趙穎華孫薇

（1. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所 北京蛋白質(zhì)組研究中心，北京 102206；2. 北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100871）

肝癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型的應(yīng)用研究進(jìn)展

趙穎華1，2孫薇1

（1. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所 北京蛋白質(zhì)組研究中心，北京 102206；2. 北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100871）

肝細(xì)胞癌是全球范圍內(nèi)的惡性腫瘤，由于其進(jìn)展迅速、易于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，早期診斷和有效治療一直是臨床難題，對(duì)于肝癌的發(fā)病機(jī)制也亟待進(jìn)一步闡明。利用基因工程手段構(gòu)建的肝癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型，為肝癌發(fā)病機(jī)制研究和藥物篩選提供了寶貴的研究材料。結(jié)合經(jīng)典研究與近年進(jìn)展，對(duì)常用肝癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型的構(gòu)建方法、模型特點(diǎn)、特別是應(yīng)用研究狀況進(jìn)行了分類介紹，并展望了未來發(fā)展的方向。

肝細(xì)胞癌；轉(zhuǎn)基因；小鼠模型

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一種致死率很高的惡性腫瘤，2012年全球范圍內(nèi)發(fā)病率位居腫瘤第五位，死亡率高居腫瘤第二位［1］。嚴(yán)峻的臨床診治形勢(shì)對(duì)HCC發(fā)生及轉(zhuǎn)移機(jī)制研究提出迫切需求，HCC相關(guān)機(jī)制的深入闡釋對(duì)HCC早期診斷、藥靶研發(fā)及治療預(yù)后具有重要意義。但HCC致病因素多，病程復(fù)雜，涉及通路廣，因此研究難度較大，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制目前尚不完全清楚。

動(dòng)物模型作為重要的研究手段，在HCC發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究中發(fā)揮了不可或缺的作用?；瘜W(xué)誘導(dǎo)、原位異位移植及轉(zhuǎn)基因等方法在目前HCC動(dòng)物模型構(gòu)建中較為常用。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型與其他常用HCC動(dòng)物模型相比，在研究特殊基因在HCC發(fā)生過程中的作用或不同基因間的相互作用，以及與肝臟特異性致癌物之間的關(guān)系中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，迅速成為新的研究熱點(diǎn)。本文將對(duì)近年來常用的HCC轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行分類介紹，并對(duì)其在HCC相關(guān)機(jī)制研究及藥物篩選中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供參考。

1 HCC轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型概況

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是通過基因工程方法導(dǎo)入或敲除動(dòng)物體內(nèi)特定基因，從而影響動(dòng)物性狀表達(dá)并產(chǎn)生穩(wěn)定遺傳修飾的動(dòng)物模型。1982年，Gordon等［2］首次利用顯微注射法成功構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠，此后轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型得到快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。

HCC轉(zhuǎn)基因模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多為CD1、C57BL/6×CBA/J、C57BL/6×DBA2等品系的小鼠。HCC轉(zhuǎn)基因小鼠主要通過重組基因敲入（Knock-in）或目的基因敲除（Knock-out）構(gòu)建，利用顯微注射法將重組基因?qū)胧芫咽菢?gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠的經(jīng)典方法。另外，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)等方式對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞進(jìn)行基因靶向修飾也較常用。外源重組基因構(gòu)建時(shí)通常包含肝臟特異性蛋白啟動(dòng)子元件，可在肝臟進(jìn)行組織特異性表達(dá)。白蛋白（Albumin）啟動(dòng)子是最常用的啟動(dòng)子。此外，α-1-抗胰蛋白酶（α-1-antitrypsin，AAT）、金屬硫蛋白（Metallothionein）等啟動(dòng)子也有較多應(yīng)用。敲入動(dòng)物體內(nèi)的外源基因可以為單基因（如HBx、SV40等），也可以為雙基因（如c-Myc + TGF-α、β-Catenin + H-ras等），單基因敲入成功率較雙基因的成功率高，但發(fā)生HCC所需時(shí)間較長。

根據(jù)所修飾基因的不同，HCC轉(zhuǎn)基因小鼠模型可主要分為病毒基因轉(zhuǎn)基因模型、原癌基因轉(zhuǎn)基因模型、生長因子及腫瘤微環(huán)境相關(guān)基因轉(zhuǎn)基因模型等，具體信息參見表1。

2 病毒基因轉(zhuǎn)基因模型

病毒基因轉(zhuǎn)基因模型所采用的基因主要有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（Hepatitis C viral，HCV）等肝炎病毒基因及猴空泡病毒（Simian vacuolating virus，SV40）等，其中肝炎病毒轉(zhuǎn)基因模型是目前最常用的模型，SV40病毒近年也受到較多關(guān)注，成為常用的建模方法之一。

2.1 HBV轉(zhuǎn)基因模型

HBV感染是全球范圍內(nèi)HCC的主要誘因之一。HBV在長期感染宿主的情況下，病毒基因可整合至宿主基因組中，導(dǎo)致基因突變、染色體不穩(wěn)定及基因組重排，從而引發(fā)HCC。HBV病毒基因組包括4個(gè)開放閱讀框，分別為編碼包膜蛋白的S基因（Surface）、編碼e抗原和核心抗原的C基因（Core）、編碼聚合酶的P基因（Polymerase）以及編碼HBx蛋白的X基因。

X基因是目前構(gòu)建HBV轉(zhuǎn)基因HCC模型時(shí)采用最多的基因，其編碼產(chǎn)物HBx蛋白是一個(gè)反式轉(zhuǎn)錄激活因子，可促進(jìn)一系列原癌基因的表達(dá)，誘導(dǎo)HCC產(chǎn)生。Kim等［3］利用顯微注射法將X基因及其啟動(dòng)子和增強(qiáng)子轉(zhuǎn)入小鼠受精卵中，成功構(gòu)建HBx轉(zhuǎn)基因小鼠，是目前應(yīng)用較多的HCC模型之一。目前研究中，HBx轉(zhuǎn)基因小鼠HCC發(fā)生于44-140周左右，成瘤率約為70%-85%。HBx模型在HBV誘發(fā)HCC機(jī)制研究中應(yīng)用廣泛，揭示了多種HBx促肝癌發(fā)生的機(jī)制，如參與DNA修復(fù)及合成［4］、影響細(xì)胞周期［5］以及加速肝細(xì)胞凋亡［6］等。近年來應(yīng)用HBx模型也得到較多研究成果，Yu等［7］發(fā)現(xiàn)病毒-宿主信號(hào)通路中的細(xì)胞周期相關(guān)激酶（Cell cycle-related kinase，CCRK）可能在HBV誘發(fā)HCC過程中起到重要作用，同時(shí)，CCRK還是雄激素受體通路中的關(guān)鍵蛋白，可能是導(dǎo)致HCC的男性主導(dǎo)性別差異的原因之一；Quétier等［8］通過對(duì)實(shí)施部分肝切除術(shù)的HBx轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HBx蛋白可通過上調(diào)白介素-6（IL-6）的表達(dá)影響部分肝切除術(shù)后的肝細(xì)胞增殖，說明HBx可能參與到肝臟疾病的細(xì)胞周期失調(diào)過程中。另外，HBx模型在HCC藥物研究方面也有重要應(yīng)用，在抗癌藥物如水飛薊素（Silymarin）［9］、β-干擾素（Interferon-β）［10］等對(duì)HBV相關(guān)HCC的藥理作用研究中起到關(guān)鍵作用。

HBV基因中編碼表面抗原（HBsAg）的S基因同樣能用于HCC模型的構(gòu)建，但HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠模型表現(xiàn)出的炎癥及HCC類型與HBx轉(zhuǎn)基因模型差異較大。Chisari等［11］構(gòu)建的過表達(dá)HBsAg的轉(zhuǎn)基因小鼠目前最為常用，模型在4個(gè)月左右表現(xiàn)出慢性肝損傷的特征，逐漸表現(xiàn)出不同程度的炎癥、肝再生、轉(zhuǎn)錄失調(diào)等癥狀，18個(gè)月左右出現(xiàn)肉眼可見的腫瘤。利用此模型有助于研究肝細(xì)胞損傷與HCC發(fā)生之間的關(guān)系，證明持續(xù)、嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷會(huì)引起一系列增殖反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞生長失控，HCC發(fā)生率增加。

2.2 HCV轉(zhuǎn)基因模型

HCV感染是誘發(fā)HCC的重要因素之一，慢性HCV感染會(huì)引起肝硬化，并增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。HCV基因組是一個(gè)正義單鏈RNA分子，由一個(gè)開放閱讀框組成，可編碼一個(gè)多聚糖蛋白，經(jīng)修飾后形成10個(gè)病毒活性蛋白。

HCV核心蛋白可通過影響脂類和甘油酸三酯間的轉(zhuǎn)換，以及影響代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子活性，促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性和氧化應(yīng)激。Koike和Kamegaya等［12，13］通過顯微注射方法，利用HCV核心蛋白、包被蛋白E1和E2及HCV全長蛋白基因分別建立轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)，只有在HCV核心蛋白存在時(shí)模型小鼠才能發(fā)展出HCC，包被蛋白E1-E2轉(zhuǎn)基因小鼠中無HCC發(fā)生。第16個(gè)月時(shí)，32%的HCV核心蛋白模型雄鼠可發(fā)生HCC，而HCV全長蛋白模型（核心蛋白-包被蛋白E1-E2）可在13個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出腺癌和HCC癥狀，這為HCV蛋白可直接致癌提供了有力證據(jù)。在HCV致癌機(jī)制研究中，Benzoubir等［14］通過應(yīng)用HCV核心蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)HCV可能通過激活轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路及影響基質(zhì)微環(huán)境，從而誘發(fā)肝癌；Fujinaga等［15］發(fā)現(xiàn)HCV可引起活性氧（Reactive oxygen species）的過度產(chǎn)生并抑制肝內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，引起氧化應(yīng)激，加速HCC的發(fā)生。

2.3 SV40抗原轉(zhuǎn)基因模型

SV40是一種DNA病毒，其基因組編碼的大T抗原和小t抗原具有致癌功能，主要通過結(jié)合并滅活宿主細(xì)胞p53、Rb等抑癌基因，促進(jìn)DNA復(fù)制，從而引發(fā)癌癥。

SV40 T-抗原轉(zhuǎn)基因小鼠主要通過顯微注射方法將具有肝臟特異性蛋白啟動(dòng)子的重組基因?qū)胧芫褬?gòu)建。另外，也有研究者利用Cre/LoxP系統(tǒng)成功構(gòu)建肝臟特異表達(dá)SV40 T-抗原的轉(zhuǎn)基因小鼠［16］。SV40 T-抗原轉(zhuǎn)基因小鼠模型建立后，模型在很短的時(shí)間（4-12周）內(nèi)即可發(fā)展出HCC，并且能發(fā)生肺轉(zhuǎn)移［17，18］。SV40抗原轉(zhuǎn)基因小鼠多用于研究HCC發(fā)生發(fā)展中免疫活動(dòng)的變化，Willimsky 等［19］構(gòu)建SV40大T抗原（TAg）轉(zhuǎn)基因模型發(fā)現(xiàn)，模型小鼠在早期HCC階段T細(xì)胞侵潤程度遠(yuǎn)高于晚期HCC階段，說明進(jìn)展的局部免疫抑制阻礙了T細(xì)胞侵潤，并發(fā)現(xiàn)程序性細(xì)胞死亡蛋白（Programmed Cell Death Protein-1，PD-1）及其配體（PDL-1）在抗原特異性局部耐受中發(fā)揮了重要作用。此外，SV40轉(zhuǎn)基因模型也為多種基因如NM23［20］、FZD7［21］等在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究提供了重要平臺(tái)。

3 原癌基因轉(zhuǎn)基因模型

原癌基因可編碼參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的蛋白質(zhì)，其激活或過表達(dá)會(huì)大大增加腫瘤發(fā)生的概率。目前在轉(zhuǎn)基因小鼠中研究較多的過表達(dá)原癌基因產(chǎn)物有c-Myc蛋白和β-連環(huán)蛋白（β-Catenin）等。

3.1 c-Myc轉(zhuǎn)基因模型

c-Myc蛋白作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞增殖、凋亡、分化等過程中發(fā)揮重要作用，與包括HCC在內(nèi)的多種腫瘤密切相關(guān)。通過突變或過表達(dá)c-Myc蛋白構(gòu)建HCC小鼠模型可用于研究HCC多步驟發(fā)展過程。

過表達(dá)c-Myc的轉(zhuǎn)基因小鼠在15周時(shí)產(chǎn)生多核型細(xì)胞，60%的細(xì)胞出現(xiàn)發(fā)育異常，60-90周后91%的小鼠發(fā)生腺癌，54%為HCC。c-Myc基因與其他原癌基因或生長因子的協(xié)同作用在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此c-Myc轉(zhuǎn)基因小鼠在構(gòu)建時(shí)多與其他基因進(jìn)行聯(lián)合過表達(dá)，可使建模速度大大提升。雙基因模型多采用單基因轉(zhuǎn)基因小鼠雜交篩選的方法獲得。c-Myc與TGF-α雙基因敲入在4個(gè)月時(shí)即可使70%的模型小鼠產(chǎn)生異常發(fā)育結(jié)節(jié)，其中18%為HCC［22，23］；c-Myc與E1F2同時(shí)肝臟特異過表達(dá)的小鼠模型發(fā)生HCC的速度較二者分別過表達(dá)的小鼠模型有明顯提升［24］；c-Myc與星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)基因1（Astrocyte elevated gene-1，AGE-1）在人HCC中均表達(dá)上調(diào)，通過c-Myc及AGE-1雙基因模型發(fā)現(xiàn)二者在促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了協(xié)同作用［25］。

3.2 β-Catenin轉(zhuǎn)基因模型

β-Catenin是一種具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞間黏附等多種重要功能的轉(zhuǎn)錄因子，在肝臟發(fā)育和再生中扮演重要角色，其突變或過表達(dá)與HCC、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。β-Catenin的突變可能在HCC發(fā)生發(fā)展中起作用，但是只過表達(dá)或突變?chǔ)?Catenin的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型只能引發(fā)肝腫大，不能誘導(dǎo)HCC發(fā)生。因此，動(dòng)物模型中通過β-Catenin誘導(dǎo)HCC需要其它基因的協(xié)同。

β-Catenin和H-ras基因的雙導(dǎo)入即可在100%小鼠中誘發(fā)HCC，早期HCC發(fā)生于8周內(nèi)，約26周后可發(fā)展成進(jìn)展期HCC［26］；Stauffer等［27］通過將β-Catenin與AKT（CAT/AKT）共激活構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)，小鼠在4周內(nèi)可產(chǎn)生腫瘤灶，通過對(duì)CAT/AKT腫瘤的關(guān)鍵分子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與脂肪變性和脂質(zhì)代謝相關(guān)的通路發(fā)生變化，說明β-Catenin和AKT相關(guān)通路在肝細(xì)胞中的激活與脂肪生成相關(guān)HCC的發(fā)生密切相關(guān)；Dong等［28］利用β-Catenin與組成型雄烷受體（Constitutive androstane receptor，CAR）構(gòu)建雙基因模型小鼠發(fā)現(xiàn)，β-Catenin在肝臟中的完全激活會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生衰老和生長停滯，而當(dāng)CAR同時(shí)激活時(shí)，雖然肝臟仍具有正常功能，但卻出現(xiàn)細(xì)胞增殖失控，肝腫大及致死等現(xiàn)象；CAR激活和β-Catenin的部分激活可誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，并且這些腫瘤細(xì)胞與β-Catenin陽性的人類HCC具有相似的保守基因表達(dá)。該研究表明，CAR和β-Catenin的共同激活可誘導(dǎo)HCC發(fā)生，并且定義了HCC小鼠模型與人類HCC的直接關(guān)系。

4 生長因子及腫瘤微環(huán)境相關(guān)轉(zhuǎn)基因模型

生長因子在肝細(xì)胞的生長調(diào)控中發(fā)揮重要作用，其過表達(dá)可造成肝細(xì)胞生長失控，繼而導(dǎo)致HCC發(fā)生。腫瘤微環(huán)境是腫瘤形成的重要影響因素，通過修飾與腫瘤微環(huán)境形成相關(guān)的基因建立轉(zhuǎn)基因小鼠也是一種重要的建模方法。相關(guān)基因研究較多的有表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）、磷酸脂酶與張力蛋白同源物（Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）等。

4.1 EGF轉(zhuǎn)基因模型

EGF是最早發(fā)現(xiàn)的生長因子，通過與細(xì)胞表面表皮生長因子受體結(jié)合，啟動(dòng)多種胞內(nèi)信號(hào)通路，促進(jìn)DNA合成，在細(xì)胞生長、增殖及分化過程中起到關(guān)鍵作用。分泌性EGF（lgEGF）的過表達(dá)可在6-9月內(nèi)可引發(fā)惡性肝細(xì)胞癌，模型在30周左右可因HCC致死［29］。EGF與c-Myc的雙基因過表達(dá)可加速HCC的發(fā)展，在17周左右即引起模型動(dòng)物的死亡［30］。Gazzana等［31］利用2-DE-MALDI-MS技術(shù)對(duì)EGF轉(zhuǎn)基因小鼠血清進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，通過與健康小鼠血清對(duì)比發(fā)現(xiàn)25個(gè)表達(dá)發(fā)生變化的蛋白，其中免疫球蛋白（Immunoglobulins）在HCC小鼠血清中顯著下調(diào)，而淀粉樣P成分（Amyloid component P）及載脂蛋白M（Apolipoprotein M）則顯著上調(diào)，這為EGF致HCC發(fā)生的機(jī)制研究提供重要線索。

4.2 PTEN轉(zhuǎn)基因模型

PTEN蛋白可調(diào)控PKB/AKT通路，參與細(xì)胞周期和凋亡調(diào)控。PTEN在多種腫瘤中處于突變狀態(tài)，缺失可導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，抑制凋亡，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要因素之一。肝臟特異性敲除PTEN的小鼠會(huì)表現(xiàn)出肝臟脂肪變性、炎癥、纖維化及腫瘤等癥狀，這與人非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic steatohepatitis）的癥狀非常相似。PTEN缺失引發(fā)的HCC在40-44周時(shí)可在66%的雄鼠和30%的雌鼠中產(chǎn)生［32］，而利用最新的CRISPR/Cas9系統(tǒng)將PTEN及p53同時(shí)敲除時(shí)，100%的小鼠可在3個(gè)月后引發(fā)HCC［33］。

5 小結(jié)

目前轉(zhuǎn)基因HCC動(dòng)物模型構(gòu)建體系日趨成熟，在HCC的腫瘤生物學(xué)研究中得到廣泛應(yīng)用。但同時(shí)，轉(zhuǎn)基因HCC模型仍存在諸如造模成本高、成瘤率不均一、不能完全模擬人類HCC發(fā)生發(fā)展過程等缺點(diǎn)。人類HCC具有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高、性別差異明顯等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)在動(dòng)物模型中的重現(xiàn)以及相關(guān)研究目前也有眾多討論［48，49］，但其針對(duì)性的HCC模型仍需進(jìn)一步的開發(fā)和優(yōu)化。因此，建立與人原發(fā)性HCC病程接近、誘癌率高、重復(fù)性好的HCC轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是今后的重要發(fā)展方向之一。

可以預(yù)見，轉(zhuǎn)基因模型因其在HCC機(jī)制研究中的巨大潛力，會(huì)在相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)得到持續(xù)關(guān)注。新的基因改造技術(shù)，如CRISPR/Cas9系統(tǒng)的出現(xiàn)，為轉(zhuǎn)基因模型的構(gòu)建提供了更加有力的工具。結(jié)合使用基因打靶與核酸干擾等技術(shù)，解決動(dòng)物轉(zhuǎn)基因效率低和外源基因表達(dá)異常的問題，進(jìn)一步優(yōu)化目前已有的模型，也是未來HCC轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的發(fā)展方向。這就要求研究者開發(fā)和利用更新的基因技術(shù)及其它科學(xué)手段，研發(fā)出更加符合實(shí)驗(yàn)要求，更便于進(jìn)行各種分析的動(dòng)物品種。除了不斷改進(jìn)和完善HCC動(dòng)物模型之外，還需充分利用各種模型，與細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和多組學(xué)等研究相結(jié)合，進(jìn)行從分子到表型、從局部到整體的研究，從而使其更好地服務(wù)于HCC的基礎(chǔ)理論和應(yīng)用研究。

表1 HCC轉(zhuǎn)基因小鼠模型分類

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Research Advances on the Applications of Hepatocellular Carcinoma Transgenic Mouse Models

Zhao Yinghua1，2Sun Wei1
（1. Beijing Proteome Research Center，Beijing Institute of Radiation Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 102206；2. School of Life Science，Peking University，Beijing 100871）

Hepatocellular carcinoma（HCC）is one of the most malignant tumors worldwide. Due to the rapid progress of HCC and the high rate of recurrence and metastasis， the early diagnosis and efficient treatment have been the challenging issues in clinic， and the etiopathogenesis of HCC urgently needs further being clarified. Transgenic mouse models established by genetic engineering provide important research platforms for the etiopathogenesis and drug screening of liver cancer. Combing the classic researches and recent advances， the construction and characteristics of commonly used HCC transgenic mouse models， especially the applications of these transgenic models in HCC basic researches are classified， moreover the developmental prospects of this field are also included.

hepatocellular carcinoma（HCC）；transgenic；mouse model

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.12.008

2015-04-01

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（“973”計(jì)劃）（2013CB910502）

趙穎華，女，博士研究生，研究方向：肝臟疾病蛋白質(zhì)組學(xué)；E-mail：happyending2vivi@163.com

孫薇，女，副研究員，研究方向：肝臟疾病蛋白質(zhì)組學(xué)；E-mail：sunway21cn@126.com