李晴宇，李楊玲，張博，嚴(yán)偉，林能明*

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，浙江 杭州 310006； 2.杭州市第一人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心臨床藥理研究室，浙江 杭州 310006）

低氧誘導(dǎo)因子-1α作為肝癌治療靶點的研究進(jìn)展

李晴宇1，李楊玲1，2，張博1，2，嚴(yán)偉1，林能明1，2*

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，浙江 杭州 310006； 2.杭州市第一人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心臨床藥理研究室，浙江 杭州 310006）

低氧在實體瘤中常有發(fā)生，實體瘤的低氧能刺激低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）的過度表達(dá)。HIF-1α的高表達(dá)能夠進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、浸潤能力，甚至能夠降低癌細(xì)胞對放化療的敏感性。以HIF-1α為靶點的肝癌藥物治療方案已經(jīng)越來越受到臨床及相關(guān)研究者的關(guān)注，抑制HIF-1α的表達(dá)可抑制肝癌轉(zhuǎn)移、克服多藥耐藥、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞增殖和凋亡，因此通過直接或間接的手段靶向HIF-1α將成為治療肝癌的有效手段。

HIF-1α；肝癌；耐藥

肝癌在全球的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其在我國，肝癌的新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位。作為一種高代謝的腫瘤，肝癌耗氧量高于正常組織；此外，肝臟內(nèi)兼具有肝動脈和肝門靜脈這一獨特的血管結(jié)構(gòu)，可致部分區(qū)域的肝癌細(xì)胞氧供進(jìn)一步減少，加劇缺氧狀況。低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧效應(yīng)調(diào)控中最為關(guān)鍵的核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，HIF-1α的表達(dá)與肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞凋亡和耐藥性均有緊密的聯(lián)系。本文對近年來HIF-1α在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用以及針對HIF-1α作為潛在治療靶點的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為開發(fā)靶向HIF-1α的肝癌治療藥物研究提供更多的理論基礎(chǔ)和實踐支持。

1 低氧誘導(dǎo)因子

低氧是實體瘤的常見特征，腫瘤由于血管微環(huán)境異常造成血液供應(yīng)不足而導(dǎo)致缺氧。低氧最先刺激低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factors，HIFs）的過度表達(dá)，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)下游基因的表達(dá)，使細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境，繼續(xù)增殖，并具有高侵襲與轉(zhuǎn)移能力以及對放化療法的耐受性［1］。

1.1 低氧誘導(dǎo)因子家族

HIFs是細(xì)胞應(yīng)對氧氣水平降低時的主要調(diào)節(jié)因子，廣泛表達(dá)于哺乳動物的各種組織細(xì)胞。HIF是由一個不穩(wěn)定的α亞基（HIF-α）和一個穩(wěn)定的β亞基（HIF-β）組成的二聚體，具有結(jié)合靶基因的低氧反應(yīng)元件（hypoxia response elements，HREs）的能力，從而發(fā)揮調(diào)控作用。目前認(rèn)為HIF-α亞基在人體中有3種：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α［2］。與HIF-1α亞基相比，目前對HIF-2α和HIF-3α的研究相對匱乏。HIF-1α在低氧條件下表達(dá)上調(diào)，并與HIF-1β結(jié)合成異質(zhì)二聚體，HIF-1β在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)表達(dá)，而HIF-1α被認(rèn)為是HIF-1發(fā)揮功能的限速因子［3］。常氧狀態(tài)下，HIF-1α雖然可以表達(dá)，但其氧依賴降解區(qū)（oxygen degradation domain，ODD）被脯氨酸羥化酶修飾，隨后迅速被希佩爾林道病腫瘤抑制蛋白（Von Hippel Lindau protein， pVHL）以及E3泛素化連接酶介導(dǎo)的蛋白酶體降解［4］，圖1顯示HIF-1α在常氧下容易被降解，而在低氧下高表達(dá)，最終引起大量靶基因的表達(dá)。

圖1 HIF-1α活性的氧依賴性調(diào)節(jié)Figure 1 Oxygen-dependent regulation of HIF-1α activity

除了已知的泛素蛋白酶體通路外，自噬是否參與降解HIF-1α蛋白這一問題也引起了研究者們的注意。Hubbi等［5］利用小分子化合物和分子克隆技術(shù)特異性改變細(xì)胞內(nèi)溶酶體的含量，發(fā)現(xiàn)HIF-1α 蛋白水平隨著溶酶體數(shù)目的增加而降低。進(jìn)一步的分子機制研究結(jié)果顯示，HIF-1α 蛋白可以與標(biāo)志性蛋白HSC70和LAMP2A相互結(jié)合，HSP70和LAMP2A蛋白含量的多少能夠影響HIF-1α 蛋白水平，證實分子伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬參與調(diào)控HIF-1α 蛋白降解。另外，Liu等［6］在研究新型化合物Q6（1）的抗肝癌作用中發(fā)現(xiàn)，Q6通過引起HIF-1α發(fā)生自噬性降解，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖，間接表明HIF-1α蛋白亦可以通過自噬途徑進(jìn)行降解。

1.2 HIF-1α與腫瘤的關(guān)系

腫瘤組織內(nèi)部細(xì)胞缺氧是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征，臨床和動物模型已證實約90%的實體瘤內(nèi)存在低氧微環(huán)境。HIF-1α是低氧微環(huán)境關(guān)鍵調(diào)控因子，可通過調(diào)控下游多種蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展［7］。通過對大量的臨床腫瘤病理組織樣本進(jìn)行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)HIF-1α在肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種腫瘤組織中過度表達(dá)；另外，多種轉(zhuǎn)移性腫瘤中HIF-1α的表達(dá)顯著高于原發(fā)瘤；而乳腺、子宮等良性病變和鄰近的正常組織中HIF-1α處于正常水平，以上種種跡象均提示HIF-1α的表達(dá)在腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲過程中起著關(guān)鍵作用［8-10］。HIF-1α在實體腫瘤組織內(nèi)選擇性持續(xù)高表達(dá)，下游關(guān)鍵調(diào)控靶基因在細(xì)胞異常增殖、存活、維持干細(xì)胞特性，代謝重組，血管生成，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)移與侵襲中起重要作用［11］（見表1）。最新研究發(fā)現(xiàn)，TAZ可作為HIF-1α的靶基因參與調(diào)控乳腺癌的腫瘤干細(xì)胞特性［12］；HIF-1α可與PD-L1啟動子區(qū)域的HRE直接結(jié)合，激活PD-L1蛋白的轉(zhuǎn)錄，增加該蛋白的表達(dá)從而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸［13］；FTCD作為受HIF-1α的新調(diào)控靶蛋白參與促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移、增殖和化療耐藥［14］。

表1 HIF-1α的靶基因調(diào)控腫瘤發(fā)生與演進(jìn)Table 1 HIF-1αtarget genes involved in crucial aspects of cancer progression

2 HIF-1α與肝癌的關(guān)系

在肝癌形成的早期，HIF-1α在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平上均呈現(xiàn)過表達(dá)，表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、癌前和癌變組織HIF-1α在基因和蛋白表達(dá)上呈動態(tài)梯度增高，且外周血中亦可檢測到HIF-1α的表達(dá)變化［15］，這些現(xiàn)象均提示，與大多數(shù)的實體瘤類似，HIF-1α在缺氧微環(huán)境下的肝癌發(fā)生和惡性演進(jìn)中可能扮演重要的角色，而后續(xù)的研究也表明HIF-1α可以通過調(diào)控多種下游靶基因和信號通路參與肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞凋亡、耐藥性的獲得，因此靶向HIF-1α也將可能成為治療肝癌的有效手段之一［16］。

2.1 HIF-1α與肝癌細(xì)胞能量代謝

低氧微環(huán)境下，腫瘤發(fā)生從有氧代謝到無氧代謝的轉(zhuǎn)變，HIF-1α被報道是能量代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子。已有文獻(xiàn)報道HIF-1α通過激活下游與糖酵解相關(guān)因子例如GLUT1、GLUT3、HK1和HK2等實現(xiàn)無氧糖酵解，從而為腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展提供能量［8］。最新研究顯示，HIF-1α能夠通過降低脂質(zhì)代謝相關(guān)因子MCAD和LCAD的表達(dá)水平，抑制脂肪酸的β氧化，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和腫瘤生長［17］。此外，值得關(guān)注的是，HIF-1α還可以通過調(diào)節(jié)鈣離子的穩(wěn)態(tài)來促進(jìn)低氧下肝癌的生長，Li等［18］在探究HIF-1α如何驅(qū)動肝癌生成的問題中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α能夠通過影響鈣離子動員來促進(jìn)肝癌生成：一方面，HIF-1α直接控制了STIM1轉(zhuǎn)錄，并促進(jìn)了鈣庫操縱性鈣離子內(nèi)流（SOCE）；另一方面，STIM1介導(dǎo)的SOCE通過激活CaMKII和p300，增加HIF-1α于低氧條件下在肝癌細(xì)胞中的累積，給予HIF-1α抑制劑YC-1（2）或特異性敲除HIF-1α蛋白均能夠顯著降低STIM1蛋白表達(dá)并有效抑制肝癌的發(fā)生，闡明HIF1-STIM1交互作用參與肝癌的生成。

2.2 HIF-1α與肝癌血管生成

肝癌的發(fā)展需要新生毛細(xì)血管的形成以提供營養(yǎng)和運輸代謝產(chǎn)物，維持腫瘤生長發(fā)育的適宜環(huán)境，而腫瘤血管的形成與某些血管生成素和生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）和纖維生長因子（FGF）等有關(guān)，其中VEGF在腫瘤血管形成過程中起關(guān)鍵作用。研究表明：在缺氧時HIF-1α能調(diào)節(jié)VEGF的信號傳導(dǎo)，HIF-1α不僅可以增加VEGF的mRNA穩(wěn)定性，而且能提高VEGF的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)腫瘤血管的形成［3，19］。Li等［20］最近發(fā)現(xiàn)，低氧條件下，肝癌細(xì)胞內(nèi)Cbx4蛋白能夠促進(jìn)HIF-1α的K391和K477位點的sumo化修飾，穩(wěn)定HIF-1α蛋白，從而增強其下游靶蛋白VEGF的表達(dá)，實現(xiàn)促進(jìn)肝癌的血管生成作用，該研究不僅為發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤血管生成提供作用靶點，同時也說明VEGF受HIF-1α所調(diào)控。

2.3 HIF-1α與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

腫瘤組織內(nèi)HIF-1α的表達(dá)和肝癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)，表現(xiàn)為上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的發(fā)生、腫瘤細(xì)胞黏附性的改變、侵襲性的增強等，因此，肝癌組織內(nèi)如果HIF-1α表達(dá)高，則預(yù)示著術(shù)后生存率下降，復(fù)發(fā)的可能性增加［21］。有研究顯示，低氧微環(huán)境下，肝癌細(xì)胞內(nèi)累積的HIF-1α蛋白通過轉(zhuǎn)錄激活Snail，從而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生［22］。其他一些E-cadherin抑制因子，例如TCF3、ZEB1和ZEB2被報道均可以通過HIF-1α上調(diào)，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供分子基礎(chǔ)［23-25］。另外，HIF-1α還可以通過調(diào)節(jié)趨化因子來促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，例如Tian等［26］的研究結(jié)果顯示，HIF-1α能夠通過上調(diào)趨化因子CXCL6的表達(dá)水平促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移侵襲能力。除此之外，研究人員也發(fā)現(xiàn)了一些新的蛋白參與HIF-1α所介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移，例如最近的研究發(fā)現(xiàn)Rab11-FIP4在肝癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，是促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的重要因子，其自身高表達(dá)常指示著肝癌患者的預(yù)后不良，機制研究揭示該因子受HIF-1α蛋白所調(diào)控，是HIF-1α的靶基因［27］。在探討肝癌轉(zhuǎn)移的分子機制中，Liu等［28］發(fā)現(xiàn)PROX1蛋白能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力，這種作用通過促進(jìn)HIF-1α蛋白的表達(dá)而實現(xiàn)，進(jìn)一步證明HIF-1α在調(diào)控肝癌轉(zhuǎn)移中的作用。

2.4 HIF-1α與肝癌細(xì)胞凋亡

HIF-1α可以抑制肝癌細(xì)胞的凋亡，Piret等［29］研究發(fā)現(xiàn)缺氧或氯化鈷可以誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而抑制叔丁基過氧化氫或去血清引起的肝癌細(xì)胞HepG2的凋亡。目前，應(yīng)用于肝癌治療的靶向抑制劑索拉非尼，被報道通過抑制HIF-1α/VEGFA信號通路，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡［30］；另外，體內(nèi)動物實驗表明，應(yīng)用反義核苷酸特異性沉默HIF-1α蛋白，能夠明顯增強化療藥物多柔比星誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡作用，這些結(jié)果均表明HIF-1α的表達(dá)對細(xì)胞具有保護(hù)作用［31］。不過，也有個別文獻(xiàn)報道HIF-1α既可促進(jìn)凋亡又可抑制凋亡，具體取決于細(xì)胞類型和實驗條件，其機制仍有待進(jìn)一步研究［32］。

2.5 HIF-1α與肝癌治療抵抗

放療是目前治療肝癌的重要手段，Xiang等［33］對原代肝癌樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)病人肝癌細(xì)胞內(nèi)HIF-1α的高表達(dá)常預(yù)示放療效果不佳和預(yù)后不良。另外Wang等［34］研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D通過抑制HIF-1α從而增強肝癌放療敏感性，進(jìn)一步說明HIF-1α蛋白參與肝癌放療抵抗作用。除此之外，很多文獻(xiàn)報道HIF-1α蛋白是實體瘤在低氧微環(huán)境中產(chǎn)生放療抵抗的重要因素［35］。在肝癌實體瘤中，研究人員發(fā)現(xiàn)HIF-1α蛋白參與腫瘤細(xì)胞對多種常用化療藥物的低氧耐藥現(xiàn)象。例如Liang等［36］比較了索拉非尼耐藥的肝癌組織與敏感型肝癌組織，發(fā)現(xiàn)前者的低氧程度高于后者；緊接著作者檢測到耐藥型的腫瘤組織中高表達(dá)HIF-1α、MDR和GLUT-1蛋白（另一個HIF-1α靶蛋白），而應(yīng)用shRNA特異性沉默HIF-1α蛋白可以逆轉(zhuǎn)這種藥物抵抗作用，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)姜黃素類似物EF24通過促進(jìn)HIF-1α蛋白降解而增強索拉非尼的藥效。類似地，Cai等［37］的實驗研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α蛋白的累積會明顯降低TopoⅠ抑制劑拓?fù)涮婵怠N-38（3）和10-羥基喜樹堿等的藥效，而沉默HIF-1α蛋白能夠顯著提高它們的抗腫瘤活性，更加說明HIF-1α蛋白參與介導(dǎo)肝癌的治療抵抗。針對HIF-1α如何影響肝癌細(xì)胞的耐藥性問題，有實驗研究表明低氧主要是通過累積激活HIF-1α蛋白，啟動下游MDR1轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生P-糖蛋白，將藥物由細(xì)胞內(nèi)泵出，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度誘發(fā)MDR［38］；另外，Tong等［39］研究發(fā)現(xiàn)，WSB-1蛋白能夠作為HIF-1α蛋白的靶基因參與降低肝癌細(xì)胞對藥物依托泊苷的敏感性，特異性敲低WSB-1蛋白的表達(dá)能夠增強該藥的抗腫瘤作用；此外，Wang等［40］發(fā)現(xiàn)HIF-1α還可以通過調(diào)控ADAM17蛋白的表達(dá)水平，影響EGFR/PI3K/Akt等信號通路使肝癌細(xì)胞產(chǎn)生低氧耐藥特性。

3 HIF-1α抑制劑治療肝癌的研究

鑒于HIF-1α在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，因而尋找和設(shè)計靶向HIF-1α的化合物將成為近期的研究熱點。目前，已有不少藥物或化合物被發(fā)現(xiàn)具有抑制HIF-1α的作用，如表2所示。根據(jù)作用特點不同將HIF-1α抑制劑分為以下幾類：1）作用于HIF-1α上游相關(guān)信號通路，如mTOR、PI3K抑制劑等；2）抑制HIF-1α的mRNA表達(dá)，如EZN-2968［41］、PX-478；3）抑制HIF-1α蛋白合成，如喜樹堿類TopoⅠ抑制劑拓?fù)涮婵档龋?2］，HDAC抑制劑vorinostat［43］；4）促進(jìn)HIF-1α蛋白降解，包括YC-1、HSP90抑制劑等；5）抑制HIF-1α異二聚體的形成，例如丫啶黃［44-45］；6）阻斷HIF-1α與靶基因的結(jié)合，如阿霉素等；7）抑制HIF-1α介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，如chetomin、硼替佐米等［46］。

目前關(guān)于以HIF-1α為靶點治療肝癌的研究進(jìn)展如下：一方面，研究人員將以上被報道具有抑制HIF-1α活性的化合物應(yīng)用于肝癌，例如Ma等［47］將HIF-1α抑制劑2-methoxyestradiol（4）與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其可以明顯增強后者的抗肝癌藥效。Choi 等［48］應(yīng)用shRNA靶向沉默HIF-1α后，發(fā)現(xiàn)肝癌的血管生成和腫瘤生長受到明顯抑制。另一方面，以肝癌為模型，不斷發(fā)現(xiàn)新的化合物通過抑制HIF-1α活性從而發(fā)揮抗腫瘤作用，例如，Weng等［49］的研究結(jié)果顯示化合物Q39（5）通過減少HIF-1α透膜轉(zhuǎn)位，促進(jìn)HIF-1α蛋白泛素化降解，從而發(fā)揮低氧環(huán)境中Q39誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用。Cai等［37］研究發(fā)現(xiàn)低氧選擇性化合物替莫唑胺通過降低HIF-1α蛋白表達(dá)，從而增強伊立替康等TopoⅠ抑制劑的抗肝癌作用。此外，越來越多的中藥成分也被發(fā)現(xiàn)具有抑制HIF-1α的作用，例如姜黃素被發(fā)現(xiàn)可以抑制肝癌的HIF-1α活性從而逆轉(zhuǎn)EMT的發(fā)生［50］；Lu等［51］研究發(fā)現(xiàn)藤黃酸通過增加脯氨酸羥化酶PHD2的表達(dá)，提高HIF-1α的羥基化水平進(jìn)而促進(jìn)其降解，從而降低下游VEGF的表達(dá)，抑制肝癌的血管生成。

表2 HIF-1α的代表性抑制劑及其作用機制Table 2 Representative chemical inhibitors targeting HIF-1α

4 結(jié)語

HIF-1α在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于正常組織細(xì)胞。HIF-1α作為肝癌細(xì)胞適應(yīng)低氧微環(huán)境的重要調(diào)節(jié)因子，可以通過調(diào)控下游多個靶基因，影響肝癌的生長繁殖、侵襲和轉(zhuǎn)移、新生血管生成、凋亡、耐藥等過程。目前各項研究均不同程度地支持將HIF-1α作為治療靶點是可行的，因而通過直接或者間接的手段靶向HIF-1α將可能成為治療肝癌的有效手段。盡管目前針對于HIF-1α的研究越來越多，HIF-1α抑制劑也被大量的發(fā)現(xiàn)，但均處在臨床前研究階段。在將這些抑制劑推向臨床應(yīng)用的過程中，仍有不少問題亟待解決，如HIF-1α抑制劑特異性不強，對腫瘤的殺傷作用不明顯等，因此，目前尚無上市的HIF-1α 抑制劑，所以尋找和研發(fā)特異性更強的抑制劑刻不容緩。

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［專家介紹］ 林能明 ：醫(yī)學(xué)博士，教授/主任藥師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)為杭州市第一人民醫(yī)院副院長。2010年入選浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)對象，2011年獲首屆浙江省藥學(xué)會醫(yī)藥科技獎。目前擔(dān)任中國抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會委員，中國藥理學(xué)會腫瘤藥理專業(yè)委員會委員，浙江省抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會主任委員，浙江省抗癌協(xié)會理事、癌痛專業(yè)委員會副主任委員，浙江省醫(yī)院協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會副主任委員，浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會中藥學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，杭州市藥事質(zhì)控中心主任。主要從事臨床藥理學(xué)、腫瘤藥理與腫瘤個性化藥物治療方案篩選方面的研究。目前主持國家自然科學(xué)基金面上項目及省部級課題5項，科研經(jīng)費500余萬元，發(fā)表論文80余篇， SCI論文20多篇，出版專著4部?？蒲谐晒@浙江省科技進(jìn)步二、三等獎各1項。

Advances in Hypoxia-inducible Factor-1alpha: Moleculartargeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma

LI Qingyu1， LI Yangling1，2， ZHANG Bo1，2， YAN Wei1， LING Nengming1，2

（1.Department of Clinical Pharmacy， Affiliated Hangzhou Hospital， Nanjing Medical University， Hangzhou 310006， China； 2. Department of Clinical Pharmacology， Hangzhou Translational Medicine Research Center， Hangzhou First People’s Hospital， Hangzhou， 310006， China）

Hypoxia has long been recognized as a common feature of solid tumors. Intratumoral hypoxia can lead to the overexpression of HIF-1α， which is associated with increase in tumor cell proliferation， invasion， and even resistance to radiation and chemotherapy. Thus， there has been growing interest in HIF-1α targeted therapy for hepatocellular carcinoma.The inhibition of HIF-1α expression and/or activity is an effective way to suppress tumor metastasis， reverse multi-drug resistance and induce apoptosis of hepatocellular carcinoma cells. Therefore， it is a promising strategy to treat liver cancer by directly or indirectly targeting HIF-1α.

HIF-1α； hepatocellular carcinoma； drug resistance

R966；R962

A

1001-5094（2015）10-0746-08

接受日期：2015-10-12

項目資助：浙江省公益性技術(shù)應(yīng)用研究計劃項目（2015C33269）；杭州市科技發(fā)展計劃項目（20140633B03）

*通訊作者：林能明，教授/主任藥師，博士生導(dǎo)師；

研究方向：臨床藥理學(xué)，腫瘤藥理與腫瘤個性化藥物治療方案篩選；

Tel：0571-56007905； E-mail：lnm1013@163.com