楊先碧

細胞囊泡運輸物質的原理示意圖

細胞囊泡運輸物質

在物流高度發(fā)達的今天，快遞員正在各地的大街小巷中穿梭，把包裹按時為人們準確快遞到家。其實，在我們身體內，也有不少“快遞員”在忙忙碌碌地輸送著各種物質，有的是營養(yǎng)物，有的是垃圾，有的甚至是毒素。其中有一類“快遞員”專門幫助細胞運輸物質，這個“快遞員”的名字叫“囊泡”。

囊泡究竟具有怎樣的結構？它們又是如何運輸物質的？它們究竟有什么作用呢？美國和德國的三位科學家對這些問題進行了深入研究，取得了令世人矚目的成果，他們因此獲得了“2013年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎”。這三位科學家分別是美國生物學家詹姆斯·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和德國生物化學家托馬斯·祖德霍夫。

細胞內的運輸系統(tǒng)

生物體內的細胞就像一個個小工廠，它們不但會吸收各種營養(yǎng)物質，還會生成生物體所需的有益化學物質，也產生一些廢棄物。血液就像人體內的“長途運輸公司”，把細胞產生的一些物質運輸到全身各處。然而，這些物質不能直接從細胞內到達血液中，它們得靠一個叫“囊泡”的“快遞員”來幫忙運送。因此，也可以說囊泡是某些物質進出細胞的“鑰匙”。

囊泡在細胞生物學中是指細胞內的一類體積相對較小的囊狀構造，這些囊泡外圍由至少一層的脂質雙層分子膜構成，用來存放、消化或傳送細胞的產物及廢物。它像一個皮球，它的“皮”就是生物膜。囊泡有10多種類型，它們負責運輸的物質包括胰島素、激素、生物酶和神經遞質等重要的生物大分子。

囊泡是真核細胞中一種十分常見的結構，雖然它并非細胞的固有結構，也不是類似內質網、核糖體、高爾基體一樣的細胞器，但它仍然是細胞內膜系統(tǒng)中不可或缺的重要組分。囊泡“潛伏”在細胞膜附近，在細胞器間來回穿梭，或者與細胞外膜融合，把細胞內生產的物質運輸到細胞外。在細胞這個繁忙的“工廠”中，不計其數的囊泡將細胞本身產生或從外面進來的一些分子與物質包裹起來進行傳送，以滿足生命活動的需要。

囊泡的基因秘密

長期以來，囊泡一直被視為細胞運輸系統(tǒng)的關鍵部分，它會把物質在正確的時間傳遞到正確的地點。但是，囊泡究竟如何到達正確的目的地，又是如何與細胞器或細胞膜融合以傳遞分子“貨物”的呢？這一直是一個謎。羅斯曼等三位獲獎者發(fā)現了囊泡的秘密。

美國科學家謝克曼主要是發(fā)現了囊泡的基因秘密，他的研究從基因層面上為了解細胞中囊泡運輸的精準機制提供了新線索。

早在20世紀70年代，謝克曼就對細胞的運輸系統(tǒng)如何運作很著迷，他決定用酵母作為模型系統(tǒng)，研究其遺傳基礎。通過研究，他發(fā)現，由于某些基因的變化會導致囊泡堆積在細胞的特定部位，造成類似“堵車”的現象。通過逐步定位這些基因，他發(fā)現了三類調節(jié)囊泡運輸功能的基因。

謝克曼對酵母中細胞運輸系統(tǒng)的研究，讓人們深入地了解了酵母生產和轉運各種物質的精確機制，他的成果極大地促進了現代生物、制藥工業(yè)的發(fā)展。20世紀八九十年代，謝克曼的研究結果使生物產業(yè)得以利用酵母分泌系統(tǒng)生產和制作醫(yī)藥產品和工業(yè)酶。如今，全球的糖尿病患者都使用酵母生產的胰島素，世界上絕大部分乙肝疫苗也是通過酵母生產的。

囊泡“開門”的秘密

謝克曼發(fā)現了囊泡是某些物質進出細胞的“鑰匙”，而另外一位美國科學家羅斯曼卻發(fā)現了囊泡“開門”的秘密，即發(fā)現了囊泡與細胞膜結合的秘密。他認為，那是一種蛋白質復合物在起作用，正是這種蛋白質復合物可令囊泡基座與其目標細胞膜融合。

羅斯曼最初是學物理的，后來轉向分子生物學，正是兩個學科的學習為他日后的研究打下了深厚的基礎。

在20世紀70年代，當羅斯曼開始研究細胞運輸體系時，沒人確切地知道細胞是如何創(chuàng)造并維持如此復雜的信息運輸系統(tǒng)的。羅斯曼決定融合物理學和分子生物學的研究方法，在實驗室中創(chuàng)造一個無細胞的模擬系統(tǒng)，把囊泡運輸體系中的各個環(huán)節(jié)在實驗室中重現。當時很多科學家都覺得根本不可能在細胞外將這些環(huán)節(jié)獨立出來。

但是羅斯曼做到了，而且有了許多驚人的發(fā)現。他發(fā)現了一種蛋白復合物，它能使囊泡與目標膜進行對接、融合。囊泡膜與目標細胞膜上特定的蛋白質發(fā)生結合，囊泡便找到了自己的“送貨地址”。這個過程，就像是快遞的送貨員和顧客“接頭”的過程。在融合過程中，囊泡和目標膜上的蛋白以拉鏈的方式相結合。這個過程，就如同是快遞員敲門、顧客開門的過程。

囊泡“投遞”物質的秘密

兩位美國科學家的研究給囊泡和細胞膜的融合機制提供了基本的解釋，但囊泡融合是如何被精確控制的呢？這個問題依然令人困惑。共同分享本次諾獎的祖德霍夫則給出了答案。祖德霍夫發(fā)現了囊泡“投遞”物質的秘密。

祖德霍夫最初是學習醫(yī)學，后來才轉到分子生物學的研究，所以他歷來對尋找疾病的分子機制有著更大的興趣。因此，他把囊泡的運輸活動放在特定的身體部位——大腦里去研究，因為大腦中的囊泡如果出錯會導致許多神經性疾病。

20世紀90年代，祖德霍夫想知道大腦中的信號是如何從一個神經細胞傳輸到另外一個細胞的，以及鈣離子是如何調控這一過程的。

大腦中傳遞信息的物質被稱為“神經遞質”，這種特殊分子正是由囊泡負責運輸至神經細胞的細胞膜上，并能在準確的時機釋放它們。他還發(fā)現了腦細胞是怎樣感知鈣離子的，并將其轉換成囊泡中分子的形式，囊泡會在適當時機釋放“信號物質”以傳遞信號。這個過程，就如同快遞員確定投遞時間的過程。

?圖片中的綠色小球為細胞囊泡

囊泡出錯引發(fā)疾病

諾貝爾評獎委員會在頒獎詞中寫道，三位獲獎者的這些發(fā)現，讓我們可以了解細胞生成的物質如何及時且精確地在細胞內傳遞。從酵母到人，不同的生物體利用相同的機制進行物質運輸。

就像現實中的快遞員會出錯一樣，囊泡也會因為種種原因出錯，有的“罷工”不運輸物質，有的運輸能力減弱，有的會運錯物質。囊泡運輸發(fā)生障礙會導致細胞甚至整個人體出現很多功能障礙，這意味著若它們出問題，我們的小命也可能不保了。因此，有關囊泡諸多秘密的發(fā)現，幫助研究人員更好地了解了多種疾病，包括帕金森病、腦神經功能障礙和免疫系統(tǒng)紊亂等。

囊泡運輸調控機制的研究有望能繼續(xù)推動藥物研發(fā)，治療人體代謝缺陷等疾病。三位科學家的研究可讓人們準確清楚地認識相關疾病的發(fā)病機理，并為尋找治療靶點提供理論支持，從而幫助人類更好地戰(zhàn)勝疾病。瑞典卡羅琳研究所臨床腫瘤學教授簡英奇·亨特表示：“這些美妙的發(fā)現對了解人體非常重要，同時對神經系統(tǒng)疾病、糖尿病和免疫功能失調等各器官疾病的研究有顯著意義?！?/p>

囊泡的重要應用

幾個世紀以來，細胞生物學家主要研究靜態(tài)的細胞，囊泡運輸調控機制的發(fā)現打開了動態(tài)細胞研究的大門，開啟了細胞生物學研究的新階段。

在生物工程方面，囊泡研究最重要的應用之一是模擬生物膜。生物膜的主體是由磷脂和蛋白質定向排列組成的封閉雙分子層結構。生物膜在生物活體中起著很重要的作用，具有離子遷移、免疫識別等功能。通過對囊泡的研究，可加深人們對生物膜的認識，也為人們的仿生研究提供了一條新的途徑。

囊泡還有一個重要應用是作為藥物的載體。與其他微結構相比，囊泡具有奇特的結構，即存在親水微區(qū)和疏水微區(qū)，這使得囊泡具有同時運載水溶性藥物和疏水藥物的能力。同時，囊泡具有雙層膜結構，與生物膜有很好的兼容性，是理想的體內藥物載體。由于分子進出囊泡需要較長的時間，因此，利用這一特性，近年來人們研究用囊泡作為緩釋劑，以更好地發(fā)揮藥效。

隨著納米技術的發(fā)展，人們也將囊泡用作模板來制備納米材料。囊泡也可以為一些化學反應及生物化學反應提供適宜的微環(huán)境。此外，在化妝品工業(yè)以及食品工業(yè)方面，囊泡也有一些應用。

2013年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲獎者簡介

詹姆斯·羅斯曼（James Rothman），美國生物學家，1950年出生于美國馬薩諸塞州，1976年獲得哈佛醫(yī)學院博士學位，1978年在加州斯坦福大學開始從事細胞囊泡的研究，之后在普林斯頓大學、紀念斯隆-凱特琳癌癥研究所和哥倫比亞大學工作過，從2008年開始在耶魯大學生物學系任教授。

蘭迪·謝克曼（Randy Schekman），美國生物學家，1948年出生于美國明尼蘇達州圣保羅，1974年在斯坦福大學獲得博士學位，1976年開始任職于加利福尼亞大學伯克利分校，目前是該大學分子和細胞生物學系教授，并兼任霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員。

托馬斯·祖德霍夫（Thomas Südhof），德國生物化學家，1955年生于德國哥廷根，以研究突觸傳遞知名，目前任美國斯坦福大學分子和細胞生理學教授。

生理學或醫(yī)學獎三位獲獎者（從左至右依次為詹姆斯·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和托馬斯·祖德霍夫）