林楠　范松華　金慧　施海斌（.上海市醫(yī)藥學(xué)?！∩虾！?035；.上海信誼藥廠有限公司　上?！?06）

柳氮磺吡啶腸溶片在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較研究

林楠1范松華1金慧1施海斌2
（1.上海市醫(yī)藥學(xué)校上海200135；2.上海信誼藥廠有限公司上海201206）

目的：評(píng)價(jià)柳氮磺吡啶腸溶片新老工藝與市售產(chǎn)品體外溶出曲線的相似度。方法：轉(zhuǎn)籃法測(cè)定溶出度，紫外分光光度法檢測(cè)，采用?2相似因子法評(píng)價(jià)受試制劑和市售參比制劑溶出曲線的相似度。結(jié)果：pH 6.0 條件下各個(gè)廠家柳氮磺吡啶腸溶片的溶出度均小于50。在溶出介質(zhì)pH 6.8與pH 7.5磷酸鹽緩沖液下，新工藝與市售制劑的相似因子為43、43，老工藝與市售制劑的相似因子為39、22。結(jié)論：新老工藝與市售制劑在3種不同介質(zhì)下溶出曲線不相似，但是新工藝比老工藝有所改進(jìn)，提示該試驗(yàn)藥品處方需要繼續(xù)優(yōu)化。

柳氮磺吡啶腸溶片溶出曲線?2相似因子

柳氮磺吡啶( sulfasalazine，SASP) 屬于磺胺類止瀉藥，是目前治療慢性潰瘍性結(jié)膜炎[1]、非特異慢性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[2]的常用藥物。溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種科學(xué)手段和方法，同時(shí)通過溶出度試驗(yàn)研究制劑工藝和處方，以提高制劑的質(zhì)量，保證產(chǎn)品品質(zhì)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，也是我國(guó)目前規(guī)范藥品市場(chǎng)，提高仿制藥質(zhì)量的重要原則。

1　儀器與試藥

RC806自動(dòng)溶出度測(cè)定儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；AL204 型電子天平（梅特勒有限公司）；UV-1800紫外-可見分光光度儀（日本島津公司）；FE20型pH計(jì)（梅特勒有限公司）；柳氮磺吡啶腸溶片（上海福達(dá)制藥有限公司，批號(hào)：20140202-1和22130905）；柳氮磺吡啶腸溶片（市售制劑，上海中西三維藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20130501）；磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、乙酸鈉、磷酸、冰醋酸均為分析純。

2　方法與結(jié)果

2.1溶出介質(zhì)選擇[3-4]

分別以pH 6.0的磷酸緩沖液（取0.224 g氫氧化鈉加6.805 g 磷酸二氫鉀，加水定量稀釋至1 000 ml，然后用磷酸或者氫氧化鈉調(diào) pH至6.0），pH 6.8的磷酸緩沖液（取12.020 g磷酸氫二鈉，加水稀釋到1 000 ml，然后用磷酸或者氫氧化鈉調(diào)pH至6.8），pH 7.5的磷酸緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8 g與氫氧化鈉1.66 g，加水溶解并稀釋至1 000 ml，用5 mol/L氫氧化鈉溶液或磷酸調(diào)節(jié)pH至7.5）為溶出介質(zhì)，其中pH 7.5的磷酸緩沖液為《中華人民共和國(guó)藥典（二部）》中規(guī)定的溶出介質(zhì)。

2.2溶出曲線測(cè)定方法

采用溶出度測(cè)定中的轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度37 ℃。取本品6片，以鹽酸溶液(pH 1.2) 為釋放介質(zhì)，120 min后取出，供試片均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象。隨即將轉(zhuǎn)籃浸入pH 6.0、pH 6.8和pH 7.5的磷酸鹽緩沖液900 ml中，轉(zhuǎn)速不變，pH 6.8和pH 7.5的磷酸鹽緩沖液分別在10，20，30，45，60，90，120 min 時(shí)取樣濾過，pH 6.0的磷酸鹽緩沖液則在10，20，30，45，60，90，120，150，180 min時(shí)取樣濾過，并同時(shí)補(bǔ)充37 ℃各pH下相應(yīng)的溶出介質(zhì)，精密量取續(xù)濾液1 ml，置50 ml量瓶中，用醋酸-醋酸鈉緩沖液(pH 4.5)稀釋至刻度，搖勻，在359 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C18H14N4O5S的吸收系數(shù)為658計(jì)算每片每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放量。

2.3不同溶劑中的溶出情況

不同廠家生產(chǎn)的柳氮磺吡啶腸溶片溶出曲線見圖1，1為新工藝生產(chǎn)的柳氮磺吡啶腸溶片；2為老工藝生產(chǎn)的柳氮磺吡啶腸溶片；3為市售廠家（簡(jiǎn)稱市售）生產(chǎn)的柳氮磺吡啶腸溶片。3種溶出介質(zhì)中的相似因子（?2）按下列公式計(jì)算：

當(dāng)?2≥50時(shí)，認(rèn)為受試試劑與參比試劑溶出過程一致。當(dāng)50≤?2≤100時(shí)，則表示2種制劑的溶出曲線相似，?2越趨于100，曲線相似性越好。

?2比較需滿足以下條件：對(duì)于普通制劑來說，除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得超過20%，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)<10%。通過對(duì)各時(shí)間點(diǎn)變異系數(shù)的比較，新老工藝制劑與市售制劑在3種介質(zhì)中各時(shí)間點(diǎn)均滿足以上要求，因此，可以使用?2作為模型比較不同介質(zhì)下溶出曲線的相似性。

pH 6.0 條件下柳氮磺吡啶腸溶片的溶出度均<40%，當(dāng)溶出時(shí)間延長(zhǎng)至5 h時(shí)柳氮磺吡啶腸溶片的釋放度仍<50%，并且已經(jīng)觀察到降解趨勢(shì)，可見pH 6.0 條件下沒有達(dá)到柳氮磺吡啶腸溶片的漏漕條件。在溶出介質(zhì)為pH 6.8與pH 7.5的磷酸鹽緩沖液下，新工藝與市售制劑的?2為43、43，老工藝與市售制劑的?2為39、22。

圖1　3種不同溶出介質(zhì)下柳氮磺吡啶溶出曲線

3　討論

選擇3種溶出介質(zhì)作為測(cè)定介質(zhì)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行溶出曲線比較，從圖1可見，柳氮磺吡啶腸溶片市售制劑和新老工藝柳氮磺吡啶腸溶片溶出曲線在pH 6.0溶液中的溶出行為基本一致; 在其他2種溶出介質(zhì)中，新老工藝與市售制劑產(chǎn)品不僅在溶出狀態(tài)上存在差異，在溶出曲線擬合中也有較大差異， ?2均在50以下，溶出試驗(yàn)相似度比較結(jié)果提示，老工藝與市售制劑尚存在較大差距，新工藝雖有所改善，但是企業(yè)需深入研究原料藥輔料的質(zhì)量和工藝流程，提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性，以期生產(chǎn)出與市售制劑質(zhì)量相同的產(chǎn)品。

[1] 陳茂棠, 張小華, 蘇佩紅, 等. 柳氮磺吡啶腸溶膠囊釋放度的測(cè)定[J]. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào), 1999, 15(2) : 95-100.

[2] 杜凱陽(yáng), 肖征宇. 柳氮磺吡啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥物與臨床, 2008, 8(6): 480-482.

[3] 翁水旺, 鄭麗清. 藥物溶出度試驗(yàn)的應(yīng)用與進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2003, 23(4): 240-242.

[4] 謝沐風(fēng). 溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009, 40(4): 308-310.

A comparative study on the dissolution profiles of sulfasalazine enteric-coated tablets in different dissolution medium

LIN Nan1, FAN Songhua1, JIN Hui1, SHI Haibin2
（1. Shanghai Pharmaceutical School, Shanghai 200135, China；2. Shanghai Xinyi Pharmaceutical Co., Ltd.， Shanghai 201206, China）

Objective: To evaluate the similarity of dissolution profiles of sulfasalazine enteric-coated tablets produced by old or new preparation process and a commercial ones. Methods: Dissolution was determined by rotating basket method and UV spectrophotometry and the dissolution similarity among those tablets was evaluated by the similarity factor approach. Results: The dissolution of all the products was less than 50% at pH 6.0. In the dissolution medium of pH 6.8 and pH 7.5 phosphate buffer solution, ?2 similarity factors of the tablets produced by new preparation process and the commercial product were 43 and 43 while they were 39 and 22 for the tables produced by old preparation process and the commercial ones. Conclusion: The dissolution profiles of the tables produced by new or old preparation process in 3 different media were not similar to those of commercial ones, but they were much better for the tablets produced by the new preparation process than the ones by the old process, suggesting that the preparation process for sulfasalazine enteric-coated tablets needs to be further optimized.

sulfasalazine enteric-coated tablets; dissolution profiles; ?2 factor

R927.11; R978.22

A

1006-1533(2015)15-0073-03

2015-04-14）