呂沛然 湯滴微 盧筱瀟 梁穎芯 蔡定均

【摘要】準(zhǔn)確反映內(nèi)臟痛機(jī)制的動(dòng)物模型一直以來是內(nèi)臟痛研究中的挑戰(zhàn)，隨著研究的深入出現(xiàn)了越來越多的動(dòng)物模型，本文便將近來內(nèi)臟痛動(dòng)物模型的研究進(jìn)展做一簡述。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)臟痛；動(dòng)物模型；空腔臟器擴(kuò)張

【中圖分類號】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0664-02

內(nèi)臟痛是驅(qū)使胸、腹及盆腔臟器疾病患者就醫(yī)的原因之一。迄今為止我們對于內(nèi)臟痛的機(jī)制仍不能清晰地了解。[3]準(zhǔn)確反映內(nèi)臟痛臨床特點(diǎn)的動(dòng)物模型是其研究的重要手段。本文將內(nèi)臟痛動(dòng)物模型的研究進(jìn)展簡述如下。

1模型制作與評價(jià)方法

根據(jù)內(nèi)臟不同的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)可分為空腔臟器和實(shí)質(zhì)臟器，致病因素又有炎癥、缺血、機(jī)械牽拉和心理應(yīng)激等。所以內(nèi)臟痛模型的制作方法，多是根據(jù)其形態(tài)特點(diǎn)，圍繞致病因素展開，模擬人類的內(nèi)臟痛的疾病過程。

1.1空腔臟器：空腔臟器多采用擴(kuò)張的方法施以機(jī)械刺激，或施以化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)炎癥刺激。

1.1.1食管/胃：食管擴(kuò)張模型，將Swan-Ganz導(dǎo)管經(jīng)口置于食管遠(yuǎn)端1/3，但因食管比較堅(jiān)韌不易擴(kuò)張，使其在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的研究有很大限制，并且其擴(kuò)張操作須在大鼠麻醉狀態(tài)下進(jìn)行。胃擴(kuò)張模型則是通過手術(shù)將球囊預(yù)植入胃中，其擴(kuò)張操作可以在大鼠恢復(fù)后清醒狀態(tài)下進(jìn)行。

1.1.2結(jié)腸/直腸：結(jié)直腸擴(kuò)張模型。Gebhart GF et al首先制作出大鼠結(jié)/直腸擴(kuò)張模型，把乳膠氣囊置入降結(jié)腸及直腸7-8cm，留出1cm于肛門外并將氣囊導(dǎo)管固定于尾部，以恒壓擴(kuò)張的方式施以刺激。[1]直結(jié)腸炎癥模型為給予乙酸、酸化高滲鹽水、三硝基苯磺酸等炎癥因子刺激，刺激的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間通過改變炎癥因子的濃度和施予頻率實(shí)現(xiàn)。

1.1.3膀胱：膀胱擴(kuò)張模型，經(jīng)尿道將24G留置針置入膀胱，施以壓力后，通過記錄外斜肌肌電評估其傷害性信息，使用膀胱內(nèi)壓測量法評估膀胱功能。雌鼠因生理結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢較雄鼠更適于本模型。

1.2實(shí)質(zhì)臟器

1.2.1心臟：心絞痛模型，通過心室內(nèi)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)或心包腔內(nèi)注射化學(xué)物質(zhì)等方式刺激心臟傷害性感受器受體，模擬心絞痛的變化

1.2.2胰腺：慢性胰腺炎模型多通過化學(xué)誘導(dǎo)炎癥實(shí)現(xiàn)，將化學(xué)物質(zhì)如三硝基苯磺酸、膽汁酸逆行注入胰管，或腹腔內(nèi)注射蛙皮素或進(jìn)行長期酒精、高脂飲食給予過量刺激。或進(jìn)行胰管梗阻或結(jié)扎[8]。

1.2.3腎臟/輸尿管：人工腎結(jié)石模型，將20ul牙科水泥注射到大鼠一側(cè)輸尿管上1/3 ，牙科水泥凝固后阻塞輸尿管，動(dòng)物表現(xiàn)出腰部肌肉痛敏和一些疼痛行為，1、弓背姿勢；2、舔下腹部和/或同側(cè)輸尿管位置；3、重復(fù)的同側(cè)肌肉和肢體向內(nèi)收縮；4、伸展肢體；5、小腹壓向地面；6、仰臥位時(shí)，同側(cè)肢體向內(nèi)收縮。

1.2.4前列腺：慢性前列腺炎模型，將含CP1大腸桿菌的磷酸鹽緩沖液注射到雄性C57小鼠的尿道中，感染后使用纖維絲測痛儀測定牽涉痛區(qū)域痛敏，小鼠在接受刺激時(shí)表現(xiàn)出1腹部的劇烈收縮；2、迅速地舔舐或抓撓纖維絲刺激的部位；3、跳躍[7]

1.3心理應(yīng)激

心理應(yīng)激和焦慮是引發(fā)或加劇內(nèi)臟痛的因素[2]，如腸易激綜合癥。動(dòng)物模型有：新生兒母嬰分離應(yīng)激模型，幼鼠在出生后第二天至第十四天與母鼠分離，分離時(shí)間從15分鐘到180分鐘不等[4]；避水應(yīng)激。新生兒炎癥痛模型。應(yīng)激類內(nèi)臟痛模型通過自主或類情緒行為反應(yīng)的變化評價(jià)。

2討論

隨著內(nèi)臟痛研究的深入，更多影響因素與細(xì)節(jié)納入到內(nèi)臟痛模型的制作中。如性別和品系間內(nèi)臟痛敏感度差異，有研究表明Lewis大鼠對胃腸感染較為敏感并對應(yīng)激反應(yīng)靈敏，可能是一個(gè)更適合作為胃腸功能紊亂模型的品系[5]，而在早期生活逆境模型大鼠中，成年后雌鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的內(nèi)臟痛敏。[6]

綜上，內(nèi)臟痛作為重要的臨床問題，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究其機(jī)制需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭?dòng)物模型，也需要更嚴(yán)格客觀的評價(jià)方法。

參考文獻(xiàn)

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[6] Chaloner A， Greenwood-Van Meerveld B. Sexually dimorphic effects of unpredictable early life adversity on visceral pain behavior in a rodent model [J]. The Journal of Pain， 2013， 14（3）： 270-280.

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[8] Vigna SR， Shahid RA， Nathan JD， McVey DC， Liddle RA （2011） Leukotriene B4 mediates inflammation via TRPV1 in duct obstruction-induced pancreatitis in rats. Pancreas 40：708-714