）重型乙型肝炎診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)修訂《病毒性肝炎防治方案》（2000年版）中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]；2）于我院住院治療，住院時(shí)間≥10 d；3）對(duì)此次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1） 合并非HBV感染其它病毒類(lèi)型肝炎；2）合并原發(fā)性肝癌或生殖腺癌等惡性腫瘤；3）合并自身免疫系統(tǒng)疾病、全身其他嚴(yán)重疾病或營(yíng)養(yǎng)不良；4）入組前曾接受抗病毒治療；5）隨訪期間因其他原因死亡。

1.3 治療方案

129例患者均接受重型乙型肝炎常規(guī)內(nèi)科綜合治療，主要治療方案包括保肝、降酶、退黃、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、調(diào)節(jié)免疫功能等[5]，必要時(shí)實(shí)施人工肝血漿置換。

2 研究方法

2.1 甲胎蛋白檢測(cè)

于患者入院次日抽取其空腹靜脈血10 mL，以4000 r/min離心3 min，-20℃保存，統(tǒng)一檢測(cè)。使用酶免疫熒光微粒子法檢測(cè)外周血AFP水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明書(shū)。AFP正常值：0～20 μg/L。

2.2 終末期肝病模型評(píng)價(jià)

使用改良終末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD），計(jì)算患者入院次日MELD評(píng)分[6]，計(jì)算方法：MELD評(píng)分（R）=3.8×ln（膽紅素）+11.2×ln（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率）+9.6×ln（肌酐）+6.4。其中膽紅素及肌酐單位均為mg/dL。

2.3 檢測(cè)及評(píng)價(jià)結(jié)果分級(jí)

按照患者外周血AFP水平及MELD評(píng)分進(jìn)行結(jié)果分級(jí)。AFP水平共分4級(jí)：1級(jí)：AFP>400 μg/L；2級(jí)：AFP 200～400 μg/L；3級(jí)：AFP 20～200 μg/L；4級(jí)：AFP<20 μg/L。MELD評(píng)分共分4級(jí)：1級(jí)：MELD<10分；2級(jí)：MELD 10～19分；3級(jí)：MELD 20～29分；4級(jí)：MELD>29分。

2.4 隨訪

自患者入院時(shí)起，進(jìn)行為期90d隨訪，觀察其90d存活情況，并分析外周血AFP水平與MELD評(píng)分及其與患者死亡率相關(guān)性。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS18.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P<0.01為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)果

4.1 甲胎蛋白檢測(cè)結(jié)果、分級(jí)及預(yù)后

AFP分級(jí)1級(jí)、2級(jí)患者死亡率分別為0.0%、9.1%，均顯著低于3級(jí)、4級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

4.2 終末期肝病模型評(píng)價(jià)結(jié)果、分級(jí)及預(yù)后

MELD分級(jí)1級(jí)、2級(jí)患者死亡率分別為0.0%、16.1%，均顯著低于3級(jí)、4級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），MELD分級(jí)1級(jí)與2級(jí)及3級(jí)與4級(jí)患者死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

4.3 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果示，AFP水平與MELD評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.603，P<0.05），AFP分級(jí)與患者死亡率呈顯著正相關(guān)（r=0.810，P<0.05），MELD評(píng)分與患者死亡率呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.599，P<0.05）。

5 討論

隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，目前，重型乙型肝炎患者在未接受肝移植情況下存活率可達(dá)40%以上，但仍有約60%患者生存率無(wú)法得到有效保證。因此，明確患者病情嚴(yán)重程度、早期判斷預(yù)后并實(shí)施合理治療方案是改善其生存質(zhì)量關(guān)鍵。

自MELD標(biāo)準(zhǔn)制定以來(lái)，其簡(jiǎn)單、客觀且易于計(jì)算優(yōu)勢(shì)得到了認(rèn)可，并在評(píng)價(jià)肝病患者短期、中期死亡率方面得到了廣泛應(yīng)用[7]。然而，Yang等[8]指出，MELD標(biāo)準(zhǔn)將血清肌酐、膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值等多項(xiàng)指標(biāo)納入計(jì)算，易受非肝病因素影響，可能導(dǎo)致真實(shí)肝病病情判斷不夠準(zhǔn)確，且計(jì)算相對(duì)復(fù)雜。

重型乙型肝炎病理基礎(chǔ)為肝組織內(nèi)炎性反應(yīng)及肝細(xì)胞大量壞死，具有病情重、并發(fā)癥多、病死率高等臨床特點(diǎn)，肝細(xì)胞壞死數(shù)量及壞死后肝細(xì)胞能否再生均對(duì)患者預(yù)后有著重要影響。AFP主要由胚胎期肝細(xì)胞及卵黃囊產(chǎn)生，在胚胎早期即可合成，外周血AFP水平在出生后迅速降低，故成年人血清AFP水平上升常常提示肝細(xì)胞癌與生殖腺癌發(fā)生，是臨床常用協(xié)助診斷指標(biāo)之一[9]。重型乙型肝炎患者肝臟損傷后，肝臟仍具有類(lèi)似胎兒時(shí)期分化、成熟能力，可在一定范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞再生，逐漸恢復(fù)肝臟功能，這一過(guò)程伴隨著AFP顯著升高。但Xia等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AFP半衰期僅有3～9.5 d，一旦患者AFP降至正常水平或未呈明顯進(jìn)行性上升，往往提示肝細(xì)胞再生停滯，預(yù)后較差。本研究中，AFP分級(jí)越高，患者死亡率越高，提示重型乙型肝炎患者死亡率與AFP水平下降存在一定關(guān)聯(lián)性。

近年來(lái)，亦有部分學(xué)者認(rèn)為，單純AFP分級(jí)上升與患者不良預(yù)后無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[11-12]。為進(jìn)一步印證本研究結(jié)論，筆者對(duì)患者M(jìn)ELD評(píng)分、外周血AFP水平及死亡率進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，AFP水平與MELD評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，AFP分級(jí)與患者死亡率呈顯著正相關(guān)，MELD評(píng)分與患者死亡率呈顯著負(fù)相關(guān)（P均<0.05）。大部分重型乙型肝炎是在乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生肝臟大面積壞死，若患者外周血AFP水平仍處于正常范圍，則提示肝臟再生不良、預(yù)后不佳，因此，隨著患者AFP水平下降，患者M(jìn)ELD評(píng)分逐漸上升，死亡風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加，與賈佳等[13]研究結(jié)論一致?？梢哉J(rèn)為，隨著患者外周血AFP水平上升，其肝細(xì)胞再生能力增強(qiáng)，往往具有較為理想的生存率。需要注意是，外周血AFP水平>400 μg/L是原發(fā)性肝癌或肝硬化重要診斷指標(biāo)[14-15]，

故針對(duì)AFP水平持續(xù)反復(fù)升高重型乙型肝炎患者，應(yīng)警惕肝臟癌變情況，確保臨床預(yù)后判斷準(zhǔn)確性及治療方案針對(duì)性。

綜上所述，外周血AFP水平與重型乙型肝炎肝臟再生能力具有密切關(guān)聯(lián)，其水平上升預(yù)示患者肝臟再生能力較強(qiáng)，預(yù)后較佳，故密切監(jiān)測(cè)AFP水平變化是指導(dǎo)臨床預(yù)后判斷關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究局限性在于，僅進(jìn)行了為期90 d隨訪觀察，關(guān)于AFP對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響及確切作用機(jī)制尚不明確，仍有待今后大樣本、長(zhǎng)期研究加以闡釋。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Sarkar M， Stewart S， Yu A， et al. Hepatocellular carcinoma screening practices and impact on survival among hepatitis B‐infected Asian Americans[J]. Journal of viral hepatitis， 2012， 19（8）： 594-600.

[2] 黃彩云， 韓素桂， 張景華， 等. ELISA 法檢測(cè)甲胎蛋白異質(zhì)體用于肝癌診斷探討[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床， 2012， 19（3）： 147-148.

[3] 陳應(yīng)強(qiáng)， 吳維巍， 石文麗， 等. HBV-DNA 聯(lián)合 AFP 檢測(cè)對(duì)乙肝肝硬化矢代償期患者預(yù)后價(jià)值評(píng)估[J]. 健康導(dǎo)報(bào)： 醫(yī)學(xué)版， 2014， 19（11）： 106-107.

[4] Yang Y， Xia T， Li N， et al. Combined effects of p53 and MDM2 polymorphisms on susceptibility and surgical prognosis in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J]. Protein & cell， 2013， 4（1）： 71-81.

[5] 孔祥亙， 韓紹磊， 鄭昭敏， 等. 高爾基體蛋白73聯(lián)合甲胎蛋白異質(zhì)體在原發(fā)性肝癌診斷中價(jià)值[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)： 醫(yī)學(xué)版， 2011， 49（4）： 110-114.

[6] Blank S， Wang Q， Fiel M I， et al. Assessing prognostic significance of preoperative alpha-fetoprotein in hepatitis b-associated hepatocellular carcinoma： normal is not the new normal[J]. Annals of surgical oncology， 2014， 21（3）： 986-994.

[7] 薛芳芳，趙婷婷.三種方法檢驗(yàn)乙型肝炎血清標(biāo)志物結(jié)果評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2014，20（5）：73-75.

[8] Yang T， Lu J H， Zhai J， et al. High viral load is associated with poor overall and recurrence-free survival of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resection： a prospective cohort study[J]. European Journal of Surgical Oncology （EJSO）， 2012， 38（8）： 683-691.

[9] 黃美金， 盧燕薇， 陳永鵬. 乙肝肝衰竭短期預(yù)后預(yù)測(cè)因子分析及模型構(gòu)建[J]. 廣東醫(yī)學(xué)， 2013， 34（16）： 2543-2546.

[10] Xia F， Lai E C H， Lau W Y， et al. High serum hyaluronic acid and HBV viral load are main prognostic factors of local recurrence after complete radiofrequency ablation of hepatitis B-related small hepatocellular carcinoma[J]. Annals of surgical oncology， 2012， 19（4）： 1284-1291.

[11] 王婧涵， 李嘉， 趙新顏. 慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化及原發(fā)性肝癌血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)意義[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 12（21）： 1702-1705.

[12] Schulze K， Gasch C， Staufer K， et al. Presence of EpCAM‐positive circulating tumor cells as biomarker for systemic disease strongly correlates to survival in patients with hepatocellular carcinoma[J]. International Journal of Cancer， 2013， 133（9）： 2165-2171.

[13] 賈佳， 祁興順， 韓國(guó)宏. 甲胎蛋白應(yīng)答在肝細(xì)胞癌治療中預(yù)后價(jià)值[J]. 臨床肝膽病雜志， 2013， 29（8）： 576-580.

[14] Liu L， Dong Z， Liang J， et al. As an independent prognostic factor， FAT10 promotes hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma progression via Akt/GSK3β pathway[J]. Oncogene， 2014， 33（7）： 909-920.

[15] Jung S W， Park N H， Shin J W， et al. Polymorphisms of DNA repair genes in Korean hepatocellular carcinoma patients with chronic hepatitis B： possible implications on survival[J]. Journal of hepatology， 2012， 57（3）： 621-627.