呂光宇　蔣文芳*　蔡天斌　張友華

（柳州市人民醫(yī)院ICU，廣西 柳州 545006）

經(jīng)纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床觀察

呂光宇蔣文芳*蔡天斌張友華

（柳州市人民醫(yī)院ICU，廣西 柳州 545006）

目的 評(píng)估經(jīng)纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療多重耐藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌（multidrug-resistant acinetobacter baumanii，MDRAb）呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的效果和安全性。方法將42例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的機(jī)械通氣患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組21例。兩組均使用頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g，1次/6小時(shí)并每日行支氣管肺泡灌洗吸痰，觀察組每日支氣管肺泡灌洗治療結(jié)束后用阿米卡星0.4 g加10 mL生理鹽水灌洗，對(duì)照組使用阿米卡星7.5 mg/kg靜脈滴注1次/天。記錄治療前后急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、臨床肺部感染評(píng)分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、血清肌酐（Cr）、C-反應(yīng)蛋白（CRP），比較兩組治療結(jié)束時(shí)支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰率、28 d病死率。結(jié)果與治療前相比，兩組APACHEⅡ評(píng)分、CPIS、CRP治療后均有下降（P＜0.05）。觀察組患者治療結(jié)束后其APACHEⅡ評(píng)分、CPIS、CRP下降均較對(duì)照組顯著（P＜0.05）。與治療前比觀察組Cr水平未見(jiàn)明顯變化（P＞0.05），而對(duì)照組Cr水平有顯著升高（P＜0.05）。治療結(jié)束時(shí)，支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)MDR-Ab轉(zhuǎn)陰率觀察組顯著高于對(duì)照組［80.9%（17/21）vs 42.8%（9/21），P＜0.05］，隨訪28 d病死率兩組未見(jiàn)差異［23.8%（5/21）vs 33.3%（7/21）（P＞0.05）］。結(jié)論與靜脈給藥相比，經(jīng)纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎效果較好且能達(dá)到更高的細(xì)菌清除率，同時(shí)有效減輕腎臟毒性。

肺泡灌洗；阿米卡星；鮑曼不動(dòng)桿菌；呼吸機(jī)相關(guān)肺炎

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎是ICU機(jī)械通氣患者最常見(jiàn)的感染性疾病之一。當(dāng)前呼吸機(jī)相關(guān)肺炎發(fā)病率、病死率均較高，導(dǎo)致ICU患者住院時(shí)間與機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)且住院費(fèi)用增加［1］。鮑曼不動(dòng)桿菌（acinetobacter baumanii，Ab）廣泛定植于醫(yī)院環(huán)境，通過(guò)直接接觸在醫(yī)院內(nèi)傳播及流行。其耐藥機(jī)制主要是通過(guò)產(chǎn)生各種質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶以及基因的突變、外膜通透性降低等方式而對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)以及氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥［2］。Ab因?yàn)槠滹@著的獲得性耐藥能力及較強(qiáng)的生存能力，成為呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的主要病原菌之一［3］。結(jié)合本院ICU分離MDR-Ab對(duì)阿米卡星和舒巴坦敏感率相對(duì)較高的特點(diǎn)。常選擇頭孢哌酮舒巴坦鈉、阿米卡星聯(lián)合治療MDR-Ab呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。但由于ICU患者往往年齡大且腎功能儲(chǔ)備差。嚴(yán)重感染時(shí)往往易合并急性腎損傷。限制了阿米卡星的靜脈應(yīng)用。本研究旨在比較經(jīng)纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗與靜脈滴注阿米卡星治療MDR-Ab呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床效果和安全性。

表1　觀察組與對(duì)照組患者治療前后各項(xiàng)理化指標(biāo)比較

表2　觀察組與對(duì)照組28 d病死率比較

表3　觀察組與對(duì)照組患者治療結(jié)束時(shí)支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)MDR-Ab轉(zhuǎn)陰率比較

1　資料與方法

1.1一般資料：共入選2012年2月至2014年9月我院ICU收治確診為MDR-Ab感染的患者42例，其中男26例、女16例，年齡46～97歲，平均年齡（65.4 ±8.2）歲，均行氣管插管機(jī)械通氣（機(jī)械通氣時(shí)間＞10 d。），按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組21例。兩組患者的性別、年齡等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床診斷和病原學(xué)診斷。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎，與機(jī)械通氣前胸片比較出現(xiàn)肺內(nèi)浸潤(rùn)性陰影或顯示新的炎癥病灶，肺實(shí)變征和（或）濕性啰音，并具備以下條件之一者：①血白細(xì)胞＞10.0×109/L或＜4.0×109/L，伴或不伴有核左移；②體溫＞37.5 ℃，呼吸道分泌物增多且膿性；③起病后從支氣管中分離到新的病原體。病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)纖維支氣管鏡防污染毛刷所獲標(biāo)本分離出MDR-Ab（藥敏結(jié)果提示阿米卡星敏感）、定量培養(yǎng)結(jié)果≥103 CFU/mL［4］。臨床診斷和病原學(xué)診斷均符合者入選本研究。

本研究符合所在單位倫理委員會(huì)制定各項(xiàng)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行相關(guān)治療前按規(guī)定簽署患方知情同意。

1.2治療方法：按指南給予呼吸機(jī)支持、腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)，必要時(shí)給予血管活性藥物、血液凈化等治療。兩組均使用頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞公司，商品名：舒普深）3.0 g，每6 h靜脈滴注1次。且每日行支氣管肺泡灌洗治療（適當(dāng)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛后纖維支氣管鏡經(jīng)氣管插管進(jìn)入下呼吸道，先吸除膿性分泌物，然后用生理鹽水每次注入10～15 mL反復(fù)灌洗、抽吸直至膿性分泌物清除為止），然后觀察組用阿米卡星（哈藥三精制藥）0.4 g加入生理鹽水10 mL經(jīng)纖維支氣管鏡行灌洗后保留在下氣道。對(duì)照組則使用硫酸阿米卡星注射液7.5 mg/kg每日靜脈滴注一次，并根據(jù)患者肌酐清除率酌情調(diào)整靜脈滴注硫酸阿米卡星劑量。療程共7 d。

1.3觀察指標(biāo)：記錄兩組患者治療開(kāi)始、治療結(jié)束時(shí)的急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、臨床肺部感染評(píng)分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、血清肌酐（Cr）、C-反應(yīng)蛋白（CRP），以及治療結(jié)束時(shí)支氣管肺泡灌洗液細(xì)菌學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰率、28 d病死率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSSl8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1治療前兩組患者APACHEⅡ、CPIS以及Cr、CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療開(kāi)始與治療結(jié)束相比兩組APACHEⅡ、CPIS、CRP均有改善（P＜0.05），且觀察組APACHEⅡ、CPIS、CRP改善均較對(duì)照組顯著。觀察組患者治療前后Cr水平無(wú)明顯變化（P＞0.05），對(duì)照組則Cr有明顯升高（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2治療結(jié)束后觀察組與對(duì)照組支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)MDR-Ab轉(zhuǎn)陰率分別為80.9%（17/21）、47.6%（10/21），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組28 d病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2、3。

3　討　論

在ICU中危重患者常合并嚴(yán)重感染，導(dǎo)致碳青霉烯類(lèi)及其他廣譜抗生素暴露較多，在抗生素選擇性壓力下革蘭陰性桿菌耐藥性愈發(fā)嚴(yán)重。近年來(lái)中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性連續(xù)監(jiān)測(cè)表明，Ab已經(jīng)成為重癥監(jiān)護(hù)病房分離最多的革蘭陰性桿菌之一。且在ICU中分離到的MDR-Ab比例較高［5］，隨著時(shí)間的推移對(duì)MDR-Ab敏感的藥物愈來(lái)愈少，而頭孢哌酮-舒巴坦與氨基糖苷類(lèi)抗生素在MDR-Ab中仍保持相對(duì)較高敏感性，往往成為臨床治療MDR-Ab的一線聯(lián)合用藥方案［6］。

阿米卡星為典型的濃度依賴(lài)性抗生素［7］，其殺菌效果主要靠其峰濃度水平，亦即感染部位中達(dá)峰濃度越高殺菌效果越好。雖然體外藥敏結(jié)果表明阿米卡星可用于MDR-Ab感染。但I(xiàn)CU中肺部感染后氣管插管機(jī)械通氣患者的氣道黏膜水腫、管腔狹窄、膿性分泌物較難排出，且患者血-支氣管屏障距離加大，藥物進(jìn)入感染部位困難，再加上氨基糖甙類(lèi)藥物本身在肺組織內(nèi)濃度偏低，為增加局部藥物濃度達(dá)到治療目的而加大靜脈給藥劑量往往又面臨較高腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年患者。因此限制了阿米卡星在ICU的應(yīng)用［8］。有研究表明氨基糖苷類(lèi)抗生素靜脈用藥時(shí)肺泡灌洗液中的濃度僅為血液中濃度的32%，為達(dá)到殺滅細(xì)菌的最小抑菌濃度，需要靜脈注射較大劑量的氨基糖苷類(lèi)抗生素往往超過(guò)安全的血清藥物濃度［9］。而通過(guò)氣管內(nèi)直接給藥則可能避免上述困境［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)抗生素治療氣道內(nèi)給予氨基糖苷類(lèi)抗生素，氣道分泌物的藥物最大濃度是血液中藥物峰濃度的200倍以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其最低抑菌濃度，在氣道黏膜局部有極為強(qiáng)大的殺菌作用。通過(guò)這種方式給藥避免了增加細(xì)菌耐藥的發(fā)生同時(shí)還降低了藥物全身毒性風(fēng)險(xiǎn)、能夠減少呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的發(fā)病率及病死率［11-12］。

本研究中通過(guò)纖維支氣管鏡肺泡灌洗清除氣道膿性分泌物保持氣道通暢后給予阿米卡星支氣管肺泡灌洗，聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦治療MDR-Ab，與傳統(tǒng)靜脈給藥方式相比，治療后APACHEⅡ、CPIS、CRP均有好轉(zhuǎn)，但觀察組患者上述指標(biāo)改善更為明顯，且肺部MDRAb清除率遠(yuǎn)高于對(duì)照組而血清肌酐沒(méi)有明顯升高。提示阿米卡星支氣管肺泡灌洗治療該類(lèi)患者可能取得更佳效果且可避免靜脈給藥方式帶來(lái)腎損害可能、最終改善預(yù)后。但隨訪28 d后兩組病死率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究樣本量過(guò)小有關(guān)，尚需后續(xù)繼續(xù)增加觀察對(duì)象或通過(guò)多中心的大樣本臨床研究證實(shí)上述結(jié)論。此外，本研究中的患者均為重癥患者，其體內(nèi)病理生理改變導(dǎo)致表觀分布容積和清除率均與正常健康人存在顯著差異，通過(guò)肌酐清除率判斷給藥劑量存在不確定性，而對(duì)照組患者未能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)阿米卡星血藥濃度以指導(dǎo)靜脈給藥劑量［13］，可能出現(xiàn)給藥量不足或過(guò)量。這同樣需在后續(xù)研究中對(duì)研究設(shè)計(jì)、方案進(jìn)一步完善。

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Clinical Observation of Treatment on Multidrug-resistant Acinetobacter Baumannii Ventilator-associated Pneumonia with Amikacin by Fiberoptic Bronchoscopy Lavage

LV Guang-yu，JIANG Wen-wang，CAI Tian-bin，ZHANG You-hua
（Department of Intensive Care Unit，the People's Hospital of Liuzhou，Liuzhou 545006，China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of amikacin by fiberoptic bronchoscopy lavage treatment of multidrug-resistant acinetobacter baumannii （multidrug-resistant acinetobacter baumanii，MDR-Ab） ventilator-associated pneumonia （ventilator-associated pneumonia，VAP）. Methods The 42 patients in mechanical ventilation with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia were randomly divided into observation group and control group，each group of 21 cases. Both groups use cefoperazone sulbactam 3.0 g intravenous infusion （every 6 hours） and bronchoalveolar lavage suction daily，after the end of the daily bronchoalveolar lavage observation group continue with amikacin 0.4 g in 10 mL of normal saline lavage，control group using amikacin 7.5 mg/kg intravenous infusion （every day）. Record acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ），the clinical pulmonary infection score （CPIS），serum creatinine （Cr），C-reactive protein （CRP） before and after treatment，also bronchial lavage fluid bacteriological examination negative rate，28-day mortality were compared at the end of treatment. Results Compared with the previous treatment，APACHEⅡ score，CPIS，CRP were decreased in both groups（P＜0.05）. Compared with control group，APACHEⅡ score，CPIS，CRP in observation group decreased significantly after treatment （P＜0.05）. Cr levels did not change in observation group after treatment （P＞0.05），while the control group has significantly higher levels of Cr than before treatment （P＜0.05）. At the end of the treatment，bronchoalveolar lavage fluid culture MDR-Ab negative rate in observation group was significantly higher than control group ［80.9% （17/21） vs 42.8% （9/21），P＜0.05］，and 28-day mortality has no statistically significant difference in both groups ［23.8% （5/21） vs 33.3% （7/21） （P＞0.05）］. Conclusion Treatment of multidrug-resistant acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia by fiberoptic bronchoscopy lavage was better than intravenous administration of amikacin，and can achieve higher bacterial clearance rate，while effectively reducing nephrotoxicity.

Bronchoalveolar lavage；Amikacin；Acinetobacter baumannii；Ventilator-associated pneumonia

R563.1

B

1671-8194（2015）22-0038-03

E-mail：lgy197823@163.com