任春萍

（遼寧省遼陽(yáng)市第二人民醫(yī)院藥劑科，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

抗糖尿病藥物的臨床應(yīng)用分析與藥學(xué)研究

任春萍

（遼寧省遼陽(yáng)市第二人民醫(yī)院藥劑科，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

目的 研究分析目前臨床治療糖尿病藥物使用情況，為合理使用抗糖尿病藥物提供理論依據(jù)。方法 回顧性分析糖尿病患者以飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、監(jiān)測(cè)、教育等5種綜合防治手段和傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，實(shí)施強(qiáng)化治療。結(jié)果 臨床驗(yàn)證糖尿病患者應(yīng)用磺脲素類、雙胍類、a-糖苷酶抑制劑類的作用機(jī)制和不良反應(yīng)。結(jié)論 抗糖尿病藥物使用應(yīng)從多方面采取措施，才能提高藥物的治療質(zhì)量和效率，減少藥物的不良反應(yīng)。

糖尿??；藥物；臨床應(yīng)用；合理用藥

糖尿?。―iabetes mellitus. DM）是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的臨床綜合征，以高血糖為主要特征。DM治療應(yīng)是綜合措施，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、監(jiān)測(cè)、教育等五種手段。在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，實(shí)施強(qiáng)化治療，使其治必達(dá)標(biāo)，2型DM患者在飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療血糖仍控制不理想者，大部分患者則需加用口服降糖藥治療。本文重點(diǎn)介紹磺脲素（Su）類，雙胍類（BG），a-糖苷酶抑制劑（CIGE）類降糖藥機(jī)制與臨床應(yīng)用的進(jìn)展和不良反應(yīng)［1-2］。

1　磺脲藥物

1956年甲磺丁脲（Tolbutamide D-860）作為第一代磺脲類藥物問(wèn)世。爾后，氯磺丙脲（Chlorprapamide）相繼用于臨床，1969年格列本脲（Gliben-clamide，優(yōu)降糖）作為第二代開(kāi)始用于臨床至今，第二代藥物已有多種，除優(yōu)降糖（Glyburide）外，還有格列齊特（亦稱Gliclazide，達(dá)美康），格列吡嗪（Glipizide，美吡達(dá)、滅糖尿、迪沙片、蘭綠康、瑞易寧控釋片）。格列波脲（Glibomomuride，克糖利）、格列喹酮（Gliquidone，糖適平），第三代的格列美脲（Glinmepiride，Amaryl，亞莫里）。此類藥物應(yīng)用臨床已逾70年，其降糖作用肯定，被廣泛接受為中度非肥胖2型DM患者一線降糖藥物。見(jiàn)表1。

磺脲類的降糖作用主要通過(guò)與胰島素β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，抑制K+通道使細(xì)胞膜去極化，Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而促使胰島素的分泌與釋放。此外，還有胰外作用，增強(qiáng)周圍組織胰島素受體和受體后敏感性，減少肝糖的輸出。促使脂肪細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)糖原合成等而達(dá)到降血糖的作用。而且還可降低血小板聚集，紅細(xì)胞的黏附，降低血黏度，改善微循環(huán)的作用。

選用原則：①Su類降糖效果為：優(yōu)降糖＞美吡達(dá)＞克糖利＞達(dá)美康＞糖適平＞D860，優(yōu)降糖效果最好，可作為2型DM首選藥物，但可引起致命性低血糖癥。老年糖尿病慎用或不用。②美吡達(dá)吸收快，降糖好，持續(xù)時(shí)間24 h，有降血脂及增加血纖溶活性，有利于減少血管并發(fā)癥。③達(dá)美康，克糖利屬安全有效降糖藥，能降低血小板黏附性和聚集性，可阻止微血管并發(fā)癥。后者有抗脂肪分解作用，適用于老年DM。④優(yōu)降糖，D-860價(jià)格便宜，美吡達(dá)較便宜，達(dá)美康、克糖利，糖適平較貴。⑤Su類的選擇，中年輕至中度2型DM，且經(jīng)濟(jì)受限者可選優(yōu)降糖，D-860，經(jīng)濟(jì)富裕者及老年DM者，首選美吡達(dá)，達(dá)美康或克糖利，高齡或腎功能不全者首選糖適平或InS治療。⑥Su藥物之間不宜同時(shí)應(yīng)用。⑦病情危重FBS＞16.68 mm/L或伴酮癥酸中毒，高滲性昏迷及乳酸酸中毒者；或?qū)请?，磺胺藥?yán)重過(guò)敏，有黃疸，造血系受抑制，白細(xì)胞減低者禁用。⑧瑞易寧松釋片的活性成分為格列吡嗪，每日1次，24 h有效控制血糖、較傳統(tǒng)Su類進(jìn)一步提高InS敏感性，顯著提高患者服藥依從性。⑨格列美脲適用于2型DM繼發(fā)Su類藥失效者，可與InS聯(lián)合治療。

磺脲藥物的不良反應(yīng)：①低血糖反應(yīng)：Su類最常見(jiàn)和最有意義的不良反應(yīng)是低血糖反應(yīng)，常可誘發(fā)冠心病患者心絞痛或心肌梗死，腦血管意外。反復(fù)或持久性低血糖癥，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)或心肌不可逆性損害，昏迷而致死。老年DM或肝、腎功能不全者，因代謝和排泄緩慢，更易發(fā)生低血糖癥，磺脲類與其他藥合用時(shí)，如β-受體阻滯劑，阿斯匹林，磺胺類、單胺氧化酶抑制劑等，易增加低血糖反應(yīng)；或Su類用量過(guò)大，年老體弱，活動(dòng)過(guò)度，不規(guī)則進(jìn)食，飲酒或含酒精飲料也是引起低血糖的常見(jiàn)病因，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，Su類引起的低血糖癥，優(yōu)降糖（8.3%）、美吡達(dá)（4.6%），達(dá)美康（2.3%）、格列美脲（1.7%）、InS（2.76%）、InS與Su類聯(lián)用為（3.38%），其中以優(yōu)降糖導(dǎo)致低血糖的特點(diǎn)有：突發(fā)性；血糖下降幅度大，可低達(dá)0.3～22 mmol/L；表現(xiàn)嚴(yán)重，常以腦部癥群迅速昏迷而發(fā)病；持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)10～20 h或數(shù)日，病情頑固，難治，年齡高（＞70歲），可與劑量無(wú)關(guān)；愈后差，據(jù)統(tǒng)計(jì)有11%死亡。②其他不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)，胃腸功能紊亂者（占1%～2%）偶有AST、ALT升高，肝功損害，中毒性肝炎者罕見(jiàn)；造血系統(tǒng)反應(yīng)，第一代有暫時(shí)性白、粒細(xì)胞、血小板全面減少及溶血性貧血少見(jiàn)，第二代則更少見(jiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，優(yōu)降糖和氯磺丙脲用量大者，可出現(xiàn)頭痛，頭暈嗜睡，視力模糊共濟(jì)失調(diào)，四肢震顫，減量或停藥可消失，過(guò)敏反應(yīng)，偶見(jiàn)皮疹，蕁麻疹及皮膚瘙癢；D-860片可致甲減，黏液性水腫，氯磺丙脲可致鈉，水儲(chǔ)留和低鈉血癥或酒后面部潮紅征群，第二代Su類則罕見(jiàn)［3-5］。

2　雙胍類藥物

雙胍（BG）類降糖藥自1959年用于DM治療。其中分為兩類：一類為苯乙雙胍（Phenformin，降糖靈）此藥與心血管病死率及乳酸性酸中毒發(fā)生率有關(guān)，美國(guó)于1977年以來(lái)已不生產(chǎn)及禁止使用，在我國(guó)仍一直被謹(jǐn)慎使用。第二類為二甲雙胍（metformin），其商品包括有降糖片，立克糖、美迪康、迪化糖錠，格華止等。兩類藥物因分子結(jié)構(gòu)不同，致乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性有別，后者是前者的1/50，它不刺激InS的分泌，不產(chǎn)生低血糖。不增加體質(zhì)量，目前廣泛作為肥胖型2型DM的首選藥物。

作用機(jī)制：其降糖確切機(jī)制尚不清楚，臨床研究其特點(diǎn)、抑制肝糖的產(chǎn)生與肝糖原的異生，改善外周組織（肌肉和脂肪組織）和肝臟對(duì)InS與受體的親和力，減輕Ins親和力，減輕InS抵抗，增加InS敏感性，增加糖的利用，增加外周組織糖的無(wú)氧酵解，抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收，并有降脂和抗凝作用。

表1　臨床常用磺脲類藥物表

臨床應(yīng)用：BG作用時(shí)間2-4，口服后主要由小腸吸收。生物利用度50-60%，其半衰期為1～4.5 h，苯乙雙胍劑量范圍25～100 mg/d，分2～3次服，50%由腎排泄，12 h腎清除率達(dá)90%，從250 mg Bid開(kāi)始使用，依病情逐漸加大劑量，最大劑量不超過(guò)3000 mg/d，分3次口服，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，met可降低FB·S，PB.S及HBAC，同時(shí)有效降低TG（10%～20%）降總膽固醇5%～10%，降VLDL-C，升HDL-C，但不刺激InS分泌。單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖，近期UKPDS報(bào)告，使用格華止除具有降血糖外，還具長(zhǎng)期額外益處是，降低任何和DM有關(guān)的并發(fā)癥32%，降低和DM有關(guān)的死亡42%，降低DM的死亡36%，降低急性心肌梗死39%，同時(shí)并證明格華止單藥治療，隨劑量的增加而療效更卓越，2000 mg/d劑量時(shí)顯現(xiàn)最佳改善，降低HBAC為2%，歐洲2型DM政策組織建議：met是非藥療失效的肥胖型2型DM的首選單一治療藥物。尤其是合并高脂血癥，高黏血癥，高血壓和高Ins血癥的患者；對(duì)Su類繼發(fā)性失效的患者，聯(lián)用met后，可明顯改善血糖控制和其他代謝異常。Met和InS聯(lián)用，可明顯降低InS治療的1和2型DM患者皮下InS需要量。

不良反應(yīng)：乳酸酸性中毒是主要不良反應(yīng)，多見(jiàn)于苯乙雙胍，二甲雙胍少見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道其乳酸酸中毒的發(fā)生率和病死率分別是0.027～0.084/患者年；0.017～0.024/患者年，met僅為苯乙雙胍1/50且多見(jiàn)于有自殺企圖和用量不當(dāng)。遇下列患者慎用met：腎功能不全（Cr男＞1.5 mg/dL，女＞1.4 mg/dL；合并重癥肝疾病，心功能不全；重度酗酒，缺氧或有乳酸中毒史者，還在接受放射學(xué)檢查或遭受易使其發(fā)生腎功不全的疾病，應(yīng)暫停用BG或BG與InS或Su類聯(lián)用或用于飲用大量酗酒者，可誘發(fā)低血糖。Met的急性不良反應(yīng)，系輕微的，自限性腹瀉、惡心、厭食或金屬苦味和腹部不適，大多是一過(guò)性且與劑量有關(guān)，進(jìn)餐時(shí)服用，逐漸調(diào)整劑量或減量可減輕不良反應(yīng)［6-9］。

3　a-葡萄糖苷酶抑制劑（CIGE）

本藥系德國(guó)拜爾藥廠從70年代通過(guò)培養(yǎng)線菌和化學(xué)方法研究了多種競(jìng)爭(zhēng)性a-葡萄糖苷酶抑制劑（CIGE）。目前，臨床應(yīng)用的主要有拜糖平（Acarbose），同類產(chǎn)品有倍欣（basen）是格列波糖（Voglibose）的商品名。

作用機(jī)制：阿卡波糖和倍欣的藥理作用相似，主要作用于小腸上皮刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制a-葡萄糖苷酶的活性，防止1.4糖苷鍵水解，對(duì)麥芽糖酶和異麥芽糖酶抑制作用軟弱。從而延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。

臨床應(yīng)用：拜糖平口服后，2 h血濃度達(dá)高峰，其半衰期為8 h，主要在腸道降解或以原型糞便排出，尿中排出僅占1.7%，二者用藥量最好從小劑最開(kāi)始，前者50 mg tid 2周內(nèi)可增至100 mg tid，最大劑量不少于600 mg/d，倍欣0.2 mg tid或增至0.3 mg tid，用藥方法適宜與第一口飯咀嚼。近期UKPDS報(bào)道，拜糖平是降低餐后血糖掌握治療2型DM的關(guān)鍵，是2型DM研究史上的里程碑，多種藥物聯(lián)合治療是2型DM治療的發(fā)展趨勢(shì)。拜糖平能進(jìn)一步降低HBAC0.8%是一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)，拜糖平的特異性是降低餐后高血糖20%，顯著降低各臨床終點(diǎn)的發(fā)生危險(xiǎn)為12%；降低微血管病終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)25%，降低發(fā)生心肌梗死危險(xiǎn)為16%。

拜糖平適應(yīng)較廣泛除作為2型DM首選治療外，和Su類或BG類合用，或三者聯(lián)用，或與InS聯(lián)用，能使全天血糖保持穩(wěn)定。InS需要量減少25-46%，對(duì)IGF者，防止向2型DM轉(zhuǎn)化。

不良反應(yīng)：其主要不良反應(yīng)為腹脹，脹氣，腸鳴亢進(jìn)，排氣過(guò)多等。從10462例中（占17%）腹瀉（3%），又因后癥狀緩解，偶爾有腸梗阻，因不能耐受而停藥者占3%，有10例報(bào)導(dǎo)，在服用阿卡糖期間出現(xiàn)明顯的急性進(jìn)展性肝損害，AST、ALT、γ-GT，AKP均升高，對(duì)肝、腎功能不良、嚴(yán)重貧血者不用，對(duì)孕婦、乳母及18歲以下兒童暫不用，不宜與消化酶、新霉素等同時(shí)使用［10-12］。

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