俞傳明，石教勇，潘靈靈，王亞敏

醫(yī)藥化工

4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽的合成研究

俞傳明，石教勇，潘靈靈，王亞敏

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江杭州310014）

主要研究了由磺胺經(jīng)重氮化反應(yīng)合成4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽，考察了重氮鹽還原反應(yīng)中溫度、Na2SO3投料量，對(duì)磺酰胺基苯肼成鹽時(shí)鹽酸用量對(duì)反應(yīng)及產(chǎn)率的影響；同時(shí)考察了管式反應(yīng)在4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽合成中的應(yīng)用。

管式反應(yīng)；4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽；重氮化；磺胺

4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽是合成非甾體抗炎藥塞來昔布（Celecoxib）的重要中間體[1]，Celecoxib是一種新型的選擇性COX-2抑制劑[2]，通過選擇性抑制COX-2阻止前列腺素類物質(zhì)的合成而達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。本藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)NSAIDs，現(xiàn)廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等疾病的治療[3]，因此塞來昔布具有巨大的市場(chǎng)前景。

關(guān)于4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽的合成方法主要有兩種：（1）由對(duì)氯苯磺酰胺和水合肼通過親核取代反應(yīng)制得[4]，但其反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)（24 h）、產(chǎn)率低（55%）、反應(yīng)條件苛刻、需使用毒性大的水合肼等；（2）以磺胺為原料，經(jīng)重氮化、還原、水解等反應(yīng)來制取[5]，該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，原料易得、價(jià)格低廉，不需使用毒性大的水合肼等。重氮鹽反應(yīng)速度快，傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)工藝由于所生成的重氮鹽容易與原料反應(yīng)而導(dǎo)致副產(chǎn)物增多且反應(yīng)需低溫進(jìn)行，能耗較大，而管式反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，能耗更低；反應(yīng)停留時(shí)間短；具有有效減少反應(yīng)物與重氮鹽返混，避免耦合副產(chǎn)物，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[6]。本文采用管式反應(yīng)和釜式反應(yīng)兩種不同工藝,分別對(duì)4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽合成做了研究。反應(yīng)方程式如下（Scheme 1）：

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

Buchi B_540熔點(diǎn)儀，Varian_400型核磁共振儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage質(zhì)譜儀，管式反應(yīng)器（本管式反應(yīng)器管材為聚四氟乙烯，管道內(nèi)徑3.0 mm，外徑4.0 mm，長(zhǎng)度2.5 m）等。

4-氨基苯磺酰胺，亞硝酸鈉，濃鹽酸，亞硫酸鈉。

1.2 重氮鹽的合成

在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、球型冷凝管的250 mL三口反應(yīng)瓶中分別加入磺胺10.33g（0.06 mol）、36%濃鹽酸20.64 g（0.20 mol）、水20 mL，開動(dòng)攪拌，將反應(yīng)瓶置于冰機(jī)中冷卻到-5℃，再將溶于20 mL水中的亞硝酸鈉4.22 g（0.06 mol）通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加到反應(yīng)液中，控制反應(yīng)溫度-5℃～0℃，待滴加完畢后繼續(xù)攪拌5 min，得到淡黃色的重氮鹽溶液。

1.3 重氮鹽的還原、成鹽

在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、球型冷凝回流管的500 mL三口反應(yīng)瓶中加入Na2SO326．46 g（0．21 mol）及水100 mL，攪拌使其完全溶解，在室溫下（10℃～25℃）將已制好的重氮液緩慢加入，重氮液加完后測(cè)得混合液pH在6～7之間，然后移入油浴中使溫度緩慢升到95℃反應(yīng)1 h后，稍冷后緩慢加入濃鹽酸20 mL，繼續(xù)加熱至95℃反應(yīng)3 h，停止加熱，再加入濃鹽酸30．6 mL，停止攪拌，靜置過夜后有魚鱗片狀固體析出，過濾，用冷水淋洗后烘干，得4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽11．73 g，HPLC檢測(cè)含量為99．9%，收率87．4%。在后面的影響因素試驗(yàn)中，改變重氮鹽還原時(shí)Na2SO3投料量、反應(yīng)溫度、成鹽時(shí)的鹽酸用量，其它條件均不變。

產(chǎn)品數(shù)據(jù)表征：淡黃色結(jié)晶狀固體，熔點(diǎn)207．7℃～208．9℃。1H NMR（400 MHz,DMSO-d6）:δ 10．48（s,3H）,8．88（s,1H）,7．71～7．65（m, 2H）,7．18（s,2H）,7．07～6．97（m,2H）;ESI-MS:（m/z）:188[M+1]+。

1.4 管式反應(yīng)對(duì)4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽合成的影響

反應(yīng)裝置圖如下圖Figure 1，反應(yīng)過程為：從1中加入磺胺鹽酸鹽，磺胺濃度為0．90 mol/L；2中加入亞硝酸鈉水溶液，亞硝酸鈉濃度為1．80 mol/L。先開啟高壓計(jì)量泵P1，待磺胺液剛好泵入3時(shí)關(guān)閉計(jì)量泵，此時(shí)開啟計(jì)量泵P2將亞硝酸鈉水溶液泵入，待剛好泵入3時(shí)同時(shí)開始計(jì)量泵P1。控制兩個(gè)管道中流量比為2:1均勻地通過各自的管道，從4中接所得的重氮液，重氮鹽的還原、成鹽等操作與1.3相同。

Figure 1

2 結(jié)果與討論

2.1 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

在釜式反應(yīng)中，溫度對(duì)重氮鹽的還原有顯著的影響，高溫有利于反應(yīng)的進(jìn)行。收率隨著反應(yīng)溫度的升高而增加，但還原溫度超過95℃時(shí)收率不再增加，因此較佳反應(yīng)溫度為95℃，結(jié)果如表1：

表1 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

2.2 Na2SO3投料量對(duì)反應(yīng)的影響

Na2SO3投料量對(duì)重氮鹽的還原有顯著的影響，反應(yīng)收率隨著Na2SO3投料量的增加而升高，當(dāng)Na2SO3用量為3．5 eq產(chǎn)率最高，由于原料Na2SO3便宜易得，故Na2SO3較佳投料量為3．5 eq，結(jié)果如表2：

表2Na2SO3投料量對(duì)反應(yīng)的影響

2.3 鹽酸用量對(duì)4-磺酰胺基苯肼成鹽的影響

鹽酸用量對(duì)4-磺酰胺基苯肼成鹽影響較大。成鹽時(shí)鹽酸是在反應(yīng)結(jié)束時(shí)加入的，作用是與對(duì)4-磺酰胺基苯肼成鹽使結(jié)晶充分析出，加入過量的濃鹽酸有利于結(jié)晶的析出?？赡苡捎隗w系中溶劑量較大，導(dǎo)致鹽酸濃度較稀，因此要加入較大的鹽酸用量才能保證成鹽析晶完全。當(dāng)加入量為6．0eq時(shí)收率較高，結(jié)果見表3：

表3 鹽酸用量對(duì)4-磺酰胺基苯肼成鹽的影響

2.4 管材、管徑對(duì)管式反應(yīng)的影響

在管式反應(yīng)中，管材、管徑對(duì)反應(yīng)影響不大，反應(yīng)中考察了兩種不同的管材（PTFE和316-L）和三種不同的管徑（3、4、6 mm）的管式反應(yīng)器，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4：

2.5 流量對(duì)管式反應(yīng)的影響

管式反應(yīng)中考察了流量對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)流量對(duì)結(jié)果有較大影響，流量太小時(shí)，物料停留時(shí)間長(zhǎng)，返混現(xiàn)象而導(dǎo)致副產(chǎn)物增加，當(dāng)流量太大時(shí)，可能導(dǎo)致反應(yīng)不完全。反應(yīng)過程中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)1的流速為15.2 mL/min、2的流速為7.6 mL/min時(shí)，反應(yīng)最好，收率為87.9%。

表5 磺胺流速對(duì)管式反應(yīng)的影響

2.6 對(duì)比兩種不同工藝對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

在4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽的合成中，中間體重氮鹽的合成可以通過兩種不同的工藝合成，即管式反應(yīng)和釜式反應(yīng)。兩種工藝收率均較高且相差不大，但是由于釜式反應(yīng)需低溫反應(yīng)，能耗更大且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，溫度不容易控制，故重氮鹽合成中選管式反應(yīng)工藝較好。

表6 不同工藝對(duì)4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽合成的影響

3 結(jié)論

本文以磺胺為原料，經(jīng)重氮化、還原、成鹽等反應(yīng)，合成4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽，重氮鹽的合成可以通過管式反應(yīng)、釜式反應(yīng)兩種不同工藝實(shí)現(xiàn)。4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽通過兩種不同工藝合成時(shí)收率相近，但管式反應(yīng)與釜式反應(yīng)相比有如下優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)不需在低溫下進(jìn)行，能耗更低；反應(yīng)停留時(shí)間和溫度容易控制。

[1]Reddy A R,Alla S,et al.An improved and scalable process for celecoxib:A selective cyclooxygenase-2 inhibitor [J].Org.Process Res,2009,13,98-101.

[2]Needleman P,Isakson P C,et al.The discovery and function of COX-2[J].J Rheumatol,1997,49（24），06-08.

[3]Roth S H,et al.NASIDs gastropathy[J].Archer Internal Medical,1996,15（6）:1623-1625.

[4]Blankenbuehler M,Parkin S,et al.Synthesis of 4-（1,4-diaryl-2H-cyclopent[d]pyridazin-2-yl）-benzenesulfonamides[J].Heterocycles,2002,57（12）,2383-2391.

[5]王新榮，黃海亭，孫振芳,等.對(duì)-磺酰胺基苯肼的合成[J].青島化工學(xué)報(bào),1990,11（4）:78-82.

[6]劉金強(qiáng)，李銀革，劉偉,等.管道化合成間溴苯酚新工藝[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào),2008,42（12）：2192-2194.

The Study of Synthesis for 4-Sulfonamidophenylhydrazine Hydrochloride

YU Chuan-ming*,SHI Jiao-yong,PAN Ling-ling,WANG Ya-min
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,Hangzhou，Zhejiang 310014,China)

The synthesis of reducing sulfanilamide via diazotization to 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride was dealt with.The effect of the factors on the reaction were discussed,such as the reaction temperature,the amount of sodium sulfite and the hydrochloric acid.The method of pipeline reaction in 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride preparing process was also investigated.

pipeline reaction;4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride;diazotization;sulfonamides

1006-4184（2015）5-0019-03

2015-01-14

俞傳明（1961-），男，浙江杭州市人，教授，博導(dǎo)，主要從事藥物及中間體的合成，E-mail：ycm@zjut.edu.cn。