時建銓　趙紅東　田有勇　張穎冬　周俊山

正常血壓急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者腦微出血的危險因素分析

時建銓*趙紅東*田有勇*張穎冬*周俊山*

目的 探討急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者發(fā)生腦微出血的危險因素。方法 收集2013年7月至2015年1月南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的TOAST分型為大動脈粥樣硬化性的急性腦梗死患者112例患者。根據(jù)頭顱MRI磁敏感加權成像（SWI），分為有CMBs組（56例）和無CMB組（56例）。收集兩組患者病史、一般臨床資料、血生化結果及頭顱MRI，對兩組資料進行單因素和多因素分析。結果 單因素分析結果顯示，兩組患者腦室周圍高信號、深部白質(zhì)高信號Fazekas’s分級的構成比的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；無CMBs組與CMBs組患者的年齡（61.620±11.479 vs.70.620±11.185）、UA（278.920±69.512 vs.353.460±111.206）、Cr（71.360±19.797 vs.90.450±44.989）、Hcy（12.587±2.664 vs.21.715±10.437）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多因素分析結果顯示：年齡（OR=0.963，95%CI：0.905～1.025，P＜0.05）、Hcy（OR=1.487，95%CI：1.219～1.813，P＜0.05）是CMBs的獨立危險因素。結論 年齡、Hcy是急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者發(fā)生腦微出血的獨立危險因素。

腦梗死 大動脈粥樣硬化性 腦微出血 危險因素 高同型半胱氨酸血癥

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管壁損害時，血液通過血管壁漏出引起的含鐵血黃素沉積，在梯度回波T2加權成像或磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）表現(xiàn)為直徑2～10 mm的圓形或橢圓形的低信號［1］。越來越多的研究證實，CMBs與腦出血及腦梗死的出血轉(zhuǎn)化密切相關［2］。對CMBs危險因素研究的報道不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）與急性腔隙性腦梗死患者的CMBs有關［3］，而血清Hcy與大動脈粥樣硬化性腦梗死患者CMBs的關系尚不明確。本文就急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者CMBs的危險因素進行分析。

1　對象與方法

1.1研究對象 本研究方案獲得南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院倫理委員會的審核批準，每個入選患者皆被告知研究內(nèi)容且簽署知情同意書。收集2013年7月至2015年1月南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的TOAST分型為大動脈粥樣硬化性的急性腦梗死患者129例，其中17例患者因起搏器、支架或其他體內(nèi)植入物不能行MRI檢查而被排除在外；因此本研究共計納入112例患者。

納入標準：①年齡在40～90歲，發(fā)病10 d內(nèi)的急性腦梗死患者（經(jīng)DWI證實），TOAST分型考慮為大動脈粥樣硬化性；②病史可靠、實驗室檢查齊全；③能配合行MRI檢查。排除標準：①原發(fā)性/繼發(fā)性高血壓患者；②既往腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦腫瘤、腦外傷、血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、甲狀腺疾病、肝腎功能不全史；③有明確結核、梅毒、結締組織病等可能導致血管損害的病史；④嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；⑤不配合實驗室檢查或MRI檢查者。

1.2臨床資料 由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師采集患者病史，記錄患者的性別、年齡、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、此次發(fā)病前服用阿司匹林/氯吡格雷/他汀類藥物等信息。入院第2天留晨尿，送檢尿常規(guī)；入院第2天行空腹靜脈血檢查，包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a（lipoprotein a，Lpa）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、同型半胱氨酸（hcy）。

1.3MRI檢查 MRI檢查采用飛利浦公司3.0T成像系統(tǒng)。所有患者均行T1加權成像、T2加權成像、Flair加權成像、DWI加權成像及SWI加權成像。

1.4MRI圖像分析CMBs為SWI序列上圓形或橢圓形、直徑2～10 mm低信號，邊界清楚、周圍無水腫，并排除鈣化、擴大的血管周圍間隙、海綿狀血管瘤及鐵沉積等。高信號（periventricular hyperintensities，PVH）及深部白質(zhì)高信號（deep white matter hyperintensities，DWMH），按Fazekas’s分級對T2-FLAIR的圖像進行分級［4］；PVH：0：無病變；1：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2：病變呈光滑的暈圈；3：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)；DWMH：0：無病變；1：點狀病變；2：病變開始融合；3：病變大面積融合。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理；計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗；分類資料采用χ2檢驗；CMBs危險因素分析采用Logisitic回歸分析，將差異有統(tǒng)計學意義的單因素分析變量進行多因素Logisitic回歸分析，檢驗水準α=0.05。

2　結果

2.1一般臨床特征 112例患者中包含80例男性（71.4%）和32例女性（28.6%）；患者的年齡最小42歲，最大90歲，平均年齡67.1歲；36例（32.1%）患者有糖尿病史；38例患者（33.9%）吸煙；18例（16.1%）患者飲酒；11例（9.8%）患者此次發(fā)病前正服用阿司匹林；4例（3.6%）患者此次發(fā)病前正服用氯吡格雷；8例（7.1%）患者此次發(fā)病前正服用他汀類藥物。

2.2CMBs的分布特點及與白質(zhì)病變的關系 112例患者中，56例（50%）經(jīng)SWI證實有CMBs。56例患者中分別存在1～23個CMB，共計301個。其中，分布于皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)132個，基底節(jié)/丘腦區(qū)123個，幕下區(qū)46個。

參照Gao等的研究［5］，按照總的腦微出血灶的個數(shù)將CMBs分為4級：0級：無CMBs；1級：1個；2級：2-5個；3級：＞5個。CMBs分級與PVH分級及DWMH分級分布的結果見表1及表2。結果顯示：CMBs分級在不同PVH分級及不同DWMH分級的分布差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；提示PVH、DWMH分級越高，CMBs分級越高。

2.3CMBs危險因素的單因素分析結果 按有CMBs與無CMBs，將患者分為兩組；比較CMBs組（56例）與無CMBs組（56例）患者的臨床資料，提示兩組患者在性別、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、服阿司匹林史、服氯吡格雷史、服他汀史、尿蛋白定性等方面的構成比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者PVH、DWMH的Fazekas’s分級的構成比的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表3）。

兩組患者收縮壓、舒張壓、HbA1C、TG、TC、HDL、LDL-C、Lpa、UA、BUN、Cr見的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；CMBs組患者的年齡及UA、Cr、Hcy水平高于無CMBs組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表4）。

2.4CMBs危險因素的多因素logistic回歸分析結果以有無CMBs為因變量，將患者的PVH與DWMH的Fazekas’s分級的構成比、年齡、UA、Cr、Hcy水平作為自變量進行多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡、Hcy是CMBs的獨立危險因素（見表5）。

表1　腦微出血分級在不同側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)疏松分級的分布差異

表2　腦微出血分級在不同皮質(zhì)下腦白質(zhì)疏松分級的分布差異

3　討論

CMBs是腦小血管病變相關的出血性表現(xiàn)，隨著梯度回波T2加權成像、SWI等MRI成像序列的廣泛應用，CMBs成為腦血管病研究領域近年來的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與腦出血、腦梗死的出血轉(zhuǎn)化、認知功能障礙等疾病的發(fā)生有關，且CMBs的存在在一定程度上影響了抗栓、抗凝治療的決策［6］。因此，研究CMBs的危險因素有著重要意義。

目前絕大多數(shù)研究均提示，高血壓病是CMBs的獨立危險因素，考慮到高血壓對CMBs的明確影響，本研究將高血壓患者排除在外。本文經(jīng)多因素logistic回歸分析顯示年齡、高Hcy為CMBs的獨立危險因素。

CMBs的患病率在不同人群、不同疾病中有差異。Cordonnier等［7］的研究提示，缺血性卒中患者CMBs的患病率為12%～71%；國內(nèi)王本國等的研究提示，國內(nèi)腦梗死患者CMBs的患病率為45.98%［8］；本研究入組患者CMBs的患病率為50%，稍高于國內(nèi)學者先前報道的患病率；原因可能在于本研究選用MRI的SWI序列檢測CMBs；研究提示，SWI檢測CMBs的敏感性顯著高于梯度回波T2加權成像［9］。

多項國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，高齡是CMBs的危險因素［10］，本研究結果亦證實了這一點。Romero JR等［10］與Ovbiagele B［11］發(fā)現(xiàn)，男性是CMBs的危險因素［10-11］；本研究中，性別對CMBs影響的差異無統(tǒng)計學意義。另外，糖尿病史、吸煙、飲酒、抗血小板藥物及他汀類藥物使用史、尿蛋白、腎功能、血脂、尿酸水平等對CMBs影響的報道有一定程度的爭議，本研究未發(fā)現(xiàn)上述危險因素與CMBs的發(fā)生有相關性。

表3　兩組患者分類資料比較

諸多研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥被認為是急性腦血管病的危險因素［12］。王擁軍等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平在不同TOAST分型的急性腦卒中患者中存在明顯差異，TOAST分型為小動脈閉塞型卒中患者的Hcy水平最高。2006年，Naka等［14］的研究認為高Hcy僅與白質(zhì)疏松相關，與CMBs的發(fā)生無相關性；因為該研究使用1.0T磁共振的梯度回波T2加權成像檢測CMBs，考慮到梯度回波T2加權成像檢測CMBs的低敏感性，該研究結果需進一步驗證；2010年，Ovbiagele B等［11］利用1.5T磁共振的磁敏感成像檢測CMBs，認為高Hcy是急性缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)生CMBs的獨立危險因素；國內(nèi)張金等學者發(fā)現(xiàn)，血清Hcy與急性腔隙性腦梗死患者的CMBs有關［3］；本研究結果發(fā)現(xiàn)，高Hcy是急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者CMBs的危險因素。

不同研究報道的CMBs危險因素也不盡相同，包括年齡、高血壓病、女性、房顫史、腦白質(zhì)病變、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、蛋白尿、腎功能不全、高同型半胱氨酸血癥、既往使用抗血小板藥物等。本研究中除了年齡、高Hcy經(jīng)多因素Logistic回歸被證實為CMBs的獨立危險因素外，單因素Logistic回歸分析顯示，高UA、高Cr、嚴重的腦白質(zhì)病變（包括PVH及DWMH）均為CMBs的危險因素。其中，關于CMBs嚴重程度與腦白質(zhì)病變嚴重程度的分析提示，PVH、DWMH分級越高，CMBs分級越高。而這些被單因素logistic回歸證實有差異的影響因素并未在多因素logistic回歸中被證實有統(tǒng)計學差異，可能與樣本量小有關。

表5　腦微出血的多因素Logistic回歸分析

本研究尚存在一些不足：①本研究入組患者均為急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，所以該結論只適用于急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，并不適用于其他TOAST分型的腦梗死患者；因該研究排除了原發(fā)性/繼發(fā)性高血壓患者，所以該結論也不適用于高血壓患者；②本研究的樣本量偏小，可能影響導致了部分危險因素的假陰性結果；③本研究只檢測了Hcy的血清水平，并未對亞甲基四氫葉酸還原酶等Hcy代謝途徑中關鍵酶進行檢測以確定基因變異/多態(tài)性是否與CMBs相關；今后需進行大樣本的基因與臨床結合的研究來進一步驗證。

CMBs與腦出血及腦梗死的出血轉(zhuǎn)化密切相關，在一定程度上影響了腦梗死患者的預后。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡、高Hcy血癥是急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者CMBs的獨立危險因素；因此在處理急性大動脈粥樣硬化性腦梗死患者時，應盡可能完善SWI檢查，評估顱內(nèi)是否存在CMBs及CMBs的嚴重程度，以助評估抗血小板聚集治療、抗凝治療甚至溶栓治療的出血轉(zhuǎn)化風險，為實現(xiàn)臨床個體化治療提供依據(jù)。

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Analysis of risk factors for cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke of large-artery ath-erosclerosis.

SHI Jianquan，ZHAO Hongdong，TIAN Youyong，ZHANG Yingdong，ZHOU Junshan.Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing 210006，China.Tel：025-87726223.

Objective To investigate the risk factors of cerebral microbleeds（CMBs）in patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis.Methods One hundred twelve patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis admitted from July 2013 to January 2014 in Nanjing First Hospital affiliated to Nanjing Medical University were enrolled.According to the results of MRI magnetic sensitive weighted imaging，the patients were divided into CMBs group or non-CMBs group.The history，general clinical data，serum biochemical results and MRI in both groups were enrolled.All the data were analyzed by the univariate and multivariate analysis.Results The results of univariate analysis showed that there were significant differences in age（61.620±11.479 vs.70.620±11.185），serum uric acid（UA）level（278.920±69.512 vs.353.460±111.206），serum creatinine（Cr）level（71.360±19.797 vs.90.450±44.989），serum homocysteine（Hcy）level（12.587±2.664 vs.21.715±10.437）between the two groups（P＜0.05）.There were significant differences in constituent ratio of Fazekas's grade of periventricular hyperintensities and deep white matter hyperintensities between the two groups（P＜0.05）.The results of multivariate analysis showed that age（OR=0.963，95%CI:0.905～1.025，P＜0.05）and serum Hcy level（OR=1.487，95%CI:1.219～1.813，P＜0.05）were the independent risk factors for CMBs in patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis.Conclusions Age and serum Hcy level are the independent risk factors for CMBs in patients with acute ischemic stroke of large-artery atherosclerosis.

Cerebral inforction Large-artery atherosclerosis Microbleeds Risk factor Hyperhomocystinemia

R743.3

A

2015-04-16）

（責任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.11.005

*南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科（南京210006）