許文前 肖慧芳

摘要：目的：探討苯丁酸氮芥在伴頑固性血小板增多的慢性髓細胞白血病中的療效。方法：對2例經(jīng)常規(guī)羥基脲治療后血小板數(shù)仍明顯升高的慢性髓細胞白血病患者，應(yīng)用苯丁酸氮芥口服。結(jié)果：2例患者血小板數(shù)穩(wěn)步下降而白細胞數(shù)也能控制于正常水平，達血液學緩解，且無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：苯丁酸氮芥能有效控制慢性髓細胞白血病中的頑固性血小板增多。

關(guān)鍵詞：苯丁酸氮芥；慢性髓細胞白血病；血小板增多

慢性髓細胞白血?。–hronic myelogenous leukemia ， CML）是起源于多能造血干細胞的惡性克隆性疾病，其外周血白細胞數(shù)異常升高，以中性中、晚幼粒及成熟粒細胞為主。CML慢性期血小板不減少，部分CML患者血小板異常增高，以傳統(tǒng)的羥基脲化療效果不佳。我院近年來采用苯丁酸氮芥治療CML伴頑固性血小板增多2例，取得滿意療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 病例資料

1.1 病例1，女性，39歲，以“乏力10天?！睘橹髟V于2011年5月30日入院。入院時血常規(guī)：白細胞157.7×109/ L，中幼粒細胞15%，晚幼粒細胞14%，分葉核粒細胞56%，嗜堿粒細胞8%，淋巴細胞2%，幼稚細胞5%，血紅蛋白103g/L，血小板805×109/L；骨髓象：粒系增生極度活躍，原始+早幼粒細胞5%，嗜酸、嗜堿粒細胞易見，巨核細胞全片733個，血小板成堆易見；BCR/ABL融合基因：P210陽性；染色體核型：46，XX，t （9 ；22） （q34 ；q11） [20]。確診為慢性髓細胞白血病（慢性期），因患者經(jīng)濟困難無法行伊馬替尼或干擾素治療，遂予羥基脲（1.0 tid）治療。后患者癥狀好轉(zhuǎn)，血常規(guī)提示粒細胞數(shù)下降，但血小板數(shù)無下降。6月16日血常規(guī)：白細胞13.2×109/L、血紅蛋白89g/L、血小板1464×109/L。因粒細胞數(shù)接近正常而血小板數(shù)仍明顯升高，減少羥基脲的用量（1.0 qd），并加苯丁酸氮芥（2mg tid）。6月27日血常規(guī)：白細胞4.7×109/L、血紅蛋白97g/L、血小板1295×10^9/L，停羥基脲。之后血小板數(shù)逐漸下降，7月19日血常規(guī)：白細胞4.3×109/L、血紅蛋白102g/L、血小板512×109/L。出院后繼續(xù)口服苯丁酸氮芥（2～4mg？qd）治療，白細胞、血小板計數(shù)均保持于正常范圍，一般情況良好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。患者血常規(guī)結(jié)果如圖1顯示。

1.2 病例2，男，58歲，以“確診‘慢性髓細胞白血病7年余?！睘橹髟V于2014年3月27日入院。2006年因“骨痛伴乏力”就診于浙江某醫(yī)院，經(jīng)血常規(guī)、骨髓細胞學及Ph染色體、BCR/ABL融合基因等檢查后確診為慢性髓細胞白血病，予羥基脲、α-干擾素等治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后不規(guī)則服用伊馬替尼（印度版）、羥基脲，復查血常規(guī)往往白細胞數(shù)接近正常水平而血小板數(shù)仍明顯升高。入院查血常規(guī)：白細胞20.45×109/L，中幼粒細胞21%，晚幼粒細胞20%，桿狀核粒細胞15%，分葉核粒細胞29%，嗜酸粒細胞5%，嗜堿粒細胞2%，淋巴細胞3%，單核細胞2%，幼稚細胞3%，血紅蛋白71g/L，血小板3612×109/L；骨髓象：有核細胞增生活躍，粒系50%，原始細胞8.5%，紅系29.5%，巨核細胞全片256個，符合慢性髓細胞白血病。入院后予羥基脲1.0？bid化療。3月30日血常規(guī)：白細胞6.40×109/L、血紅蛋白70g/L、血小板2974×109/L，加用苯丁酸氮芥（4mgbid）。4月7日血常規(guī)：白細胞5.3×109/L、血紅蛋白77g/L、血小板2748×109/L，羥基脲減量至0.5？bid。4月11日血常規(guī)：白細胞1.6×109/L、血紅蛋白73g/L、血小板2067×109/L，停用羥基脲。4月19日血常規(guī)：白細胞4.2×109/L、血紅蛋白80g/L、血小板453×109/L，苯丁酸氮芥減量至2mg？bid。出院后繼續(xù)口服苯丁酸氮芥，根據(jù)血常規(guī)調(diào)整其用量（2mg？bid或tid）?；颊咭话闱闆r良好，白細胞維持在4.5～10×109/L，血小板維持在176～433×109/L?；颊哐Ｒ?guī)結(jié)果如圖2顯示。

2 討論

目前CML的一線治療為酪氨酸激酶抑制劑或異基因造血干細胞移植，但此二者均費用高昂，后者更有供者來源緊張的問題，因此羥基脲仍是治療CML最常用的藥物之一[1]。部分CML患者血小板異常增高，甚至以血小板明顯升高為首發(fā)表現(xiàn)，而羥基脲對這部分患者往往療效不佳，且有文獻報道長期應(yīng)用羥基脲可出現(xiàn)骨髓巨核細胞的增殖及血小板的增多[2]?？赡芤駽ML是起源于多能干造血細胞的骨髓增殖性腫瘤，其粒系、紅系、巨核系均源自惡性克隆，部分CML患者骨髓巨核細胞顯著增生，血小板異常增高[3]。而羥基脲選擇性作用于幼粒細胞，對巨核系的抑制作用較弱，導致血小板異常增多。血小板數(shù)過高可導致出血或血栓形成，此外還與CML的加速、急變密切相關(guān)[4]。因此，控制血小板數(shù)不僅可預防出血或血栓并發(fā)癥，還可延緩疾病的進展。

苯丁酸氮芥是氮芥的芳香族衍生物，通過與DNA雙鏈交叉連結(jié)起到烷化作用，為細胞周期非特異性藥物，多用于慢性淋巴細胞白血病、惰性淋巴瘤的治療。研究發(fā)現(xiàn)苯丁酸氮芥可用于伴血小板增多的CML的治療[5]。我們使用苯丁酸氮芥治療2例血小板顯著增多且經(jīng)羥基脲治療無效的CML，療效良好，血小板數(shù)平穩(wěn)下降且不造成粒細胞數(shù)過低，最終達血液學緩解?？赡芤虮蕉∷岬孀饔糜诟缙诘膼盒运柘底婕毎誓芡瑫r抑制粒系、巨核系增生，從而避免血小板過度升高。但苯丁酸氮芥起效較慢，作用持續(xù)時間長，在治療初期白細胞數(shù)明顯升高時可聯(lián)合羥基脲以迅速降低白細胞數(shù)，然后將羥基脲逐漸減停，切忌盲目加大苯丁酸氮芥劑量以免造成骨髓過度抑制。苯丁酸氮芥口服方便，價格低廉，患者依從性好，除可產(chǎn)生惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)外，最常見的不良反應(yīng)為骨髓毒性。本組患者使用苯丁酸氮芥治療期間無明顯不良反應(yīng)，說明苯丁酸氮芥治療慢性粒細胞白血病伴頑固性血小板增多安全有效。當然，本組例數(shù)少，有待于積累更多的病例以得到更科學的結(jié)論。最后，苯丁酸氮芥治療CML僅可取得血液學緩解，并不能達到分子學緩解及延長生存期，故不宜作為CML的一線治療，有條件的患者仍應(yīng)及早采用酪氨酸激酶抑制劑或行造血干細胞移植。

參考文獻：

[1] 王建祥.中國15家醫(yī)院慢性粒細胞白血病發(fā)病狀況及目前診斷治療模式調(diào)查分析[J].中華血液學雜志，2009，30（11）：723.

[2] 浦權(quán). 慢性骨髓增生性骨髓活檢組織病理學研究進展[J].臨床血液學雜志， 1996，9（1）：39.

[3] 馮長偉，郭群依，張麗，羅文達.高三尖杉酯堿治療慢性粒細胞白血病繼發(fā)血小板增多癥[J]. 浙江臨床醫(yī)學，2007，9（2）：241-242.

[4] 沈志祥， 歐陽仁榮.血液腫瘤學.北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：358.

[5] 林鳳茹，郭曉楠，任金海.惡性血液病診治和療效標準.第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：91.