費(fèi)菲

“心腦血管醫(yī)生不要指望降糖藥能改善心腦血管病變，只要能達(dá)到降糖的效果就可以了，只要不影響心腦大血管病變就不錯(cuò)了。這給大家提示：現(xiàn)在和未來(lái)所用的降糖藥到底對(duì)心血管有沒(méi)有好處？”在日前召開的2015年天壇腦血管病論壇上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)候任主任委員、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任母義明開宗明義地表示。

母義明教授首先介紹了心腦血管方面的一些研究現(xiàn)狀。越來(lái)越多的流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都證明，在糖尿病和糖尿病前期，大血管病變已經(jīng)存在，且是導(dǎo)致心腦血管大血管病變的因素，而糖尿病導(dǎo)致的腦血管病變比心血管病變要多。

援引中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌與心血管病診治中心主任李光偉教授等發(fā)表在2015年4月《糖尿病醫(yī)療》（Diabetes Care）上的研究結(jié)果，母義明教授提示說(shuō)，“大慶IGT和糖尿病研究”顯示，糖尿病大大增加中國(guó)成人死亡風(fēng)險(xiǎn)，且大約一半的CVD死亡由卒中所致。“大慶IGT和糖尿病研究”項(xiàng)目研究比較了690名新診斷糖尿病患者和519名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，發(fā)現(xiàn)新診斷糖尿病患者的全因死亡率是糖耐量正常者的3倍。

1986年，我國(guó)糖尿病的患病率還不足1%，大慶的糖尿病患病率攀升至1.18%。因?yàn)槭偷目碧胶烷_發(fā)，大慶人比國(guó)內(nèi)其他地方生活更富裕，當(dāng)時(shí)全國(guó)很多地方一家人每天吃一個(gè)蘋果都很不容易的時(shí)候，大慶人就有一筐筐蘋果往家里拿。在大慶開展的生活方式的轉(zhuǎn)變對(duì)糖尿病前期的患者是不是轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉恼{(diào)查發(fā)現(xiàn)，青年2型糖尿病患者的血糖水平如果沒(méi)有得到很好的控制，那么在10年、20年之后，是血糖控制好的糖尿病患者群的幾倍。

始于1986年的大慶糖尿病預(yù)防研究（下簡(jiǎn)稱“大慶研究”）雖然樣本量不大，只隨機(jī)選擇了兩三百例患者入組，進(jìn)行中等強(qiáng)度生活方式干預(yù)來(lái)預(yù)防糖尿病的長(zhǎng)期隨訪研究。然而不可否認(rèn)的是，大慶研究作為全世界最早的一項(xiàng)以生活方式干預(yù)對(duì)糖尿病影響的隨機(jī)分組研究，與芬蘭糖尿病預(yù)防研究（DPS） 和美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）共同被譽(yù)為全球范圍內(nèi)2型糖尿病一級(jí)預(yù)防的里程碑式研究。富有遠(yuǎn)見的大慶研究，使中國(guó)在30年來(lái)的全球糖尿病預(yù)防研究領(lǐng)域處于領(lǐng)跑地位。

對(duì)于降糖藥降低血糖水平究竟能否預(yù)防大血管和微血管病變，內(nèi)分泌科醫(yī)生主要參考兩個(gè)最著名的研究：一是上個(gè)世紀(jì)80年代至今的英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結(jié)果，UKPDS是全球首個(gè)新診斷2型糖尿病患者并隨機(jī)分組的大型研究，探討控制血糖的必要性，以及首選藥物是磺脲類還是胰島素；另一個(gè)是美國(guó)針對(duì)1型糖尿病的一項(xiàng)研究。

這兩項(xiàng)研究都提示，如果能把血糖控制好，患者心血管都能獲益。剛患有糖尿病的5至6年最為關(guān)鍵，如果這一時(shí)期沒(méi)有把血糖控制好，之后再控制意義不大。如果已經(jīng)出現(xiàn)心/腦血管病變，再控制好血糖也沒(méi)有太大的意義。因此，普遍觀點(diǎn)是控制血糖的目標(biāo)要個(gè)體化，心腦大血管病變出現(xiàn)腦梗和心梗，血糖控制要放松一些，不能太嚴(yán)格，因?yàn)闊o(wú)法獲得相應(yīng)的保護(hù)，還會(huì)導(dǎo)致相反的結(jié)果。血糖降得越低，低血糖風(fēng)險(xiǎn)越大，患者死亡率越高。

“我們一直在關(guān)注，到底哪種降糖藥物對(duì)心腦大血管病變相對(duì)更好一些，或是導(dǎo)致疾病的風(fēng)險(xiǎn)更小?！蹦噶x明教授總結(jié)說(shuō)，到目前為止的研究結(jié)果顯示，相比于其他藥物，二甲雙胍在預(yù)防大血管病變是最好的，全世界著名糖尿病相關(guān)指南都把二甲雙胍作為唯一推薦的一線治療藥物。丹麥等歐洲國(guó)家的用藥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：二甲雙胍對(duì)心血管病的危險(xiǎn)因素的改善都有好處，使用二甲雙胍各種并發(fā)癥最少，胰島素導(dǎo)致的其他疾病發(fā)病率相對(duì)較高的，并沒(méi)有給患者帶來(lái)很大的益處。胰島素本身就是生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致其他疾病發(fā)生的可能性增加（尤其是腫瘤），還容易出現(xiàn)胰島素抵抗；而胰島素抵抗和心腦大血管病變具有相關(guān)性。胰島素還是體重增加最快的激素，并引起低血糖，而嚴(yán)重的低血糖對(duì)心血管高危人群中會(huì)導(dǎo)致十分可怕的結(jié)果。各項(xiàng)研究都在比較不同的降糖藥針對(duì)心腦大血管病變到底有什么影響。胰島素增敏劑和胰島素沒(méi)有什么區(qū)別，前者會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜上胰島素受體增加對(duì)胰島素的敏感性，導(dǎo)致和胰島素類似的結(jié)果，沒(méi)有誰(shuí)好誰(shuí)壞。

前幾年，神經(jīng)科和心血管醫(yī)生發(fā)表論文表示，已有研究證明，血糖控制越嚴(yán)格，死亡率越高。后來(lái)終于發(fā)現(xiàn)，這個(gè)結(jié)論還是因人而異的，不同地域的研究結(jié)果不一致。

始于1999年10月的美國(guó)ACCORD研究中期分析顯示，強(qiáng)化（血糖控制）治療組（目標(biāo) HbA1c<6.0%） 不僅不能降低死亡率，全因死亡病例還要多于標(biāo)準(zhǔn)治療組目標(biāo)（HbA1c 7.0～7.9%），原因是其中大多數(shù)患者都有10年糖尿病病史，且已有心血管風(fēng)險(xiǎn)，有的還發(fā)生過(guò)腦梗、心梗等心血管事件，這部分患者不適用強(qiáng)化血糖控制；另外，ICU患者也不適用?，F(xiàn)在最新的指南和治療流程都把心血管高危人群和ICU患者單撇出來(lái)，不能進(jìn)行強(qiáng)化治療，糖化血紅蛋白（HbA1c）維持在8%左右最為合適，不能降到7%以下，血糖水平也不能降得太低。其他一些治療如強(qiáng)化生活方式干預(yù)，少吃肉，多運(yùn)動(dòng)，降低體重，戒煙等，聽起來(lái)簡(jiǎn)單，實(shí)施卻十分困難，需要堅(jiān)持多年才能起效。在內(nèi)分泌領(lǐng)域中，新診斷糖尿病依從性較好，但堅(jiān)持一年的人不到10%，雖然生活方式干預(yù)在一定情況下控制血糖是管用的，90%的堅(jiān)持不下來(lái)，不能使所有人獲得益處。

老百姓對(duì)健康理念的認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)，他們不想使用藥物控制，只想通過(guò)飲食控制改變疾病的發(fā)展?fàn)顩r，三五年過(guò)去了，并發(fā)癥出現(xiàn)了，再去控制血糖已經(jīng)晚了，這就喪失了最好的治療機(jī)會(huì)。業(yè)內(nèi)的很多研究也得出了互相矛盾的結(jié)果，有的時(shí)候生活方式干預(yù)效果很好，但是能嚴(yán)格控制飲食從而控制血糖的人則是很少的。

2型糖尿病的主要病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗。改善胰島素抵抗是否能改善2型糖尿病的血糖過(guò)高的狀況？比如噻唑烷二酮類藥物羅格列酮就是通過(guò)增加胰島素敏感性來(lái)控制血糖的。

2006年，葛蘭素史克公司向FDA提供的一項(xiàng)有關(guān)羅格列酮臨床試驗(yàn)的薈萃分析和2007年美國(guó)心血管內(nèi)科Nissen博士等發(fā)表的薈萃分析提示，羅格列酮導(dǎo)致心梗的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組。2009年，評(píng)價(jià)羅格列酮聯(lián)合其他降糖藥治療糖尿病的心血管結(jié)局（以心血管事件為終點(diǎn)）RECORD多中心隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，降糖治療中加用羅格列酮會(huì)增加心衰和某些部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)（主見于女性），但心血管死亡、心梗和卒中的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯升高。2010年Nissen博士更新后的薈萃分析和FDA官員Graham的觀察性研究結(jié)果均顯示，羅格列酮導(dǎo)致心血管不良事件增加（包括心梗、卒中、心衰、死亡等），尤其是心衰和骨折?，F(xiàn)在國(guó)外對(duì)羅格列酮又有了新的評(píng)價(jià)，過(guò)去對(duì)羅格列酮的期望值太高，現(xiàn)在客觀地去看待羅格列酮，認(rèn)為研究結(jié)果也能接受。當(dāng)時(shí)與羅格列酮競(jìng)爭(zhēng)激烈的吡格列酮的安全性也受到了質(zhì)疑，沒(méi)有獲得心血管事件的改善，這兩種藥有共同的特點(diǎn)——都會(huì)增加心衰。