陳方斌　孫劍　閻同軍　徐樂平　王煥林

奧氮平、阿立哌唑治療精神分裂癥后肝臟脂肪含量變化及其與胰島素抵抗的關(guān)系

陳方斌*孫劍△閻同軍△徐樂平△王煥林△

目的 比較奧氮平、阿立哌唑治療對精神分裂癥患者肝臟脂肪含量（liver fat content，LFC）的影響，探討LFC與胰島素抵抗的關(guān)系。方法 104例精神分裂癥患者采用隨機數(shù)字表分組，57例接受奧氮平（10～25 mg/d）治療8周（奧氮平組），47例接受阿立哌唑（15～30 mg/d）治療8周（阿立哌唑組）。治療前及治療4周和治療8周時使用超聲定量測定患者LFC，并測定空腹血糖和胰島素水平以計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR）。結(jié)果 奧氮平組治療4周時HOMA-IR、治療8周時LFC及HOMA-IR均較治療前增高（P＜0.05）；阿立哌唑組治療4和治療8周時LFC、HOMA-IR較治療前均無明顯差異（P＞0.05）；奧氮平組治療8周時LFC、HOMA-IR變化值均高于阿立哌唑組（P＜0.05）。奧氮平組治療8周時LFC變化值與HOMA-IR的變化值呈正相關(guān)（r=0.298，P=0.036）。結(jié)論 奧氮平治療可升高患者LFC與HOMA-IR，而阿立哌唑?qū)Υ擞绊懶　?/p>

精神分裂癥 奧氮平 阿立哌唑 脂質(zhì)代謝 胰島素抵抗

非典型抗精神病藥治療精神分裂癥療效確切，但對脂代謝有不良影響。既往關(guān)于非典型抗精神病藥影響脂質(zhì)代謝的研究，集中在皮下、體腔脂肪組織及血脂，而對非脂肪組織器官（如肝臟、胰腺）中脂肪變化情況少有涉及。目前認為，脂肪在非脂肪組織器官中異位沉積可產(chǎn)生“脂毒性”，損傷靶器官，成為代謝綜合征的始動因素［1］。動物模型研究提示奧氮平可增加小鼠肝臟脂肪含量（liver fat content，LFC）［2］，但類似的在體研究國內(nèi)外少見。本課題組在一項小樣本研究中，通過磁共振掃描測定精神分裂癥患者LFC，在國內(nèi)外較早觀察到奧氮平治療8周后LFC增高［3］。但該研究未設立對照，也未涉及不同非典型抗精神病藥對LFC影響，臨床指導作用有限。在此基礎(chǔ)上，本研究擴大樣本量，增加治療早期的觀察，并選擇對脂代謝影響較小的阿立哌唑［4］作為對照，進一步探索不同新型抗精神病藥物對LFC的影響。

1　對象與方法

1.1研究對象 為2012年1月至2014年1月解放軍第102醫(yī)院住院患者。入組標準：①符合《中國精神障礙分類方案與診斷標準第3版》精神分裂癥診斷標準，陽性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）總分≥60分；②首次發(fā)病，未經(jīng)藥物治療；③年齡19～40歲；④體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）18.5～23.9 kg/m2；⑤男性每周攝入乙醇量＜140 g，女性每周攝入乙醇量＜70 g［5］。排除標準：①超聲檢查顯示具有脂肪性肝病診斷標準中任何1項者［5］；②患病毒或藥物性肝炎、肝豆狀核變性，或肝酶異常者；③藥物依賴者；④使用影響體重、糖脂代謝藥物者。共納入患者120例，采用隨機數(shù)字表法分為奧氮平組和阿立哌唑組，每組各60例患者。

奧氮平組2例患者因非治療因素提前出院，1例因療效不佳更換藥物。納入分析57例患者中，男30例，女27例；年齡（29.4±8.2）歲；PANSS總分（89.7± 10.4）分；BMI（21.6±0.9）kg/m2。阿立哌唑組4例因非治療因素提前出院，9例因療效不佳更換或合并其他抗精神病藥。納入分析47例患者中，男23例，女24例；年齡（31.5±9.6）歲，PANSS總分（93.2± 12.1）分；BMI（22.0±1.0）kg/m2。兩組性別（χ2= 0.141，P=0.108）、年齡（t=1.462，P=0.494）、PANSS總分（t=1.586，P=0.632）、BMI（t=1.904，P=0.268）無統(tǒng)計學差異。本研究經(jīng)解放軍第102醫(yī)院倫理委員會批準，受試者監(jiān)護人書面知情同意。

1.2研究方法 為隨機對照臨床研究設計。

1.2.1藥物治療 兩組分別接受奧氮平、阿立哌唑單藥治療，療程8周。奧氮平起始劑量10 mg/d，7～10 d內(nèi)加至治療劑量10～25 mg/d，該組患者治療劑量平均（14.4±4.2）mg/d；阿立哌唑起始劑量5～10 mg/d，7～10 d內(nèi)加至15～30 mg/d，該組患者治療劑量平均（17.8±5.2）mg/d。允許短期（≤7 d）合并氟哌啶醇肌注；不合并其他抗精神病藥及影響糖脂代謝、體重的藥物。

1.2.2LFC測定于治療前、治療4周和8周末時測定LFC，按參考文獻操作［6-7］。使用GE730彩色多普勒3D超聲診斷儀，探頭頻率3.5～5.0 MHz，深度15 cm?；颊呖崭梗脚P位，探頭置右肋弓間隙，取肝右葉肋間切面超聲圖像1幅，以超聲儀自帶NIH image軟件直方圖功能分析圖像，肝臟回聲衰減系數(shù)=（ln肝臟近場測量區(qū)平均灰階強度-ln肝臟遠場測量區(qū)平均灰階強度）/（取樣距離×探頭頻率）；隨后左側(cè)臥位，探頭置右肋弓下腋前線水平，取肝右腎矢狀切面圖像1幅，同樣軟件分析，肝腎回聲比值=肝測量區(qū)平均灰階強度/同深度腎測量區(qū)平均灰階強度。后以相同步驟，測定3D腹部標準模型（Model 057，CIRS，USA）中模擬器官的肝臟衰減系數(shù)和肝腎回聲比值，標化每例患者測量值并計算LFC：標化肝腎回聲比值=患者肝腎回聲比值/標準模型肝腎回聲比值，標化肝臟回聲衰減系數(shù)=患者肝臟衰減系數(shù)-標準模型肝臟回聲衰減系數(shù)，LFC=（0.618×標化后肝腎回聲比值+ 0.256×標化后肝臟回聲衰減系數(shù)-0.530）×100%［6］。

1.2.3胰島素抵抗（insulin resistance，IR）水平評定以胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR）評價IR水平。于治療前、治療4周和8周末晨間抽取患者靜脈血測定空腹血糖（葡萄糖氧化酶法）、空腹胰島素（放射免疫法）水平，HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。

1.2.4其他 每日攝入量2200～2400 kcal，督促飲食；封閉式管理；避免長時間臥床，每周3～5次工娛療活動，每次1.0 h。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。兩組患者各時點LFC、HOMA-IR比較，采用重復測量資料方差分析；治療方法與研究時間交互作用有統(tǒng)計學意義時，則分別分析二者的單獨效應。單獨效應分析采用Bonferroni法進行多重比較配對t檢驗，以比較同一治療組內(nèi)不同研究時點的差異；而對同一研究時點不同治療組間的比較，則對兩組治療前后差值進行獨立樣本t檢驗。兩組患者LFC變化值與HOMA-IR變化值的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2　結(jié)果

2.1奧氮平組與阿立哌唑組LFC變化 重復測量方差分析顯示，分組與時間的交互作用有統(tǒng)計學意義（F=5.937，P=0.004），時間主效應有統(tǒng)計學意義（F=3.652，P=0.028），分組主效應則無統(tǒng)計學意義（F=1.932，P=0.192）。奧氮平組治療8周時LFC較治療前增高（P=0.004）；阿立哌唑組治療4周（P=0.311）、8周（P=0.301）時LFC均較治療前均無統(tǒng)計學差異，見表1。組間比較，治療4周時，兩組LFC變化值無統(tǒng)計學差異（t=0.424，P=0.788）；治療8周時，奧氮平組LFC變化值高于阿立哌唑組（t=2.073，P=0.044），見表2。

表1　奧氮平組、阿立哌唑組治療前后LFC與HOMA-IR（±s）

表1　奧氮平組、阿立哌唑組治療前后LFC與HOMA-IR（±s）

1）與治療前比較，經(jīng)Bonferroni法檢驗，P＜0.05；2）與治療前比較，經(jīng)Bonferroni法檢驗，P＜0.01

組別奧氮平組阿立哌唑組n 57 47治療前LFC 5.98%±1.91% 5.86%±1.77% HOMA-IR 1.33±0.20 1.30±0.15治療4周LFC 6.18%±1.81% 6.16%±1.86% HOMA-IR 1.40±0.181）1.33±0.11治療8周LFC 6.88%±1.98%2）6.15%±1.60% HOMA-IR 1.43±0.182）1.33±0.16

表2　奧氮平組、阿立哌唑組治療前后LFC與HOMA-IR變化值（±s）

表2　奧氮平組、阿立哌唑組治療前后LFC與HOMA-IR變化值（±s）

1）與阿立哌唑組比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，P＜0.05

組別奧氮平組阿立哌唑組n 57 47治療4周變化值LFC 0.20%±1.02% 0.30%±1.38% HOMA-IR 0.07±0.20 0.03±0.12治療8周變化值LFC 0.90%±1.80%1）0.29%±1.00% HOMA-IR 0.10±0.191）0.03±0.12

2.2奧氮平組與阿立哌唑組HOMA-IR變化 重復測量方差分析顯示，分組與時間的交互作用具有統(tǒng)計學意義（F=8.690，P＜0.001），分組主效應（F=4.406，P=0.040）、時間主效應（F=4.734，P= 0.017）均有統(tǒng)計學意義。奧氮平組治療4周（P= 0.039）、治療8周（P=0.018）時HOMA-IR均較治療前增高；阿立哌唑組治療4周（P=0.394）、8周（P= 0.347）時HOMA-IR均較治療前無統(tǒng)計學差異，見表1。組間比較，治療4周，兩組HOMA-IR變化值無統(tǒng)計學差異（t=1.204，P=0.236）；治療8周，奧氮平組HOMA-IR變化值高于阿立哌唑組（t=2.190，P=0.032）。見表2。

2.3LFC與HOMA-IR變化的相關(guān)關(guān)系 奧氮平組治療8周時LFC變化值與HOMA-IR變化值呈正相關(guān)（r=0.298，P=0.036）；奧氮平組治療4周時（r=0.227，P=0.129）、阿立哌唑組治療4周（r= 0.137，P=0.382）及8周（r=0.156，P=0.245）時LFC變化值與HOMA-IR變化值均無統(tǒng)計學相關(guān)性。

3　討論

與BMI等簡易體脂指標，或腹內(nèi)、腹部皮下脂肪等精確體脂指標相比，LFC對代謝性疾病的預測作用更強［8］。故本研究對奧氮平、阿立哌唑影響精神分裂癥患者LFC進行研究，試圖通過觀察抗精神病藥治療后LFC變化，為探討精神分裂癥患者代謝綜合征發(fā)生機制、尋找預測指標提供幫助，而既往國內(nèi)外類似研究甚少。其次，本研究采用相對簡便、費用低廉的超聲技術(shù)測定LFC，對研究結(jié)果的臨床實用是一個有益嘗試。

動物模型發(fā)現(xiàn)，小鼠予奧氮平灌胃30 d后，肝臟細胞中有大量脂滴分布，部分肝細胞出現(xiàn)脂肪變性改變［2］。本研究顯示，奧氮平治療8周時患者LFC增高，與動物研究結(jié)果相符，與本課題組既往磁共振研究的發(fā)現(xiàn)一致［3］。而阿立哌唑組在治療8周內(nèi)，未觀察到LFC顯著變化。兩組治療后LFC變化值比較發(fā)現(xiàn)，奧氮平對LFC的增加效應強于阿立哌唑。綜上認為，至少在非典型抗精神病藥治療早期，不同藥物對LFC影響有所差異。有研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平對體脂總量、分布及血脂水平有顯著影響，效應強于阿立哌唑，阿立哌唑?qū)W氮平所致高脂血癥有部分改善的作用［4，9］。由此，奧氮平對脂代謝的影響，不僅表現(xiàn)在體脂、血脂，也涉及肝臟脂肪，而阿立哌唑?qū)χx的上述三個方面均影響較小。本研究從內(nèi)臟脂肪含量的角度，補充了對抗精神病藥影響脂代謝的認識。

奧氮平、阿立哌唑?qū)FC影響不一，初步分析這與兩藥藥理特點差異有關(guān)。90%以上的肝臟脂肪為三酰甘油（triglyceride，TG），LFC水平主要取決于肝臟TG產(chǎn)生—清除機制間的平衡。有研究發(fā)現(xiàn)奧氮平抑制大鼠肝臟脂肪酶基因表達、減弱脂解過程，而脂肪酸合成酶基因表達增加，使肝細胞對TG的清除減少而合成增加［10］；其次，甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白是調(diào)節(jié)肝臟TG合成的關(guān)鍵因子，奧氮平增高其表達水平［11］；此外，奧氮平顯著增加體脂，多余體脂脂解后產(chǎn)生大量游離脂肪酸并進入肝臟，當其荷載超過肝臟對脂肪酸的β-氧化能力時，可致肝細胞內(nèi)TG沉積［4］。而阿立哌唑較少引起體質(zhì)量增加，由其他抗精神病藥物換用阿立哌唑后，患者部分血脂指標降低，體重下降［12］。

IR是LFC最為重要的影響因素［7］，故本研究對兩者的關(guān)系加以觀察。有研究發(fā)現(xiàn)奧氮平治療4周后IR即可增高，而阿立哌唑?qū)Υ擞绊懖伙@著［13］，本研究有類似發(fā)現(xiàn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，奧氮平組患者治療前后LFC變化和IR變化呈正相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗狀態(tài)下，胰島素抗脂解作用減弱，產(chǎn)生過多游離脂肪酸，促進TG合成；載脂蛋白B100合成也減少［14］，導致向肝外輸出TG減少，肝內(nèi)TG蓄積。臨床工作也發(fā)現(xiàn)，改善胰島素抵抗可降低肝內(nèi)TG水平，預防非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生［7］，故認為胰島素抵抗水平增高與LFC增高有一定關(guān)聯(lián)。本研究中，奧氮平組患者胰島素抵抗水平的變化出現(xiàn)時間（治療4周時）早于LFC的變化出現(xiàn)時間（治療8周時），也一定程度上支持上述觀點。

本研究不足之處主要為未對治療中LFC的變化作中長期的觀察，也未對典型、非典型抗精神病藥間的差異進行比較。但本研究結(jié)果有一定臨床應用價值，提示奧氮平治療過程中應加強對LFC的動態(tài)觀察。另一方面，對治療前即有脂肪肝或其高危因素者，可考慮選擇阿立哌唑。從更為長遠看，LFC作為一個重要的代謝指標，應對其在精神分裂癥患者代謝疾病的預測、干預中的價值作更深入地探討。

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The liver fat content and its relationships with insulin resistance in schizophrenia patients receiving olan-zapine or aripiprazol：a randomized comparative study.

CHEN Fangbin，SUN Jian，YAN Tongjun，XU Leping，WANG Huanlin.Jiangsu University of Clinical Medicine，Zhenjiang 212013，China.Tel:0519-83064718.

Objective To study the liver fat content（LFC）in schizophrenia patients during olanzapine or aripiprazol treatment，and to explore the relation between LFC and insulin resistance（IR）.Methods Schizophrenia patients were randomly administered with olanzapine（10～25 mg/d，n=57）or aripiprazole（15～30 mg/d，n=47）for eight weeks.All subjects underwent sonographic quantification of LFC and homeostasis model assessment of insulin resistance index（HOMA-IR）once 0，4，8 weeks of treatment.Results Compared with baseline，the levels of HOMA-IR significantly increased after a 4-week and an 8-week of olanzapine treatment，and so did the LFC after an 8-week of olanzapine treatment（P＜0.05）.The levels of LFC（P＞0.05）or HOMA-IR（P＞0.05）did not significantly changed at week 4 and 8 in aripiprazol group.The increment of LFC，HOMA-IR at week 8 was significantly higher in olanzapine group than that in aripiprazol group（P＜0.05）.The change of LFC after 8-weeks olanzapine treatment was positively correlated with the change of HOMA-IR（r=0.298，P=0.036）.Conclusion Olanzapine treatment increases whereas aripiprazol has little effect on liver fat and insulin resistance in schizophrenia.

Schizophrenia Olanzapine Aripiprazole Lipid metabolism Insulin resistance

R749.3

A

2015-05-07）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.11.002

*江蘇大學臨床醫(yī)學院（鎮(zhèn)江 212013）

△解放軍第102醫(yī)院精神科