徐寅霞

摘要： 近年來， 胰腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)， 早診率低， 手術(shù)切除率低， 惡性程度高， 預(yù)后極差， 發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)的比值接近1。 目前放化療聯(lián)合姑息性手術(shù)的綜合治療是局部晚期胰腺癌的主要治療手段， 主要目的在于提高生活質(zhì)量， 延長(zhǎng)生命。隨著新型化療藥（ 如吉西他濱） 的出現(xiàn)以及三維適形放療（ 3-Dimensional conformal radiotherapy， 3DCRT ） 技術(shù)的發(fā)展，同步放化療給局部晚期胰腺癌的治療帶來新的希望。

關(guān)鍵詞： 局部晚期胰腺癌；吉西他濱；3DCR T；同步放化療

胰腺癌的發(fā)病率占常見惡性腫瘤的l % ～ 2 %，近年來有明顯上升的趨勢(shì)。由于其早診困難，手術(shù)切除率低，惡性程度高，預(yù)后極差，5 年生存率低于5 %。手術(shù)仍是主要的治療手段，但大多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期且失去手術(shù)機(jī)會(huì)。目前，中晚期胰腺癌治療效果和患者生存質(zhì)量較差，因此提高中晚期胰腺癌的療效，特別是改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期仍是目前臨床追求的目標(biāo)[1]。近年來，隨著新型化療藥（ 如吉西他濱） 的出現(xiàn)以及三維適形放療（ 3-Dimensional conformal radiotherapy，3DCRT ） 技術(shù)和影像學(xué)的發(fā)展，胰腺癌的治療取得了一定的進(jìn)展。

胰腺癌的化療最初主要是以氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-Fu）為主。由于化療對(duì)胰腺癌敏感性差，近年來隨著吉西他濱（Gemcitabine，GEM）的應(yīng)用，療效有所提高。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了GEM或5-Fu在初治晚期胰腺癌患者的療效[2]。GEM 1000 mg/m2 靜脈滴注30min，每周1次，連用7周，休l周，繼續(xù)原劑量每周1次，連用3周，休1周；5-Fu 600 mg/m2 靜脈滴注30min，每周1次。臨床癥狀改善率分別為24%和5%（ P = 0 .0022 ）；中位生存期分別為5 .7 個(gè)月和4 .2個(gè)月（ P = 0.00025 ）；GEM組6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為46%、24%和18%；5-Fu 組分別為29%、5%和2%。該研究顯示GEM無論在生存還是臨床癥狀改善上均明顯優(yōu)于5-Fu?；诖私Y(jié)果，GEM成為美國FDA在胰腺癌治療批準(zhǔn)的第一個(gè)藥物。此后多項(xiàng)研究的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)GEM在晚期胰腺癌患者相對(duì)于5-Fu的優(yōu)勢(shì)，因此，GEM已成為晚期胰腺癌的首選藥物。

盡管吉西他濱較5-Fu單藥化療療效有所增高，目前已取代5-Fu成為一線標(biāo)準(zhǔn)抗胰腺癌藥物，但從有效率、中位生存期來看，效果并不理想。為進(jìn)一步提高GEM的療效，人們嘗試將各種化療藥物與GEM聯(lián)合。一項(xiàng)薈萃分析[2]分析了2002年～2006年間19個(gè)共4697例患者的隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)以GEM為主的聯(lián)合化療比GEM單藥顯示出生存優(yōu)勢(shì)?？偵媛拭黠@提高，降低死亡危險(xiǎn)9%（14個(gè)試驗(yàn)，4060名患者；HR 0.91；95%CI，0.85～0.97）。在總生存的亞層分析中，GEM聯(lián)合順鉑（Cisplatin，DDP）或卡培他濱的化療效果一致優(yōu)于單藥。而GEM聯(lián)合伊立替康或氟尿嘧啶的治療是否優(yōu)于單藥，其各研究結(jié)果并不一致。從目前的資料看來，部分GEM聯(lián)合方案在胰腺癌治療上比單藥GEM療效有所提高，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。

同時(shí)，對(duì)于局部晚期不能手術(shù)患者，放療是一種重要的治療手段[3]。通常，常規(guī)體外放療是胰腺癌放療的主要方式，對(duì)不能切除的胰腺癌患者可改善預(yù)后，起到姑息治療的作用。但由于胰腺癌本身的放療致死劑量偏高，胰腺周圍有很多對(duì)放療敏感的臟器（如小腸、胃、肝、腎和脊髓等），所以常規(guī)放療難以達(dá)到致死劑量和達(dá)到對(duì)腫瘤周邊正常組織、器官的有效保護(hù)，故總體療效不甚滿意。近年來采用3DCRT技術(shù)，通過精確定位，使放療高劑量區(qū)與病灶三維形狀一致，同時(shí)較好地減少病灶周圍正常組織和器官的受量，在提高病灶劑量進(jìn)而提高腫瘤局部控制率的同時(shí)也可減少并發(fā)癥的發(fā)生[3]。而調(diào)強(qiáng)適形放射治療（Intensity-modulated radiation therapy ，IMRT ）能調(diào)節(jié)各個(gè)射野內(nèi)不同位置的相對(duì)劑量，在總體上達(dá)到更好的適形劑量分布。

近年來，國內(nèi)外對(duì)于中晚期胰腺癌的研究主要集中在以放療為主的放、化療聯(lián)合治療上。放療聯(lián)合5-Fu、吉西他濱、紫杉醇等化療藥物的治療模式在提高患者生存時(shí)間及減輕癥狀方面的作用已被許多學(xué)者認(rèn)可[4]。在放療與化療的聯(lián)合中，化療控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而放療控制局部腫瘤病灶，在空間上達(dá)到協(xié)同作用。

研究表明，吉西他濱與放療合用時(shí)二者有協(xié)同作用[5]。吉西他濱的化療療效優(yōu)于5-Fu，而且是有效的放療增敏劑。Mendlovic S等[6]對(duì)局部晚期不可手術(shù)切除的19例胰腺癌進(jìn)行3DCRT聯(lián)合吉西他濱化療，結(jié)果顯示僅4例出現(xiàn)III級(jí)以上胃腸道毒性作用，部分緩解率37%，臨床受益指數(shù)達(dá)52%，中位生存期11.7個(gè)月。以上可以看出，3DCRT聯(lián)合吉西他濱同步治療局部晚期胰腺癌，其毒副反應(yīng)低，可明顯延長(zhǎng)患者的生存期，改善生活質(zhì)量。

卡培他濱作為氟尿嘧啶的前體藥，已被廣泛用于治療乳腺癌、大腸癌，而且其單藥已被證實(shí)對(duì)胰腺癌具有抗瘤活性?？ㄅ嗨麨I最終轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ば枰?jīng)過三步連續(xù)的酶促反應(yīng)，胸苷磷酸化酶（TP）在其中起著重要作用。TP在乳腺癌、大腸癌、胃癌及胰腺癌等細(xì)胞中呈高水平表達(dá)，而且目前已證實(shí)放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞TP水平[7]。同時(shí)，卡培他濱已作為放療增敏劑用于消化道惡性腫瘤[8， 9]。Ben Josef等[10]對(duì)15例胰腺癌患者（7例術(shù)后輔助化療，8例不能手術(shù)切除）應(yīng)用三維適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱，卡培他濱每天1600mg/m2，每天2次，每周5d，IMRT照射腫瘤靶區(qū)平均劑量為54Gy，結(jié)果顯示毒性低、效果好，優(yōu)于持續(xù)靜脈滴注5-Fu和吉西他濱，值得進(jìn)一步研究。

同步放化療作為胰腺癌綜合治療的手段之一， 在不可切除的胰腺癌的治療上總體療效確切，它對(duì)提高患者生存率、改善患者生活質(zhì)量大有裨益，因而其臨床應(yīng)用價(jià)值較高。對(duì)于那些失去手術(shù)機(jī)會(huì)的局部晚期胰腺癌患者，含吉西他濱的三維適形同步放化療方案顯示出極好的前景。同時(shí)，初步的結(jié)果認(rèn)為新的化療藥物如卡培他濱、紫杉醇、伊立替康等與三維適形放療的聯(lián)合應(yīng)用取得了更優(yōu)的效果，但僅為Ⅰ/Ⅱ期研究，尚需經(jīng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。目前，最佳的化療藥物、化療方案及最佳的放射分割劑量尚未明確，因此，選擇何種化療藥物、化療方案及化療藥物的劑量、使用方法，以及三維適形放療的分割劑量，照射野的范圍等將成為未來研究的主要熱點(diǎn)。

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