張 定， 王承瀟， 楊曉艷， 崔秀明

（昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南　昆明　650500）

［制 劑］

促滲劑對三七中人參皂苷Rh1體外透皮的影響

張 定， 王承瀟， 楊曉艷， 崔秀明*

（昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南昆明650500）

目的 研究三七中人參皂苷Rh1的理化性質(zhì)及其體外透皮性能。方法 采用搖瓶法測定人參皂苷Rh1的表觀溶解度和油/水分配系數(shù)；采用體外擴散池法測定小鼠皮和豬皮對Rh1體外經(jīng)皮滲透系數(shù)以及對不同促滲劑和質(zhì)量濃度對其體外經(jīng)皮促滲效果；并采用高效液相色譜法對人參皂苷Rh1進行分析。結(jié)果 人參皂苷Rh1的表觀溶解度為（60.70±3.21）μg/mL，其油水分配系數(shù)lg P值為2.49±0.04，人參皂苷Rh1在小鼠皮上的經(jīng)皮吸收性能強于豬皮，促滲劑對人參皂苷Rh1的透皮能力大小為：5%N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）＞5%丙二醇（PG）＞5%氮酮（AZ）＞5%油酸（OA）；不同質(zhì)量濃度的促滲劑促滲能力大小為1%NMP＞3%NMP＞5%NMP和1%PG＞3%PG＞5%PG。結(jié)論 人參皂苷Rh1在小鼠皮膚上具有更強通透性，且1%NMP和1%PG可作為人參皂苷Rh1經(jīng)皮吸收的促滲劑。

人參皂苷Rh1；三七；經(jīng)皮滲透；促滲劑

三七為人參屬五加科植物Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen，以根部入藥，具有散瘀止血，消腫定痛之功效［1］。三七總皂苷是三七主要有效部分，其藥理活性得到了深入的研究和報道。人參皂苷Rh1是一種稀有人參皂苷，在總皂苷中的含有量不足0.1%。近年來，人參皂苷Rh1在抗腫瘤、修復(fù)細(xì)胞損傷、消炎鎮(zhèn)痛以及促使子宮內(nèi)膜發(fā)育等方面表現(xiàn)出了良好的生理活性［2-4］，而受到了越來越多的關(guān)注和重視。

在經(jīng)口服給藥后，人參皂苷Rh1的生物利用度僅為1.01%，且血液消除速率較快［5］，這些不利因素限制了人參皂苷Rh1作為活性藥用成分的進一步開發(fā)和利用。因此，改變?nèi)咴碥战o藥途徑，對提高藥物的體內(nèi)吸收，增強藥物療效，具有顯著意義。透皮吸收制劑是無創(chuàng)傷性給藥途徑，能避免口服給藥所產(chǎn)生的首過效應(yīng)及靜脈注射所帶來的順應(yīng)性差等缺點，提高藥物生物利用度，降低毒副作用［6-7］。然而到目前為止，尚未有針對人參皂苷Rh1體外透皮性能研究的文獻報道，本實驗系統(tǒng)地研究人參皂苷Rh1體外經(jīng)皮滲透特性，為人參皂苷Rh1的制劑設(shè)計提供理論依據(jù)。

1　材料與儀器

1.1儀器 CP114電子分析天平（上海奧豪斯儀器有限公司）；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；日本島津LC-20AB型高效液相色譜儀；YB-P6智能透皮試驗儀（天津天光光學(xué)儀器有限公司）；TDZS-WS臺式低速離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發(fā)有限公司）；ZWY-111B恒溫振蕩培養(yǎng)箱（上海智城分析儀器制造有限公司）。

1.2試藥與試劑 人參皂苷Rh1對照品（阿拉丁試劑（上海）有限公司，結(jié)構(gòu)式見圖1［8］）；人參皂苷Rh1原料藥（昆明理工大學(xué)生藥學(xué)研究組提供，純度＞95%）；水溶性月桂氮艸卓酮（azone，AZ）（碭山縣勝龍精細(xì)化工有限公司）；N-甲基-2-吡咯烷酮（N-methyl-2-pyrrolidone，NMP）（西隴化工股份有限公司）；油酸（oleic acid，OA）、1，2-丙二醇（propylene glycol，PG）（天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司）；乙腈為色譜純，其余試劑為分析純；水為二次蒸餾水。

1.3實驗動物 昆明種小鼠，體質(zhì)量（20±2）g，雌雄各半，昆明醫(yī)科大學(xué)實驗動物房提供；豬，體質(zhì)量（10±2）kg，雄，購于當(dāng)?shù)赝涝讏觥?/p>

圖1　人參皂苷Rh1化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chem ical formula of ginsenoside Rh1

2　方法與結(jié)果

2.1人參皂苷Rh1成分測定HPLC方法學(xué)的建立

2.1.1色譜條件 Vision C18色譜柱（250 mm× 4.6 mm，5μm）；流動相為乙腈-水，梯度洗脫（0～12 min，35%→38%乙腈；12～13 min，38%→35%乙腈）；體積流量1 mL/min；檢測波長203 nm；進樣量10μL；柱溫40℃。

試驗表明小鼠皮和豬皮對人參皂苷Rh1的透皮吸收均無干擾，見圖2。

圖2　高效液相色譜圖Fig.2 HPLC chromatograms

2.1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制 精密稱取人參皂苷Rh1對照品5 mg，用甲醇配制成質(zhì)量濃度為1 mg/mL的對照品貯備液，取貯備液適量分別制成0.2、0.4、2、6、10、30、50μg/mL，0.45μm微孔濾膜過濾，注入HPLC儀測定，以對照品質(zhì)量濃度（C）為橫坐標(biāo)，峰面積（A）為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程為：A=11 807C+1.4×10-5，r= 0.999 4。結(jié)果表明人參皂苷Rh1在0.2～50 μg/mL與峰面積的線性關(guān)系良好。

2.1.3精密度試驗 精密吸取線性范圍的樣品50 μg/mL 20μL，在上述色譜條件下連續(xù)進樣6次，測定峰面積，計算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，其值為0.32%，結(jié)果表明該方法的精密度良好。

2.1.4重復(fù)性試驗 取5份不同的供試品溶液進行進樣，測定峰面積，計算得其RSD值為1.12%，表明本方法的重復(fù)性良好。

2.1.5回收率試驗 取一定量的人參皂苷Rh1對照品溶液，加入到12 h空白皮膚滲透液中，制成低中高質(zhì)量濃度分別為0.4、10、50μg/mL系列溶液，并按照“2.1.1”項色譜條件進樣，測定峰面積并計算其平均回收率為96.75%，其結(jié)果見表1。

表1　人參皂苷Rh1回收率結(jié)果Tab.1 Results of recovery tests for ginsenoside Rh1

2.2人參皂苷Rh1表觀溶解度的測定 稱取過量的人參皂苷Rh1原料藥，加入超純水25 mL，超聲30 min，配制過飽和溶液，并于36.5℃條件下350 r/min攪拌24 h后，使達到飽和狀態(tài)；量取4 mL上述溶液4份，離心（5 min，3 000 r/min），各取上清液1 mL，0.45μm微孔濾膜過濾，經(jīng)適當(dāng)稀釋，HPLC測定，計算得到的人參皂苷Rh1表觀溶解度為（60.70±3.21）μg/mL。

2.3人參皂苷Rh1油/水分配系數(shù)測定 用正辛醇飽和的水溶液配置成0.065 mg/mL的人參皂苷Rh1溶液，精密移取10 mL，加入10 mL正辛醇（預(yù)先用水飽和），混勻，超聲5 min，并于37℃搖床中避光振搖24 h，靜置至溶液分層，從各底部取其水相中的溶液1 mL，按照“2.1”項中的HPLC法測定人參皂苷Rh1在水相中的質(zhì)量濃度，根據(jù)公式1計算得出lg P值為2.49±0.04。

其中C0為人參皂苷Rh1在水相中原有的質(zhì)量濃度，Cw為平衡后人參皂苷Rh1在水相中質(zhì)量濃度。

2.4人參皂苷Rh1體外透皮吸收性能考察

2.4.1離體小鼠腹部和豬耳背皮膚的制備 取小鼠剪去腹部毛發(fā)，處死后剝離腹部皮膚，去除皮下脂肪及結(jié)締組織，用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈，置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。由于豬皮的通透性和人皮接近，因此另取豬耳背皮膚一塊，去除皮下脂肪、組織及毛細(xì)血管，用生理鹽水洗凈，同樣置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

2.4.2供試藥液制備 取0.50 g的人參皂苷Rh1原料藥，用水溶解配制成飽和供試藥液。

2.4.3人參皂苷Rh1在不同皮膚模型中的體外透皮實驗 實驗時先將小鼠皮和豬皮在室溫下自然解凍，用生理鹽水洗凈，濾紙吸干表面水分，將處理好的皮膚固定于擴散裝置的中間，使角質(zhì)層面向釋放池，用配套鋼夾夾穩(wěn)；在供給池中加入1 mL的供試藥液或1 mL的超純水（陰性干擾試驗），池頂覆以鋁箔紙，在接收池中加入15 mL 0.01 mol/L PBS（pH 7.4）溶液作為接收液，使皮膚與接收液充分接觸，池內(nèi)水溫36.5℃，恒溫磁力攪拌。加樣后平衡30 min后開始計時，于0.5、1、2、3、4、6、8、10、12 h從樣品接收池中取出1 mL，同時補加等量同溫的接收液至接收池，取出的接收液樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，用HPLC法測定藥物含量，按公式（2）、（3）［9］計算單位面積累計滲透量Q（μg/mL）、滲透系數(shù)Pm（cm/h），結(jié)果見表2～3。

其中，Cn、Ci為第n個和第i個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度；Vo為擴散池體積15.0 mL；Vi為每次取樣的體積1.0 mL；A為皮膚擴散面積1.327 cm2；

其中，J（μg·cm-2·h-1）為穩(wěn)態(tài)透皮速率，由藥物累積經(jīng)皮透過量-時間曲線（圖3）直線部分斜率可得；C為供給池藥物濃度。

2.4.4藥物皮內(nèi)滯留量的測定 透皮實驗結(jié)束后，取下離體皮膚，剪下用藥部位，分別用清水和無水乙醇擦拭皮膚表面各3次，以除去離體皮膚表面殘留藥物，用濾紙吸干水分后，將皮膚剪碎，置于15 mL離心管中，加甲醇1mL旋渦5min后超聲提取1 h，離心15 min，取上清液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，用HPLC進行測定，按照公式4計算藥物在皮膚中的滯留量Qm。

其中Cm為測得殘留皮膚內(nèi)藥物質(zhì)量濃度，V為加入甲醇的體積，A為皮膚滲透面積。

表2　人參皂苷Rh1在不同皮膚模型的經(jīng)皮滲透參數(shù)（n=3）Tab.2 Transdermal parameters of ginsenoside Rh1on differentmodel skins（n=3）

圖3　人參皂苷Rh1在不同皮膚模型的經(jīng)皮吸收特征Fig.3 Transdermal absorption profiles of ginsenoside Rh1on differentmodel skins

由圖3可知，小鼠皮和豬皮人參皂苷Rh1在0～12 h內(nèi)的透皮吸收均呈零級動力學(xué)規(guī)律。對比表2中各種參數(shù)可知，人參皂苷Rh1在小鼠皮中的穩(wěn)態(tài)透皮流量要顯著高于豬耳背皮膚，12 h累積透過量Q12也顯著高于豬耳背皮膚。在小鼠和豬皮的經(jīng)皮吸收中均觀察到不同程度的時滯；而藥物在不同皮膚模型上的皮膚滯留量大小為：豬皮＞小鼠皮。

2.5不同促滲劑對Rh1經(jīng)皮促滲作用考察 取一定量“2.4.2”項的供試藥液，精密加入適量不同促滲劑，配制成質(zhì)量濃度一定的供藥溶液。采用小鼠皮膚按照“2.4.3”項方法進行體外透皮試驗，考察不同促滲劑對藥物經(jīng)皮吸收的促滲作用，其中增滲比（ER）為加入不同促滲劑的人參皂苷Rh1穩(wěn)態(tài)流量與對照組的比值，結(jié)果見表3和圖4。

表3　不同促滲劑的人參皂苷Rh1在小鼠皮上的透皮結(jié)果（n=3）Tab.3 Transdermal amounts of ginsenoside Rh1w ith different enhancers on m ice skins（n=3）

圖4　不同促滲劑對人參皂苷Rh1的經(jīng)皮吸收特征Fig.4 Transdermal absorption profiles of ginsenoside Rh1w ith different enhancers

由圖4可知，含有不同促滲劑的人參皂苷Rh1體外透皮釋藥符合零級方程；從表3可知，與對照組相比，OA對人參皂苷Rh1無顯著經(jīng)皮促滲作用；AZ、NMP、PG均對人參皂苷Rh1有不同程度的促進作用；其中NMP和PG對人參皂苷Rh1有顯著的透皮作用（P＜0.05），ER分別達到4.43和3.32，各組促滲劑對人參皂苷Rh1的促滲能力大小為5%NMP＞5%PG＞5%AZ＞5%OA；皮膚滯留量大小為5%NMP＞5%AZ＞5%PG＞5%OA。

2.6促滲劑濃度對Rh1經(jīng)皮促滲作用影響考察取一定量“2.4.2”項的供試藥液，精密加入不同濃度NMP和PG試劑，配制成供藥溶液。采用小鼠皮膚按照“2.4.3”項方法進行體外透皮試驗，考察不同濃度促滲劑對藥物經(jīng)皮吸收的促滲作用，結(jié)果見表4和圖5。

表4　含不同濃度促滲劑的人參皂苷Rh1在小鼠皮上的透皮結(jié)果（n=3）Tab.4 Transdermal results of ginsenoside Rh1w ith different concentrations of enhancers on m ice skin（n=3）

圖5　不同濃度NMP對人參皂苷Rh1經(jīng)皮吸收影響Fig.5 Transdermal absorption profiles of ginsenoside Rh1w ith different concentrations of NMP

圖6　不同濃度PG對人參皂苷Rh1的經(jīng)皮吸收影響Fig.6 Transdermal absorption profiles of ginsenoside Rh1w ith different PG concentrations

由表4可知，不同濃度的NMP促滲劑對人參皂苷Rh1均有明顯的促滲作用，其促滲能力大小為1%NMP＞3%NMP＞5%NMP，增滲數(shù)分別為6.33、5.06、4.43；人參皂苷Rh1的皮膚滯留量大小為1%NMP＞5%NMP＞3%NMP。不同濃度的PG對人參皂苷Rh1也均有明顯的促滲作用，其促滲能力大小為1%PG＞3%PG＞5%PG，增滲倍數(shù)分別為7.05、6.37、3.32；人參皂苷Rh1的皮膚滯留量大小為1%PG＞3%PG＞5%PG。結(jié)合圖5、圖6可知，隨著促滲劑濃度的增大，其對人參皂苷Rh1的促滲能力逐漸減弱。

3　討論

由“2.2”項和“2.3”項考察結(jié)果可知，人參皂苷Rh1表觀溶解度為60.70μg/mL，說明人參皂苷Rh1具有一定的水溶性。lgP值反映了分子在生物膜中跨膜轉(zhuǎn)運的特性：lgP值越大，物質(zhì)對生物膜的滲透作用越強。一般lgP值接近于3，藥物易透過皮膚屏障［9］。人參皂苷Rh1的lgP值為2.488，親油性好，具有一定的經(jīng)皮吸收能力。而另一方面，人參皂苷Rh1熔點較高，為192～194℃，相對分子質(zhì)量較大，為638.87（圖1），而高熔點不利于藥物體外經(jīng)皮吸收［10］。上述理化參數(shù)綜合作用提示著人參皂苷Rh1具有一定程度的皮膚滲透能力，但是滲透作用受到高分子量和高熔點的限制。

由“2.4”項的考察結(jié)果可知，人參皂苷Rh1在小鼠皮和豬皮中均表現(xiàn)出不同程度的透皮吸收能力。人參皂苷Rh1在小鼠皮中具有更強的經(jīng)皮滲透作用，這與文獻［11-12］對小鼠皮和豬皮的體外經(jīng)皮吸收性能的考察結(jié)果是一致的。一方面，由于角質(zhì)層中的角質(zhì)細(xì)胞間類脂與角質(zhì)細(xì)胞一起形成致密的組織，水分子等其他物質(zhì)難通過，是藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障［11］；據(jù)文獻報道豬皮的角質(zhì)層的平均厚度約為（26.4±0.4）μm，而小鼠的約為（5.8±0.3）μm［13］，豬皮的角質(zhì)層比小鼠皮的厚，導(dǎo)致藥物難從豬皮的角質(zhì)層中滲透進去。另一方面，從藥物的滲透系數(shù)Pm也可以看出來，Pm只與皮膚和藥物的性質(zhì)有關(guān)，其值越大，表示藥物透過皮膚越容易［9］；且藥物經(jīng)小鼠皮吸收的時滯較小，皮膚滯留量相對較低，比起豬皮更易于藥物的滲透。

由“3.1”和“3.2”項的討論可知，盡管人參皂苷Rh1在小鼠皮中有一定的通透性，但通透性較低，因此有必要對經(jīng)皮吸收促滲劑進行考察。本研究以人參皂苷Rh1的累計透過量為主要指標(biāo)，篩選了4種促滲劑?！?.5”項考察結(jié)果可知，NMP和PG對人參皂苷Rh1表現(xiàn)出顯著的經(jīng)皮促滲作用；從藥物皮膚滯留量考察結(jié)果可知，和其他促滲劑相比，NMP顯著增加了人參皂苷Rh1皮內(nèi)滯留量。說明NMP通過改變藥物在角質(zhì)層中的溶解性和分配性，增加藥物在角質(zhì)層中的蓄積，促使藥物在角質(zhì)層內(nèi)形成藥物貯庫。藥物在皮膚-接受液中的濃度梯度變大，促進藥物從角質(zhì)層持續(xù)不斷地釋放，對藥物產(chǎn)生促滲作用［14］。

由“2.6”項的考察結(jié)果可知，不同濃度的NMP和PG對人參皂苷Rh1的促滲作用均隨著濃度的增大而減小。與對照組相比，加入1%NMP和1%的PG促滲劑后，人參皂苷Rh1的累計滲透量和滯留量在小鼠皮膚內(nèi)均最大，其累計滲透量分別達到100.84和116.74μg/cm2，這說明NMP和PG作為促滲劑有最佳的使用濃度范圍，1%的促滲劑對人參皂苷Rh1具有更好的經(jīng)皮滲透能力。

4　結(jié)論

本實驗對三七中稀有人參皂苷Rh1的經(jīng)皮滲透吸收特性進行了系統(tǒng)評估。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh1具有一定的水溶性和跨膜吸收能力，在小鼠皮和豬皮中都表現(xiàn)出了不同程度的經(jīng)皮通透性。實驗考察了幾種常用促滲劑的促滲效果，結(jié)果顯示NMP和PG對Rh1具有較好的滲透作用。ER值分別為6.33和7.05，在此基礎(chǔ)上，對促滲劑的濃度進行了考察，發(fā)現(xiàn)在低濃度下（1%），NMP和PG均具有較好的促滲效果。本研究為人參皂苷Rh1外用給藥體系的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)，為三七新型制劑設(shè)計提供了新的研究思路。

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Influence of penetration enhancers on transdermal delivery of ginsenoside Rh1from Panax notoginseng

ZHANG Ding， WANG Cheng-xiao， YANG Xiao-yan， CUIXiu-ming*
（1.School of Life Science and Technology，Kunming Uniυersity of Science and Technology，Kunming 650500，China）

AIM To study the physical and chemical properties and inυitro transdermal delivery of ginsenoside Rh1from Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen.METHODS Shake-flask method was applied to determining the apparent solubility and oil/water partition coefficient of ginsenoside Rh1.Inυitro skin permeation was conducted bymeans of Franz diffusion cellwith pigs'and mice's skin asmodels.Transdermal absorption profiles of different species and concentrations of penetration enhancers were investigated and the HPLC analyses were performed.RESULTS The apparent solubility of ginsenoside Rh1was（60.70±3.21）μg/mLwith an apparentoil/ water partition coefficient of 2.49±0.04.The mice's skin transdermal absorption was better than that of the pigs'.NMP showed that the best skin enhancementwas produced by PG，AZ and OA.Concentrations of enhancers were inverse related to the skin enhancement.The order of the permeation influencewas kept as：5%N-methyl-2-pyrrolidone（NMP）＞5%propylene glycol（PG）＞5%azone（AZ）＞5%oleic acid（OA），while the order of the enhancer concentrations in change to the transdermal delivery was 1%NMP＞3%NMP＞5%NMP，and 1%PG＞3%PG＞5%PG.CONCLUSION Ginsenoside Rh1can penetrate easily through mice's skin，and 1% NMP and 1%PG ensures the best penetration of ginsenosides Rh1.

ginsenoside Rh1；Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen；transdermal delivery；penetration enhancer

R969.1

A

1001-1528（2015）03-0511-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.03.011

2014-07-12

張 定（1989—），女，碩士生，研究方向為中藥新劑型。E-mail：18388456194@163.com

崔秀明（1963—），男，博士生導(dǎo)師，研究員，研究方向為云南省道地藥材研究與開發(fā)。Tel：（0871）65937275，E-mail：sanqi37@vip.sina.com