柳亞敏，熊晶

（1. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院藥劑科；江蘇 南京 210009；2. 南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系；江蘇 南京210029 ）

新型抗血小板多肽類(lèi)藥物研究進(jìn)展

柳亞敏1，熊晶2*

（1. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院藥劑科；江蘇 南京 210009；2. 南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系；江蘇 南京210029 ）

抗血小板治療在血栓性疾病的防治中發(fā)揮重要作用，血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa受體的活化是血小板聚集的最終共同通路。目前的研究發(fā)現(xiàn)，多種新型多肽能與GP IIb/IIIa受體特異性結(jié)合，從而發(fā)揮抗血小板聚集的藥理作用。分類(lèi)綜述含有或類(lèi)似RGD序列和非RGD序列的新型抗血小板多肽類(lèi)藥物研究進(jìn)展。

抗血小板多肽；RGD序列；GP IIb/IIIa受體；血小板聚集；血栓性疾病

血栓性疾病是指，病理?xiàng)l件下血液中有形成分形成的異常栓子引起血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和栓塞而產(chǎn)生機(jī)能障礙的一類(lèi)疾病。其主要可分為動(dòng)脈血栓栓塞（如心肌梗死、缺血性腦卒中等）與靜脈血栓栓塞（如深靜脈血栓形成、肺栓塞等），是一類(lèi)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命的疾病。血栓性疾病的發(fā)病率與死亡率多年來(lái)一直居高不下，成為人類(lèi)健康的頭號(hào)大敵。如何有效地防治血栓性疾病，已成為臨床心腦血管疾病治療的關(guān)鍵和新藥研發(fā)人員關(guān)注的重點(diǎn)［1］。

血小板在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。血小板由血小板膜（主要含有糖蛋白和磷脂）、血小板顆粒、血小板管道系統(tǒng)和血小板骨架蛋白等構(gòu)成，是一種多功能細(xì)胞，具有黏附、聚集和釋放功能，其膜磷脂表面為凝血因子的激活和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)提供了場(chǎng)所及條件，對(duì)血栓的形成起關(guān)鍵作用，尤其具有促進(jìn)動(dòng)脈和微血管血栓形成的作用。因此，抑制血小板聚集對(duì)心腦血管等血栓栓塞性疾病的防治具有重要意義。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）、歐洲心臟病協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）等多個(gè)組織制定的指南均將抗血小板治療作為防治急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）患者再發(fā)心血管事件的治療基石［2-4］。然而，即使阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板療法是臨床常用的治療方案，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者再次發(fā)生心血管事件［5］，這可能是由于現(xiàn)有抗血小板藥物的效力不夠所致，因而亟待開(kāi)發(fā)新的更具療效的抗血小板藥物。

在血小板的激活過(guò)程中，血小板膜上的糖蛋白GP Ib通過(guò)血管性假血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）與膠原結(jié)合，將血小板黏附于血管內(nèi)皮表面［6］。黏附的血小板或受到血小板激活劑（如膠原、凝血酶等）作用的血小板會(huì)發(fā)生一系列反應(yīng)，最后導(dǎo)致血小板GP IIb/IIIa受體構(gòu)象發(fā)生改變，使得其對(duì)可溶性纖維蛋白原和vWF的親和力增加，在纖維蛋白原和vWF的橋聯(lián)作用下，促使血小板之間相互黏附、聚集成團(tuán)，導(dǎo)致血栓形成［7］。血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑可抑制血小板聚集的最后共同通路，即阻斷纖維蛋白原與GP IIb/IIIa受體的結(jié)合，被認(rèn)為是現(xiàn)今最強(qiáng)的抗血小板聚集藥物。

目前已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的靜脈注射用血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑主要有3種：阿昔單抗（abciximab）、替羅非班（tirofiban）和依替巴肽（eptifibatide）［8］。阿昔單抗是利用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的人鼠嵌合抗體，由鼠Fv和人Fc構(gòu)成，雖然它的抗原性比鼠源化單抗大大降低，但它含有鼠Fv，是部分人源化抗體，仍具有抗原性，可引起人抗鼠抗體（human anti-mouse antibody， HAMA）反應(yīng)。其次，阿昔單抗是一種非競(jìng)爭(zhēng)性、不可逆抑制劑［9］，因此具有極為強(qiáng)大的血小板抑制作用，停藥后血小板的功能恢復(fù)需要24～48 h。臨床研究顯示，與對(duì)照組患者相比，阿昔單抗治療組患者大出血事件的發(fā)生率顯著增加［10］。小分子的依替巴肽和替羅非班與GP IIb/IIIa受體位點(diǎn)的結(jié)合是競(jìng)爭(zhēng)性和可逆的，但停藥后血小板功能的恢復(fù)仍然需要2～4 h［11-12］。與阿昔單抗相似，臨床試驗(yàn)亦顯示，依替巴肽和替羅非班具有潛在出血等不良反應(yīng)［13-14］。因此，尋找高效低毒的新型抗血小板藥物，已經(jīng)成為抗血小板治療領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一。本文分類(lèi)綜述含RGD序列和非RGD序列的新型抗血小板多肽類(lèi)藥物的研究進(jìn)展。

1 含有或類(lèi)似RGD序列的新型抗血小板多肽

人血小板整合素與配體的結(jié)合主要是通過(guò)一個(gè)三肽序列，即Arg-Gly-Asp （RGD）序列。目前用于臨床的GP IIb/IIIa受體拮抗劑依替巴肽和替羅非班都含有RGD結(jié)構(gòu)。RGD是廣泛存在于許多細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如玻璃黏連蛋白、纖維蛋白原、膠原等）的最小活性片段，是黏附蛋白與細(xì)胞表面特異受體蛋白相互作用的識(shí)別位點(diǎn)。RGD序列可通過(guò)對(duì)血小板表面GP IIb/IIIa受體特異性識(shí)別，阻斷纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，避免血小板聚集，從而抑制血栓形成。自1986年以來(lái)，RGD肽及含RGD多肽作為阻斷血小板膜蛋白的“藥物”，在體內(nèi)外研究中均顯示出顯著的抗血栓活性。然而，直接來(lái)自于天然蛋白的小分子RGD肽段一般半衰期短，生物利用度低，易酶解，致使其生物活性和療效減弱。隨著基因工程技術(shù)和蛋白質(zhì)工程技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)逐步對(duì)天然肽類(lèi)物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，已獲得一系列具有較高受體親和性和生物活性的RGD類(lèi)肽或非肽模擬物，且國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)RGD肽藥物正在研發(fā)中。其中，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的依替巴肽，即是一個(gè)人工合成的環(huán)狀七肽，含有近似于RGD的序列，能被血小板表面GP IIb/IIIa受體特異識(shí)別，揭示了新型多肽在抗血栓治療中的應(yīng)用前景［7，15］。

1.1 RGD模擬肽

1.1.1 RGDS肽 RGDS肽（Arg-Gly-Asp-Ser）是血漿纖維蛋白原Aa鏈95-98和572-575位的四肽氨基酸殘基。作為血小板表面GP IIb/IIIa復(fù)合物的配體，RGDS肽可阻斷活化GP IIb/IIIa受體與纖維蛋白原的結(jié)合，產(chǎn)生抗血小板聚集作用。人工合成的RGDS肽能劑量依賴(lài)性抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和血小板內(nèi)MAPK信號(hào)通路的活化，提示這可能是RGDS肽抑制血小板聚集的分子機(jī)制［16］。但體內(nèi)研究顯示，RGDS肽會(huì)延長(zhǎng)倉(cāng)鼠腸系膜動(dòng)脈出血時(shí)間，且易被蛋白酶降解，具有半衰期短等缺點(diǎn)。故RGDS肽的臨床應(yīng)用受到限制。

1.1.2 Z4A5 Z4A5是合成的一種具有兩個(gè)RGD序列的小分子線(xiàn)性肽，由于含有RGD序列，因而推測(cè)其具有抗血小板和抗血栓效應(yīng)。體外研究顯示，Z4A5能劑量依賴(lài)性地抑制ADP誘導(dǎo)的人血小板和兔血小板聚集。在體實(shí)驗(yàn)中，家兔動(dòng)靜脈分流血栓模型研究顯示，Z4A5可顯著降低血栓干重、濕重及體積，并在與阿司匹林合用時(shí)，能顯著增強(qiáng)其抗血栓效應(yīng)，同時(shí)無(wú)顯著性延長(zhǎng)PT、APTT等凝血參數(shù)。且使用流式細(xì)胞儀等技術(shù)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)Z4A5能抑制纖維蛋白原與GP IIb/ IIIa的結(jié)合，揭示Z4A5正是通過(guò)抑制GP IIb/IIIa受體而發(fā)揮抗血小板聚集作用［17］。

1.1.3 Ayadualin 白蛉沙蠅是一種吸血昆蟲(chóng)，人們從它的唾液中分離得到一種含RGD序列的多肽。研究顯示，依據(jù)沙蠅唾液中天然存在的RGD肽而合成的重組蛋白Ayadualin 具有很強(qiáng)的抗血小板聚集作用，其通過(guò)抑制整合素GP IIb/IIIa與纖維蛋白原結(jié)合而降低膠原和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率；同時(shí)，Ayadualin可劑量依賴(lài)性地抑制凝血因子Ⅻa （FXIIa）的活性，對(duì)凝血系統(tǒng)具有一定程度的影響，可能產(chǎn)生出血傾向等不良反應(yīng)，其具體機(jī)制仍有待深入研究［18］。

1.2 RGD肽衍生物

由于大多數(shù)線(xiàn)性RGD肽在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中易被代謝和排泄，作用半衰期較短，因而人們進(jìn)一步將目光投向?qū)ふ一钚愿摺⒆饔脮r(shí)間長(zhǎng)的RGD肽衍生物。

1.2.1 苯乙胺衍生肽Ⅰ 苯乙胺衍生肽Ⅰ即用液相法合成的一種新型RGD肽-苯乙胺衍生物Ac-Arg-Gly-Asp-NHCH2CH2Ph，含有非氨基酸和芳環(huán)結(jié)構(gòu)，有望提高作用強(qiáng)度和延長(zhǎng)作用時(shí)間。用富血小板血漿進(jìn)行的體外活性試驗(yàn)初步證實(shí)，該衍生物能有效抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，且給藥后3 h，血漿中血小板聚集率只恢復(fù)了8%。提示，苯乙胺衍生肽Ⅰ的作用強(qiáng)度和作用時(shí)間均較之RGD肽顯著增加［19］。但遺憾的是，未能看到對(duì)苯乙胺衍生肽Ⅰ的體內(nèi)外生物活性進(jìn)一步確證的研究報(bào)道。

1.2.2 RWR肽 通過(guò)對(duì)RGD周邊部分氨基酸進(jìn)行突變，增加一個(gè)疏水性氨基酸和一個(gè)堿性氨基酸，即得到序列為Arg-Gly-Asp-Trp-Arg的RWR肽。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RWR肽能顯著抑制血小板聚集。在進(jìn)一步考察RWR肽對(duì)家兔動(dòng)靜脈旁路血栓模型中血栓質(zhì)量的影響和對(duì)SD大鼠三氯化鐵血栓模型中血管組織結(jié)構(gòu)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著RWR肽劑量增加，血小板最大聚集率降低，血小板聚集抑制率增加；RWR肽抑制血小板聚集的IC50為16.0 μ mol·L-1；且隨著RWR劑量增加，整體模型中血栓質(zhì)量隨之減小，血栓形成的抑制率增加，血管腔堵塞程度減弱，血管腔內(nèi)孔隙增加。表明，RWR肽具有抑制血小板聚集和抑制血栓形成的藥理學(xué)作用［20］。

1.2.3 AoGDW肽 AoGDW肽是以RGD為先導(dǎo)化合物而設(shè)計(jì)合成的一種新型RGD肽衍生物，序列為H2N（CH2）7-CO -Gly-Asp-Trp，采用固相法合成，其粗肽經(jīng)反相高壓液相色譜純化，純度可達(dá)98%以上，且被證實(shí)具有很強(qiáng)的抑制血小板聚集作用。采用雙色熒光標(biāo)記以及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)AoGDW肽對(duì)CD41抗體與血小板GP IIb/IIIa受體結(jié)合的抑制作用以及對(duì)血小板膜上P-選擇素表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著AoGDW肽濃度的增加，CD41抗體與活化血小板GP IIb/III a受體的結(jié)合率呈下降趨勢(shì)［21］。表明，AoGDW肽是通過(guò)占據(jù)血小板上纖維蛋白原的結(jié)合位點(diǎn)——即活化的GP IIb/IIIa受體而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，是一種選擇性的GP IIb/IIIa受體拮抗劑。

2）生產(chǎn)過(guò)程控制：在生產(chǎn)過(guò)程中隨時(shí)檢查原材料是否按招標(biāo)要求選用、是否同一批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)機(jī)械熱熔原材料的溫度是否達(dá)標(biāo)、成品是否符合澳新標(biāo)準(zhǔn)（技術(shù)參數(shù)見(jiàn)表1）。

1.3 RGD類(lèi)似物

由于RGD肽存在與血小板糖蛋白親和力低、特異性不高等缺陷，許多學(xué)者致力于研制與RGD肽功能相近的新肽，以期進(jìn)一步增強(qiáng)作用強(qiáng)度、延長(zhǎng)作用時(shí)間。

1.3.1 KRDS肽 KRDS肽（Asp-Ser-Lys-Arg）是一種從乳轉(zhuǎn)鐵蛋白中分離得到的四肽。體外研究顯示，KRDS肽能特異性抑制ADP誘導(dǎo)的人血小板聚集及纖維蛋白原與活化血小板的結(jié)合［22］，但抗血小板作用弱于RGDS。體內(nèi)研究顯示，KRDS肽能顯著抑制犬股動(dòng)脈血栓形成［23-24］，具有較RGD肽及其衍生物特異性強(qiáng)、毒性小的優(yōu)點(diǎn)，是一種有潛力的抗血栓藥物。

1.3.2 pENW肽 筆者所在課題組研究發(fā)現(xiàn)的pENW肽（pGlu-Asn-Trp）最初是源自尖吻蝮蛇的蛇毒，由3個(gè)氨基酸構(gòu)成。其中，Asn易水解，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為Asp，可與纖維蛋白發(fā)生結(jié)合反應(yīng)；pGlu來(lái)自脫水Glu，負(fù)電性降低，疏水性增強(qiáng)；Trp分子中有一個(gè)苯環(huán)，也具有相當(dāng)?shù)氖杷?。pENW肽具有與RGD類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，因而推測(cè)其具有抗血小板聚集效應(yīng)。體外研究證實(shí)，pENW肽能劑量依賴(lài)性地抑制ADP、膠原、血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）等誘導(dǎo)的血小板聚集。體內(nèi)研究表明，pENW肽能顯著抑制模型動(dòng)物動(dòng)脈和靜脈血栓形成，且此作用與凝血因子無(wú)關(guān)，不會(huì)延長(zhǎng)出血時(shí)間，出血風(fēng)險(xiǎn)較低。隨后的機(jī)制研究揭示，pENW肽是通過(guò)抑制PI3K/Akt通路而發(fā)揮抗血小板聚集作用［25］。pENW肽具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、性質(zhì)穩(wěn)定、分子質(zhì)量?。∕r = 429 000）、易于合成等優(yōu)點(diǎn)，具備開(kāi)發(fā)成為一個(gè)具有更高療效/風(fēng)險(xiǎn)比的新型抗血小板藥物的潛力。

2 非RGD序列的新型抗血小板多肽

除了上述的RGD肽，近年來(lái)對(duì)非RGD序列肽的研究也引起人們的關(guān)注。這些非RGD肽以新型抗血小板作用靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，具有不同的抗血板作用機(jī)制，從而拓展了新型多肽抗血小板治療的發(fā)展空間，具有很好的應(yīng)用前景。

2.1 P1c肽

P1c肽為結(jié)締組織生長(zhǎng)因子第4功能區(qū)的一個(gè)由17個(gè)氨基酸組成的多肽序列，具有促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附和遷移的作用。通過(guò)氨基酸比對(duì)發(fā)現(xiàn)，P1c肽與RGD無(wú)同源性，是一個(gè)非RGD序列肽［26］。有趣的是，P1c肽能與人整合素αvβ3特異性結(jié)合，用其標(biāo)記的納米顆粒能與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞及高表達(dá)整合素αvβ3的肝癌細(xì)胞高度親和，該納米探針已成功用于腫瘤的體內(nèi)定位［27］。依據(jù)P1c肽可與人整合素αvβ3發(fā)生特異性結(jié)合的特性，推測(cè)P1c肽在空間結(jié)構(gòu)上與RGD肽具有某種程度的相似性，能與GP IIb/IIIa整合素受體結(jié)合，有望產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制血小板聚集的作用。有研究表明，P1c肽能有效抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，同時(shí)抑制血小板內(nèi)ERK1/2信號(hào)通路的磷酸化，提示P1c肽可能是通過(guò)抑制ERK1/2的磷酸化而實(shí)現(xiàn)對(duì)血小板聚集的抑制。該項(xiàng)研究還證實(shí)，作為GP IIb/IIIa的配體，P1c肽可與該受體發(fā)生特異性結(jié)合而產(chǎn)生抗血小板作用［26］。

2.2 Myr-RKEFAK肽

整合素GP IIb/IIIa的胞漿段很短，但卻能夠和許多胞內(nèi)蛋白以及激酶結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)整合素GP IIb/IIIa信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要作用。能與整合素β3胞漿段相互作用的蛋白有細(xì)胞骨架蛋白踝蛋白、α 輔肌動(dòng)蛋白、細(xì)絲蛋白和肌球蛋白等，其中踝蛋白在調(diào)節(jié)整合素GP IIb/IIIa的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到極其重要的作用，其由相對(duì)分子質(zhì)量約為47 000的頭部和相對(duì)分子質(zhì)量約為220 000的桿部組成，這兩部分分別擁有一個(gè)與整合素GP IIb/IIIa結(jié)合的位點(diǎn)，稱(chēng)為整合素結(jié)合位點(diǎn)1（ integrin binding site 1，IBS1） 和整合素結(jié)合位點(diǎn)2（ integrin binding site 2，IBS2），其中IBS2在整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。myr-RKEFAK肽即是模擬整合素β3胞漿近膜端α螺旋上6個(gè)氨基酸序列（R724KEFAK729） 肽段，并通過(guò)十四烷?；揎椂纬傻木哂写┠すδ艿囊环N多肽。在進(jìn)一步考察myr-RKEFAK肽對(duì)經(jīng)典血小板外向內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件（固相纖維蛋白原上的穩(wěn)定黏附和伸展、二相聚集、纖維蛋白凝塊回縮）及內(nèi)向外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件（一相聚集、游離纖維蛋白原的結(jié)合）的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)， myr-RKEFAK肽可以濃度依賴(lài)性地抑制血小板固相化纖維蛋白原上穩(wěn)定黏附和伸展、二相聚集以及纖維蛋白凝塊回縮等外向內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，但不影響游離纖維蛋白原結(jié)合和一相聚集等內(nèi)向外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能［28］。提示，myr-RKEFAK肽的抗血小板作用可能與選擇性調(diào)控血小板信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，它是一種具有抗血小板應(yīng)用潛力的非RGD序列肽。

2.3 （S,S） PSRCDCR-NH2肽

人血小板整合素GP IIb/IIIa在與纖維蛋白原結(jié)合過(guò)程中其亞單位αIIb的313-332序列起重要作用，以該序列為基礎(chǔ)而合成的（S，S） PSRCDCR-NH2肽是一種非RGD序列肽［27］。體外研究顯示，（S，S） PSRCDCR-NH2肽能顯著抑制人血小板聚集。在電誘導(dǎo)兔動(dòng)脈血栓模型中進(jìn)一步考察（S，S） PSRCDCR-NH2肽的有效性和安全性時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)股靜脈給予該肽后，與依替巴肽相比，能更顯著地延長(zhǎng)動(dòng)脈血流時(shí)間，減小血栓質(zhì)量；且該肽還具有不影響凝血功能和出血時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)，是又一個(gè)極具抗血小板聚集應(yīng)用潛力的非RGD序列肽。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

抗血小板治療在血栓性疾病的防治中具有重要作用。目前臨床使用的抗血小板藥物存在抗血小板聚集療效不佳或增加出血風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題，而新近發(fā)現(xiàn)的多種新型抗血小板多肽可通過(guò)阻斷GP IIb/IIIa受體與纖維蛋白原結(jié)合而發(fā)揮強(qiáng)效抗血小板聚集作用。RGD序列是人血小板GP IIb/IIIa受體-配體結(jié)合特異性識(shí)別位點(diǎn)，因而對(duì)RGD的模擬肽、衍生物和類(lèi)似物的研發(fā)，成為抗血小板藥物研發(fā)中的主要方向。與此同時(shí)，近年來(lái)一些具有抗血小板聚集活性的非RGD序列肽的涌現(xiàn)，也為新型抗血小板藥物的研發(fā)提供了新的思路。

然而，這些肽類(lèi)物質(zhì)雖然具有顯著的抗血小板聚集作用和有良好的臨床應(yīng)用前景，但不足之處在于，它們的開(kāi)發(fā)大多尚處于體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，還需要結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性；同時(shí)，亟需建立其制備工藝及質(zhì)量控制方法，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)，對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行更深入的探討，完善對(duì)其藥學(xué)和藥理毒理學(xué)的認(rèn)識(shí)，為抗血小板多肽類(lèi)藥物早日進(jìn)入臨床奠定基礎(chǔ)。

［1］De Luca G， Savonitto S， Van't Hof A W J， et al. Platelet GP IIb-IIIa receptor antagonists in primary angioplasty： back to the future［J］. Drugs 2015， 75（11）： 1229-1253.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)［J］. 中華心血管病雜志， 2013， 41（3）： 183-191.

［3］Duthie C. ACS management in the emergency department： a focus on oral antiplatelet therapy［J］. Can J Cardiovasc Nurs， 2015， 25（2）： 5-28.

［4］Lindsay C. ESC Congress 2013： advances in cardiac treatment［J］. Br J Card Nurs， 2013， 8（10）： 474-476.

［5］Liu Y， Liu N， Li W， et al. Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene polymorphism with clopidogrel response variability and recurrent cardiovascular events in chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］. Pharmacology， 2013， 91（3/4）： 165-172.

［6］Büller H R， Ten Cate T. Coagulation and platelet activation pathways. A review of the key components and the way in which these can be manipulated［J］. Eur Heart J， 1995， 16 Suppl L： 8-10.

［7］De Luca G. Glycoprotein IIb-IIIa inhibitors［J］. Cardiovasc Ther， 2012，30（5）： e242-254.

［8］Yeung J， Holinstat M. Newer agents in antiplatelet therapy： a review［J］. J Blood Med， 2012， 3： 33-42.

［9］Sharma S， Lardizabal J A， Singh S， et al. Intra-graft abciximab and verapamil combined with direct stenting is a safe and effective strategy to prevent slow-fow and no-refow phenomenon in saphenous vein graft lesions not associated with thrombus［J］. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov， 2012， 7（2）： 152-159.

［10］De Luca G， Suryapranata H， Stone G W， et al. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-segment elevation myocardial infarction： a meta-analysis of randomized trials［J］. JAMA， 2005，293（14）： 1759-1765.

［11］Hook K M， Bennett J S. Glycoprotein IIb/IIIa antagonists［J］. Handb Exp Pharmacol， 2012（210）： 199-223.

［12］Pathak A， Zhao R， Huang J， et al. Eptifibatide and abciximab inhibit insulin-induced focal adhesion formation and proliferative responses in human aortic smooth muscle cells［J］. Cardiovasc Diabetol， 2008， 7： 36.

［13］Basani R B， Zhu H， Thornton M A， et al. Species differences in small molecule binding to alpha IIb beta 3 are the result of sequence differences in 2 loops of the alpha IIb beta propeller［J］. Blood， 2009， 113（4）： 902-910.

［14］Jagroop I A， Mikhailidis D P. The effect of tirofiban on fibrinogen/ agonist-induced platelet shape change and aggregation［J］. Clin Appl Thromb Hemost， 2008， 14（3）： 295-302.

［15］Bledzka K， Smyth S S， Plow E F. Integrin alphaIIbbeta3： from discovery to effcacious therapeutic target［J］. Circ Res， 2013， 112（8）： 1189-1200.

［16］姚興海， 龐永政， 馬治中， 等. 精 - 甘 - 天冬 - 絲氨酸膚抑制血小板活化的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制［J］. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床， 1999， 19（1）： 65-68.

［17］Li Y X， Sun Q， Zhang H， et al. A novel anti-platelet peptide （Z4A5）potential for glycoprotein IIb/IIIa inhibits platelet aggregation［J］. Thromb Res， 2012， 129（5）： e217-222.

［18］Kato H， Gomez E A， Fujita M， et al. Ayadualin， a novel RGD peptide with dual antihemostatic activities from the sand fly Lutzomyia ayacuchensis， a vector of Andean-type cutaneous leishmaniasis［J］. Biochimie， 2015， 112： 49-56.

［19］溫守明，金濤，吉小莉. RGD肽類(lèi)血小板聚集抑制劑的研究［J］. 空軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)， 1994， 10（3）： 125-127.

［20］趙海霞， 楊濤， 楊利軍. RWR通過(guò)與血小板表面整合素受體作用對(duì)血栓形成的影響［J］. 中國(guó)生物制品學(xué)雜志， 2013， 26（8）： 1126-1133.

［21］王曉霞， 李曉鐘， 劉紅林， 等. AoGDW 肽抑制血小板聚集的作用機(jī)制［J］. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)， 2007， 23（5）： 626-629.

［22］Mazoyer E， Lévy-Toledano S， Rendu F， et al. KRDS， a new peptide derived from human lactotransferrin， inhibits platelet aggregation and release reaction［J］. Eur J Biochem， 1990， 194（1）： 43-49.

［23］Wu G， Ruan C， Drouet L， et al. Inhibition effects of KRDS， a peptide derived from lactotransferrin， on platelet function and arterial thrombus formation in dogs［J］. Haemostasis， 1992， 22（1）： 1-6.

［24］李玉寶， 王三山， 周?chē)?guó)明， 等. 抗血栓四肽KRDS的合成、活性鑒定與構(gòu)象研究［J］. 動(dòng)物學(xué)研究， 1994， 14（增刊）： 106-113.

［25］Xiong J， Bai L， Fang W， et al. New peptide pENW （pGlu-Asn-Trp）inhibits platelet activation by attenuating Akt phosphorylation［J］. Eur J Pharm Sci， 2012， 45（5）： 552-558.

［26］王喜洪， 林江， 張粉梅， 等. 一種非精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸肽對(duì)血小板聚集和 ERK1/2磷酸化作用的研究［J］. 臨床檢驗(yàn)雜志， 2010，28（6）： 444-446.

［27］Wu G， Wang X， Deng G， et al. Novel peptide targeting integrin alphavbeta3-rich tumor cells by magnetic resonance imaging［J］. J Magn Reson Imaging， 2011， 34（2）： 395-402.

［28］Roussa V D， Stathopoulou E M， Papamichael N D， et al. A highly constrained cyclic （S，S）-CDC- peptide is a potent inhibitor of carotid artery thrombosis in rabbits［J］. Platelets， 2011， 22（5）： 361-370.

［專(zhuān)家介紹］ 熊晶 ： 2011年畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)，美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)，獲藥理學(xué)博士學(xué)位。2011年8月入南京醫(yī)科大學(xué)工作至今，研究方向?yàn)榕R床藥理學(xué)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，江蘇省自然科學(xué)基金1項(xiàng)，作為第二、第三負(fù)責(zé)人先后參與國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)、江蘇省自然科學(xué)基金1項(xiàng)、南京市衛(wèi)生局重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)。近5年發(fā)表科技論文30余篇，其中第一或通訊作者SCI論文8篇，累積影響因子＞25分。

Research Progress in Novel Anti-platelet Peptide Drugs

LIU Yamin1， XIONG Jing2
（1. Department of Pharmacy， Zhongda Hospital Affliated to Southeast University， Nanjing 210009， China； 2. Department of Pharmacology， Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China）

Anti-platelet therapy plays a critical role in the treatment of thrombotic diseases. The activation of platelet glycoprotein （GP） IIb/IIIa receptor serves as the fnal common pathway of platelet aggregation. It has been found that a number of novel peptides could exert a pharmacological activity in anti-platelet aggregation by specifcally binding to the GP IIb/IIIa receptor. The research progress in novel anti-platelet peptide drugs with RGD or its analogues and non RGD sequences was reviewed separately.

anti-platelet peptide； RGD sequence； GP IIb/IIIa receptor； platelet aggregation； thrombotic disease

TQ464.7； R973.2

A

1001-5094（2015）09-0666-05

接受日期：2015-07-30

項(xiàng)目資助：國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 81302855）；江蘇省自然科學(xué)基金（No. BK2012446）；東南大學(xué)基礎(chǔ)科研基金（No. 2242014K40006）； 江蘇省藥學(xué)會(huì)百特生物醫(yī)藥科研基金（No. 2013YX006）

*通訊作者：熊晶，博士；

研究方向：臨床藥理學(xué)；

Tel：025-86863159；E-mail：xiong.jing@njmu.edu.cn