李文思 殷悅

10月5日，2015年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布獲獎(jiǎng)人選，85歲高齡的屠呦呦成為第一位獲得該獎(jiǎng)的中國(guó)本土科學(xué)家。這一喜訊，讓國(guó)人振奮之余，也讓青蒿素走進(jìn)百姓的視野。“呦呦鹿鳴，食野之蒿”——一個(gè)來(lái)自《詩(shī)經(jīng)》的名字——屠呦呦，似乎在冥冥之中預(yù)示了這位求是的科學(xué)家的卓越貢獻(xiàn)。

瘧疾：一度肆虐橫行

瘧疾是一種常見(jiàn)的蟲(chóng)媒傳染病，它經(jīng)按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲(chóng)者的血液，使人感染瘧原蟲(chóng)而引起，多發(fā)于發(fā)展中國(guó)家。據(jù)估計(jì)，在全世界范圍內(nèi)，每年新發(fā)病例可達(dá)3.5億～5億人，已有約100萬(wàn)名患者死于該疾病，其典型表現(xiàn)是周期性發(fā)熱、寒顫、抽搐和昏迷，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝、腦、腎等多器官衰竭，乃至死亡。1880年，法國(guó)軍醫(yī)拉夫倫在患病士兵的血涂片中找到了瘧原蟲(chóng)。1898年，英國(guó)醫(yī)生羅斯確定蚊蟲(chóng)與瘧疾傳播的關(guān)系，這個(gè)困擾人類(lèi)許久的惡疾的真實(shí)病因才昭然于天下。

隨著疾病的肆意橫行，人們也從身邊的事物著手尋求解決辦法。19世紀(jì)初，法國(guó)化學(xué)家從印第安人治療瘧疾的金雞納樹(shù)粉末中找到奎寧，使之一度成為治療瘧疾的靈藥?！岸?zhàn)”之后，科學(xué)家仿照奎寧的結(jié)構(gòu)，合成了氯喹等藥物，也在瘧疾的臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用。然而，和其他抗微生物藥物一樣，這些藥物因?yàn)榀懺x(chóng)產(chǎn)生的耐藥性而逐漸失去了效果。人們熱切盼望新的抗瘧藥物誕生。

“抗瘧小分隊(duì)”的無(wú)聲戰(zhàn)斗

1967年開(kāi)始，我國(guó)多個(gè)部門(mén)的科研力量就開(kāi)始投入瘧疾防治藥物項(xiàng)目研究。時(shí)年39歲的屠呦呦就是這個(gè)時(shí)候加入項(xiàng)目組的。那時(shí)候，老一代藥學(xué)家張昌紹已經(jīng)從中藥常山（虎耳草科）中發(fā)現(xiàn)，常山堿有治療瘧疾的藥效，然而不幸的是張老就在這一年離開(kāi)了人世。

屠呦呦接過(guò)重任，繼續(xù)研究常山堿。可惜的是，雖然常山堿有抗瘧效果，但是會(huì)使人有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不宜作為藥物應(yīng)用。屠呦呦及其研究團(tuán)隊(duì)成員參考張老的思路，在傳統(tǒng)的中醫(yī)藥中尋求有效藥物。

書(shū)海茫茫，屠呦呦上下求索，終于在葛洪所著的《肘后備急方》中找到了線索：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！蓖肋线响`光閃現(xiàn)，想到可以在低溫下用乙醚萃取青蒿，其所得到的提取物是否會(huì)有良好的抗瘧效果呢？1971年10月4日，屠呦呦成功在60℃條件下用乙醚萃取到第191號(hào)樣品，在實(shí)驗(yàn)室中，研究人員觀察到該樣品在鼠猴身上瘧原蟲(chóng)的抑制率達(dá)到100%。整個(gè)實(shí)驗(yàn)室沉浸在無(wú)比興奮的情緒中。

在屠呦呦公布了青蒿素的試驗(yàn)結(jié)果和提取方法后，屠呦呦研究小組成員鐘裕容又在提取物中分離得到純化的抗瘧有效單體——青蒿素II，完全確定了青蒿能夠治療瘧疾的原因。這是后來(lái)國(guó)際上承認(rèn)青蒿素有抗瘧療效的重要依據(jù)。如果不知道青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它絕不可能被世界衛(wèi)生組織（WHO）批準(zhǔn)為治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。

屠呦呦創(chuàng)新地采用了低溫乙醚提取方法，使青蒿素成為目前臨床抗瘧藥物中起效最快的“瘧疾克星”。

原來(lái)，青蒿素中有一根過(guò)氧鍵（左圖標(biāo)紅處），這根鍵在高溫的作用下容易與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而使青蒿素失活。

青蒿素的抗瘧秘訣：斷其糧路

青蒿素能作用于瘧原蟲(chóng)的細(xì)胞膜與線粒體之間，而線粒體是一個(gè)細(xì)胞的動(dòng)力車(chē)間。青蒿素使得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不能從瘧原蟲(chóng)的細(xì)胞膜進(jìn)入線粒體，這樣阻斷了其營(yíng)養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲(chóng)饑餓，迅速形成自噬泡而死亡。這種間接作戰(zhàn)的方法實(shí)在是高！

掘藥人的苦心孤詣

可能大家以為，故事到這里就結(jié)束了，然而，找到青蒿素僅僅是萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步。青蒿屬于菊科植物，是一個(gè)類(lèi)別，各地所指也略有不同，尤其是在中藥中，植物入藥還講究產(chǎn)地、亞種等。屠呦呦與云南藥物研究所的研究人員一起篩選出蒿類(lèi)藥物中的黃花蒿，其抗瘧效果最佳，這也是我們現(xiàn)在所稱的“中藥青蒿”。屠呦呦并沒(méi)有止步于初期的發(fā)現(xiàn)，而是精益求精地尋找更為確定的藥物。

找出純化晶體，在動(dòng)物身上獲得有效結(jié)果，只是藥物發(fā)現(xiàn)的前奏。最重要的是在人身上證明其安全性，并在患者身上獲得良好的臨床效果。屠呦呦和同事們?cè)谧约荷砩线M(jìn)行試驗(yàn)，評(píng)估其安全性。這雖然不符合國(guó)際慣例，但是在當(dāng)時(shí)也是迫不得已。證明了這種藥物是安全的后，屠呦呦和同事們帶著青蒿素到海南地區(qū)實(shí)地考察，21位感染瘧疾的患者使用了青蒿素后，都表現(xiàn)出良好的治療效果，同氯喹的對(duì)照組患者相比，使用青蒿素的患者退熱更快，血液中的瘧原蟲(chóng)也很快消失。這樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果，讓屠呦呦異常興奮。屠呦呦和其帶領(lǐng)的研究小組進(jìn)一步優(yōu)化了青蒿素的劑型，將原來(lái)的片劑改良為青蒿素提取物的膠囊，使得口服效果更佳。

1973年，屠呦呦合成出雙氫青蒿素，證實(shí)了其羥基氫氧基族的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1975年，在中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)研究所的協(xié)助下，她們又確定了青蒿素的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。其后，更是發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素比青蒿素的抗瘧效果強(qiáng)10倍……目前，醫(yī)藥領(lǐng)域生產(chǎn)的即是雙氫青蒿素。1979年12月，關(guān)于青蒿素的最早英文報(bào)道出現(xiàn)，此時(shí)青蒿素及雙氫青蒿素已經(jīng)在超過(guò)2000名患者中進(jìn)行了驗(yàn)證，其中包括了一些感染氯喹耐藥瘧原蟲(chóng)的患者……

這一項(xiàng)項(xiàng)科研成果，是屠呦呦和所有項(xiàng)目成員花費(fèi)了無(wú)數(shù)個(gè)日夜的智慧結(jié)晶，是一代代科學(xué)家們孜孜以求科學(xué)真相的漫漫長(zhǎng)征，每一點(diǎn)微小的進(jìn)展都是那么來(lái)之不易。

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（責(zé)任編輯/黃慶 薛燕男）