王震元

“癌基因”浮出水面 雙聯(lián)手科壇流芳

1969年，美國兩位科學(xué)家霍布尼和托德羅提出了一種“癌基因?qū)W說”。他們認(rèn)為，細(xì)胞的癌變是由于從病毒那里獲得了“癌基因”。換句話說，“癌基因”并非是細(xì)胞本身固有的。但我們已經(jīng)知道，許多化學(xué)物質(zhì)可以誘發(fā)癌變，“癌基因”又在哪里呢？因而，有一些科學(xué)家對此持有不同觀點(diǎn)，他們認(rèn)為“癌基因”是細(xì)胞基因本身固有的，由于外界因素促使這些基因結(jié)構(gòu)和功能改變而引發(fā)癌癥。其中的代表人物是美國科學(xué)家畢曉普和瓦穆斯。他們發(fā)現(xiàn)在正常鳥類細(xì)胞中，存在與“勞氏肉瘤病毒”基因同源順序的克隆。換句話說，病毒從細(xì)胞那里“竊取”了“癌基因”。鑒于這些基因是病毒“癌基因”的前體，因而稱之為“原癌基因”。

1976年，這兩位科學(xué)家運(yùn)用一種內(nèi)切核酸酶，剪掉“勞氏肉瘤病毒”中的“癌基因”后，再注射入健康雞的體內(nèi)。令人驚訝的是，收回的病毒顆粒中，絕大多數(shù)竟重新獲得了“癌基因”。他們又采用基因工程手段，直接分離出細(xì)胞中的“癌基因”，并將其安裝上一個病毒的“啟動子”，引入細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)就像癌病毒那樣，仍具有充分的致癌能力。這個實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明，動物細(xì)胞中存在著“癌基因”，在病毒的指令下，同樣可以使細(xì)胞發(fā)生癌變。

畢曉普和瓦穆斯還注意到，癌病毒中的“癌基因”不但和脊椎動物體內(nèi)癌細(xì)胞的基因結(jié)構(gòu)相同，而且與正常細(xì)胞中的“原癌基因”在核苷酸排列順序上存在著驚人的相似之處。在此基礎(chǔ)上，他們提出了核心論點(diǎn)：首先，人體正常細(xì)胞中都存在著一種“原癌基因”。它們在胚胎發(fā)育直至出生后的細(xì)胞生長、增殖、發(fā)育和分化過程中，起著重要的調(diào)控作用。各基因產(chǎn)物間形成一個有序的細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，維持體內(nèi)生長與生化的動態(tài)平衡;

其次，在大自然中，從宇宙射線到食物，從物理、化學(xué)變化到外界環(huán)境改變，以及遺傳缺陷與病毒侵襲等致癌因素，都可能激活處于休眠狀態(tài)的“原癌基因”，使它們突變?yōu)椤鞍┗颉?。借用畢曉普形象的比喻：在?xì)胞中，“原癌基因”就如琴鍵一樣，是各種致癌因素的作用位點(diǎn)。后經(jīng)進(jìn)一步的研究表明，這些“癌基因”產(chǎn)物分別從外界環(huán)境到細(xì)胞膜，由細(xì)胞膜到細(xì)胞核內(nèi)基因組，再由基因組到基因產(chǎn)物的信息流動的各個環(huán)節(jié)都起著關(guān)鍵作用。歸納起來，細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)有四大類，分別為：一是蛋白磷酸化酶;二是GTP（三磷酸鳥苷）結(jié)合蛋白;三是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白;四是參與DNA復(fù)制的蛋白。它們的量與質(zhì)的改變均可引起細(xì)胞生長行為的異常，或者說失控地增殖，轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。

1989年，時年53歲的畢曉普與50歲的瓦穆斯，由于13年前發(fā)表的題為《關(guān)于癌起源的基因假說》的論文，使“癌癥研究進(jìn)入一個嶄新時代”，而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，譜寫了他們?nèi)松凶顗邀惖钠隆４送?，畢曉普與瓦穆斯還發(fā)現(xiàn)，雖然人體每一個正常細(xì)胞中，都含有約60種共1000余個“原癌基因”，其中30種能誘發(fā)癌癥，但是，一種癌癥既可以由幾種“癌基因”誘發(fā)，而幾種癌癥也可能源自同一種“癌基因”。因此，有科學(xué)家認(rèn)為，引起細(xì)胞生長行為的異常還有更復(fù)雜的因素。于是，就在1976年畢曉普與瓦穆斯這一重大發(fā)現(xiàn)之后不久，爆發(fā)了一場轟動全球的所謂“攻克癌癥事件”。真相究竟又是怎樣的呢？

聰明誤實(shí)驗(yàn)造假 信謊言痛失諾獎

1980年1月，23歲的司佩科特來到美國康奈爾大學(xué)，成為拉克爾教授的研究生。拉克爾教授一直認(rèn)為，細(xì)胞壁中一種ATP酶（三磷酸腺苷酶）的功能失效，是細(xì)胞癌變的主要原因之一。但他提純這種酶的實(shí)驗(yàn)多次以失敗告終。于是，拉克爾就把這個任務(wù)交給了司佩科特。僅僅2個月之后，奇跡就出現(xiàn)了！司佩科特不但提純了ATP酶，而且用實(shí)驗(yàn)表明這種酶在癌細(xì)胞中，經(jīng)過了一種“磷酸化”的改性而失效，從而證實(shí)了拉克爾教授的推斷。接著，他又發(fā)現(xiàn)了一連串4種不同的蛋白激酶。按照常規(guī)，一個研究生要提純一種酶，尤其是不常見的酶，通常需花費(fèi)5年以上的時間。而這位年輕人在半年之內(nèi)，就完成了其他科學(xué)家需要傾其一生的研究，無怪乎要被驚呼為天才了！

但是，對司佩科特而言，這僅僅是成功的開始。隨后，更大的捷報(bào)接踵而來。當(dāng)時科學(xué)家們已命名人類發(fā)現(xiàn)的第一種腫瘤病毒——“勞氏肉瘤病毒”的基因（簡稱src基因），但許多研究人員始終未能分離出這種基因的激酶產(chǎn)物。而司佩科特卻如探囊取物，src基因很快落入他之手。

于是，導(dǎo)致癌癥的病因便一目了然了：一個腫瘤病毒侵染了一個正常細(xì)胞，它的src基因產(chǎn)生了多得無法控制的激酶。這些激酶就像多米諾骨牌那樣，又一級一級激活了細(xì)胞中通常不呈活性的激酶級聯(lián)。級聯(lián)中最后一個激酶使ATP酶磷酸化而不能發(fā)揮正常功能，這就直接導(dǎo)致了惡性細(xì)胞的擴(kuò)張與發(fā)展，使患者陷入無治之期。1981年5月，司佩科特在美國冷泉港召開的一次高層學(xué)術(shù)會議上，公布了他的最新致癌理論——“激酶級聯(lián)說”。同年7月，他與導(dǎo)師拉克爾聯(lián)名將這一理論，發(fā)表在最權(quán)威的《科學(xué)》雜志上。論文中聲稱：“我們終于在這一領(lǐng)域看到了生物化學(xué)和分子生物學(xué)的結(jié)合，無疑是一個重大突破！”

當(dāng)時，年近70歲的拉克爾是生物化學(xué)界的權(quán)威人士。由于他的肯定和贊揚(yáng)，誰也沒有對司佩科特的研究結(jié)論提出質(zhì)疑。因此，當(dāng)拉克爾在美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)表演講時，聽眾多達(dá)2000余人。他們紛紛要求癌癥研究所所長德維塔正式宣布這一佳音。但由于當(dāng)時德維塔正因?qū)蒲谢顒又械淖鞅仔袨榇驌舨涣Χ艿絿鴷呢?zé)難，因此他對于此事持謹(jǐn)慎的保留態(tài)度。

假的就是假的。隨著時間的推移，司佩科特的研究成果終于受到了一位病毒學(xué)家沃格特的挑戰(zhàn)。他的實(shí)驗(yàn)室就在司佩科特實(shí)驗(yàn)室的樓上。他多次按照司佩科特的實(shí)驗(yàn)方法重復(fù)提純ATP酶，始終未能成功。于是，他便讓助手佩平斯基悄悄把司佩科特的關(guān)鍵資料——放射性“凝膠片”拿來并進(jìn)行分析，終于發(fā)現(xiàn)了“以假亂真”的秘密，并及時向拉克爾緊急通報(bào)。這位教授直面事實(shí)，震驚之余，責(zé)令司佩科特用4周時間再一次提純ATP酶和4種蛋白激酶，并由他親自鑒定。結(jié)果可想而知。

后對司佩科特進(jìn)一步的審查得知，早在1980年6月12日，司佩科特就曾因以雇主名義開給自己2張支票的詐騙行為而觸犯法律，被判2年徒刑，緩期3年執(zhí)行。換句話說，他在美國康奈爾大學(xué)所干的一切，正在緩刑期內(nèi)。好厲害的一個科學(xué)騙子！

實(shí)事求是地說，如果司佩科特僅僅將“激酶級聯(lián)說”作為一種致癌理論提出，而不是弄虛作假地“證實(shí)”，未必沒有一定的學(xué)術(shù)價值。但他聰明反被聰明誤！而“城門失火，殃及池魚”，由于拉克爾教授的“糊涂”，更使他永遠(yuǎn)痛失了被提名為諾貝爾獎候選人的機(jī)會！

切雙乳美女求生 “測序術(shù)”眾說紛紜

由于“原癌基因”、“癌基因”和癌細(xì)胞理論相繼被科學(xué)界公認(rèn)，因而人類出于對自身健康的關(guān)注，必然迫切希望了解自己體內(nèi)的基因是否正常?！盎驕y序術(shù)”因此應(yīng)運(yùn)而生。

當(dāng)前，較普遍被運(yùn)用的基因測序手段，是英國科學(xué)家桑格等人于1977年發(fā)明的“雙脫氧鏈末端終止法”。其原理是根據(jù)核苷酸在某一固定點(diǎn)開始，隨機(jī)在某一個特定的堿基處中止，產(chǎn)生A、T、C、G四種長度的一系列核苷酸，然后在聚丙烯酰胺凝膠上電泳檢測，從而獲得DNA序列。

基因是DNA的片段。美國好萊塢電影女明星安吉麗娜·朱莉就通過基因測序，得知體內(nèi)帶有癌基因BRCA1。醫(yī)生據(jù)此認(rèn)為，她罹患乳腺癌和卵巢癌的概率分別約為87%和50%。因此，朱莉決定先發(fā)制人，將發(fā)病的可能性降到最低，她于2013年2月被切除乳腺并重塑乳房。今年3月，她又預(yù)防性切除了卵巢和輸卵管，以徹底降低致癌風(fēng)險。

朱莉有癌癥家族史。她的母親罹患卵巢癌，與病魔搏斗了10年之久，于2007年病逝，享年56歲。朱莉選擇預(yù)防性手術(shù)的最大優(yōu)點(diǎn)在于，她可能不會重蹈覆轍。

但是，也有些學(xué)者持不同見解。他們認(rèn)為，切除了乳腺和卵巢的朱莉，未必將來就不會患癌。目前人類對癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和治療的過程，還沒有完全掌握。一方面，癌癥既有先天的遺傳因素，也有后天的環(huán)境因素。從遺傳角度看，人體內(nèi)不但有“癌基因”，而且還有“抑癌基因”。目前發(fā)現(xiàn)的“癌基因”和“抑癌基因”都已有好幾十種。以乳腺癌為例，就既有“癌基因”BRCA1、BRCA2，又有“抑癌基因”P15、P16和RB等，因此在基因?qū)用嬉呀?jīng)存在抗衡的力量。

另一方面，即使切除乳房和卵巢，也只是去除了癌癥發(fā)生的器官，并不能根除一個人所有細(xì)胞染色體上的“癌基因”。它同樣可以作用于類似的組織和器官。例如，與卵巢相似的組織——子宮內(nèi)膜，這些部位同樣有罹患癌癥的可能性。

此外，必須指出的是，癌癥的發(fā)生有一個漫長過程。即使DNA受損或“癌基因”誘導(dǎo)正?；蜃儺?，也并不意味著個體立即會罹患癌癥，因?yàn)镈NA有強(qiáng)大的修復(fù)功能。即便這種功能失效，也要到細(xì)胞發(fā)生分裂，在下一代細(xì)胞接受了錯誤信息后，新生細(xì)胞才會在形態(tài)和性質(zhì)上發(fā)生變化，形成癌細(xì)胞。而此時如果個體堅(jiān)持健康的生活方式，加強(qiáng)鍛煉，增強(qiáng)免疫力，就可能不使其繼續(xù)發(fā)展形成癌組織。

總之，預(yù)防癌癥是一個長期的系統(tǒng)工程，切除一、兩個器官并非最佳選擇。更令人感到糾結(jié)的是，正如國際人類基因組織倫理委員會主席露絲·查德威克提出的問題：如果一個孩子出生后甚至在胎兒時期，就發(fā)現(xiàn)像朱莉一樣攜帶有乳腺癌基因。而這種病有可能在50年后才發(fā)作，甚至一輩子都不出現(xiàn)。父母們又該如何選擇呢？