王婉秋，孫侃△，靳瑾，周婷

2型糖尿病性動脈粥樣硬化大鼠血漿VEGF、TGF-β1、CTRP3的表達及辛伐他汀的干預作用

王婉秋1，孫侃1△，靳瑾2，周婷3

目的 觀察2型糖尿病性動脈粥樣硬化大鼠血漿血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、C1q/TNF相關蛋白3（CTRP3）的表達及辛伐他汀的干預作用。方法 將SD大鼠隨機分為正常飲食（NC）組（n=8）、高脂飲食（HFD）組（n=8）、高脂干預（HFD+S）組（n=8）、模型（M）組（n=18）、模型干預（M+S）組（n=16）。采用鏈脲佐菌素+維生素D3+高脂飲食建立糖尿病動脈粥樣硬化大鼠模型，HFD+S、M+S組用辛伐他汀溶液20 mg/（kg·d）灌胃進行干預，蒸餾水20 mL/（kg·d）灌胃作為對照。測定各組大鼠空腹血糖（FPG）、血脂、空腹胰島素（FINS）、VEGF、TGF-β1、CTRP3的水平。結(jié)果 M組動脈病理可見明顯粥樣斑塊，M+S組病變較M組明顯減輕。HFD組VEGF、TGF-β1及CTRP3高于NC組；M組VEGF、TGF-β1高于NC組，VEGF高于HFD組，CTRP3低于HFD組。辛伐他汀干預后，HFD+S組TGF-β1、CTRP3高于HFD組，M+S組VEGF低于M組，且TGF-β1、CTRP3均高于M組（P＜0.05）。結(jié)論 VEGF、TGF-β1、CTRP3可能參與糖尿病性動脈粥樣硬化的發(fā)生，辛伐他汀除降脂外，還能下調(diào)VEGF、上調(diào)TGF-β1、CTRP3表達，并對糖尿病性動脈粥樣硬化發(fā)揮保護作用。

糖尿病，2型；動脈粥樣硬化；血管內(nèi)皮生長因子類；轉(zhuǎn)化生長因子β1；C1q/TNF相關蛋白3；辛伐他汀

胰島素抵抗（IR）被認為是引發(fā)2型糖尿?。═2DM）的始動因素，我國每年以IR為發(fā)病基礎的T2DM的發(fā)病率以12%的增長率顯著上升，且T2DM患者致殘致死的主要原因是其伴隨發(fā)生的嚴重動脈粥樣硬化（AS）［1］。因此，有效地防治糖尿病性大血管并發(fā)癥顯得尤為重要。研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）能夠引起內(nèi)皮細胞分裂、增殖、遷移，促進炎性細胞在血管壁的黏附，促進AS斑塊中血管形成，加重AS［2］。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）在動脈內(nèi)皮損傷、動脈壁脂質(zhì)聚集、炎性細胞浸潤、血管平滑肌遷移和細胞外基質(zhì)沉積等引起AS的關鍵步驟中發(fā)揮重要作用［3］。脂肪因子C1q/TNF相關蛋白3 （CTRP3）是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，參與糖代謝，具有抗炎、抗AS的作用［4］。本實驗通過復制糖尿病合并AS大鼠模型，以辛伐他汀進行藥物干預，旨在探討VEGF、TGF-β1、CTRP3與糖尿病合并AS及糖脂代謝的相關性以及辛伐他汀的干預作用，為臨床預防和治療糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展提供一定的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗材料 （1）動物。3周齡清潔級雄性SD大鼠（體質(zhì)量160～200 g），購于新疆醫(yī)科大學動物中心，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（新）2003-0001。（2）主要試劑。大鼠VEGF酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒、大鼠TGF-β1 ELISA試劑盒、大鼠CTRP3 ELISA試劑盒（上海西唐生物科技有限公司）；胰島素放免試劑盒（北京原子高科核技術(shù)應用股份有限公司）；鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ，Sigma公司）；維生素D3（上海通用藥業(yè)股份有限公司）；辛伐他汀（江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司）。（3）儀器與設備。血糖儀（羅氏CE0088）；El-800型全自動酶標分析儀（美國PE公司生產(chǎn)）；倒置熒光顯微鏡（日本OLYMPUS公司）。

1.2 方法

1.2.1 動物分組、處理及模型建立 取70只雄性SD大鼠，適應性飼養(yǎng)1周后，隨機分成正常飲食（NC）組（n=8）、高脂飲食（HFD）組（n=8）、高脂干預（HFD+S）組（n=8）、模型（M）組（n=23）、模型干預（M+S）組（n=23）。NC組給予普通飼料，其余組均給予高脂飼料喂養(yǎng)。M和M+S組給予高脂飲食4周誘導IR，禁食12 h，腹腔注射STZ溶液45 mg·kg-1，破壞部分胰島β細胞，使胰島素合成和分泌能力降低，造成血糖升高，于72 h后測尾靜脈血糖，空腹血糖≥7.0 mmol/L和餐后血糖≥11.1 mmol/L確定為糖尿病模型制模成功。再給成模糖尿病大鼠維生素D3注射液，按總劑量50萬U·kg-1，分3 d灌胃，使大鼠動脈壁完整性受到破壞，內(nèi)皮通透性增高，促進脂質(zhì)及鈣對血管壁的浸入和沉積，造成動脈鈣超負荷［5］，促使平滑肌細胞變性和鈣化。繼續(xù)給予高脂飲食4周，8周實驗過程中HFD+S、M+S組給予辛伐他汀溶液20 mg（/kg·d）灌胃，NC、HFD、M組給予蒸餾水20 mL（/kg·d）灌胃。實驗結(jié)束時處死全部大鼠，取胸主動脈送病檢，最終共有34只大鼠糖尿病大血管病變模型制模成功，其中M組18只、M+S組16只，成模率73.9%。

1.2.2 指標檢測 于第8周末全部大鼠禁食12 h后內(nèi)眥靜脈取血，離心（3 000 r·min-1，15 min），取上清液存放-80℃冰箱備用。采用全自動生物化學分析儀測定血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、空腹血糖（FPG）。采用液相平衡競爭放射免疫分析法檢測血漿空腹胰島素（FINS）水平。按照公式計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMAIR=（FPG×FINS）/22.5。采用雙抗體夾心ELISA法測定血漿VEGF、TGF-β1、CTRP3水平，嚴格按照說明書操作。

1.2.3 動脈病理形態(tài)學觀察 實驗結(jié)束時迅速取胸主動脈上段約1 cm長，生理鹽水沖洗后立即置于體積分數(shù)4%中性甲醛緩沖液固定，常規(guī)石蠟包埋，制成3～4 μm厚石蠟切片，采用蘇木精-伊紅（HE）染色，200倍光鏡下觀察。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理；計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間多重比較采用LSD-t檢驗；多變量間相關性采用Pearson相關分析；影響因素分析采用多元線性逐步回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠動脈病理形態(tài)學觀察 肉眼觀察：NC、HFD、HFD+S、M+S組內(nèi)膜光滑，未見明顯改變；M組動脈內(nèi)膜上可見散在點狀或線狀淡黃色微隆起內(nèi)膜的病灶。常規(guī)HE染色光鏡下可見NC、HFD+ S組動脈內(nèi)膜光滑連續(xù)，各層分界清楚，結(jié)構(gòu)完整，未見脂質(zhì)沉積及泡沫細胞；HFD組動脈可見少量泡沫細胞；M組動脈可見粥樣斑塊，表層可見纖維帽，其下可見數(shù)量不等的泡沫細胞，深層含大量壞死物質(zhì)、脂質(zhì)沉積、膽固醇結(jié)晶及鈣鹽沉積，中膜平滑肌纖維增生且排列不規(guī)則，彈力纖維斷裂；M+S組動脈未見明顯粥樣斑塊，病變較M組明顯減輕。見圖1。

2.2 各組體質(zhì)量、FPG、FINS、HOMA-IR的比較 HFD組FINS、HOMA-IR高于NC組；M組體質(zhì)量、FINS均低于NC、HFD、HFD+S組，F(xiàn)PG高于NC、HFD、HFD+S組，HOMA-IR高于NC組和HFD+S組；干預后M+S組FPG低于M組，F(xiàn)INS高于M組（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of body weight as well as levels of FPG，F(xiàn)INS and HOMA-IR among all groups表1 各組體質(zhì)量、FPG、FINS及HOMA-IR的比較（±s）

Tab.1 Comparison of body weight as well as levels of FPG，F(xiàn)INS and HOMA-IR among all groups表1 各組體質(zhì)量、FPG、FINS及HOMA-IR的比較（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與NC組比較，b與HFD組比較，c與HFD+S組比較，d與M組比較，P＜0.05；表2、3同

組別n 體質(zhì)量FPGFINSHOMA-IR （g） （mmol/L） （IU/L）NC組8361.84±38.844.17±0.8317.04±2.153.23±1.06 HFD組8329.00±55.555.56±1.1525.49±7.38a6.20±1.81aHFD+S組8361.45±32.704.33±1.0821.21±8.474.30±2.38 M組18275.59±46.50abc15.57±7.65abc9.94±3.48abc6.71±3.27acM+S組16258.34±65.00ab10.35±4.59abcd14.76±9.12bcd6.05±3.13aF 10.855＊＊13.359＊＊9.447＊＊3.364＊

2.3 各組血脂水平的比較 M組TC、TG、LDL-c均高于NC、HFD、HFD+S組，M組HDL-c高于HFD、HFD+S組，干預后M+S組TC、TG、LDL-c及HDL-c均低于M組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of serum levels of TC，TG，LDL-c and HDL-c among all groups表2 各組TC、TG、LDL-c及HDL-c的比較（mmol/L，±s）

Tab.2 Comparison of serum levels of TC，TG，LDL-c and HDL-c among all groups表2 各組TC、TG、LDL-c及HDL-c的比較（mmol/L，±s）

組別NC組HFD組HFD+S組M組M+S組F n8881 8 16 TC 2.20±0.59 4.06±0.85 2.26±0.39 13.74±10.71abc4.33±1.52d9.618＊＊TG 0.37±0.08 0.36±0.09 0.47±0.08 1.70±1.10abc0.77±0.5d10.150＊＊LDL-c 0.46±0.09 1.50±0.30 0.81±0.17 5.52±5.04abc1.57±0.46d7.897＊＊HDL-c 1.44±0.36 0.49±0.19 0.66±0.19 2.17±2.82bc0.86±0.24d2.549＊

2.4 各組 VEGF、TGF-β1、CTRP3水平的比較 HFD組VEGF、TGF-β1及CTRP3均高于NC組，干預后HFD+S組TGF-β1、CTRP3高于HFD組（P＜0.05）。M組VEGF、TGF-β1高于NC組，且VEGF高于HFD組，CTRP3低于HFD組，干預后M+S組VEGF低于M組，TGF-β1及CTRP3高于M組（P＜0.05），見表3。

2.5 血漿VEGF、TGF-β1、CTRP3水平與其他指標的相關分析 血漿VEGF與FPG、TC、TG、LDL-c、HOMA-IR呈正相關，與體質(zhì)量、FINS呈負相關；TGF-β1與TG、CTRP3呈正相關，與HDL-c呈負相關；CTRP3與TGF-β1呈正相關，與TC、HDL-c呈負相關，見表4。

Tab.3 Comparison of serum levels of VEGF，TGF-β1 and CTRP3 among all groups表3 各組VEGF、TGF-β1及CTRP3的比較（μg/L，±s）

Tab.3 Comparison of serum levels of VEGF，TGF-β1 and CTRP3 among all groups表3 各組VEGF、TGF-β1及CTRP3的比較（μg/L，±s）

組別NC組HFD組HFD+S組M組M+S組F n8881 8 16 VEGF 77.46±11.86 142.03±45.20a114.31±47.79 378.51±74.86abc280.12±52.74abcd68.293＊＊TGF-β1 3.39±0.89 8.44±3.14a13.96±2.22ab9.39±2.59ac12.62±7.32abd9.259＊＊CTRP3 8.76±3.34 20.46±3.10a33.00±14.95ab12.76±4.59bc29.75±10.05abd19.349＊＊

Tab.4 Correlation analysis between VEGF，TGF-β1，CTRP3 and other indicators表4 VEGF、TGF-β1、CTRP3水平與其他指標的相關性分析 （r）

2.6 VEGF、TGF-β1、CTRP3的影響因素分析 分別以VEGF、TGF-β1、CTRP3為因變量，以體質(zhì)量、FPG、TC、TG、LDL-c、HDL-c、FINS、HOMA-IR為自變量，進行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示FPG、TG、HDL-c、LDL-c是VEGF水平的影響因素；CTRP3是TGF-β1水平的影響因素；TG、TGF-β1是CTRP3水平的影響因素，見表5～7。

Tab.5 The stepwise multiple regression analysis of influential factors of VEGF表5 VEGF影響因素的多元線性逐步回歸分析

3 討論

3.1 辛伐他汀在糖尿病合并AS中的作用 臨床發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在脂代謝紊亂，其特點是TG升高和HDL-c降低，伴或不伴小而密LDL-c升高［6］。辛伐他汀除具有降脂作用外，還在改善胰島素敏感性、胰島β細胞功能和糖代謝，以及抗AS方面起重要作用，已成為臨床改善血脂紊亂及預防心血管事件的一線用藥。本研究發(fā)現(xiàn)，M組動脈可見明顯粥樣斑塊，且FPG、TC、TG、LDL-c均高于NC、HFD組，體質(zhì)量、FINS低于NC、HFD組，干預后血管病變明顯減輕，且FPG、TC、TG、LDL-c明顯降低，F(xiàn)INS明顯增高，提示糖尿病合并AS大鼠模型復制成功，辛伐他汀能夠降脂、改善胰島功能、降低血糖、穩(wěn)定和消退AS斑塊，在防治糖尿病并發(fā)大血管疾病中發(fā)揮重要作用。

Tab.6 The stepwise multiple regression analysis of influential factor of TGF-β1表6 TGF-β1影響因素的多元線性逐步回歸分析

Tab.7 The stepwise multiple regression analysis of influential factors of CTRP3表7 CTRP3影響因素的多元線性逐步回歸分析

3.2 VEGF促進AS形成的機制及辛伐他汀的作用 VEGF是一種高度特異性作用于血管內(nèi)皮細胞的多功能細胞因子，能夠引起內(nèi)皮細胞分裂、增殖和遷移，并能促進炎性細胞在血管壁的黏附、促進動脈粥樣斑塊中血管形成；還能增加血管通透性，引起血漿蛋白滲漏、血管壁水腫、炎癥細胞的浸潤［2］，進而加重AS，并形成惡性循環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)，HFD、M組VEGF均高于NC組，且M組高于HFD組，辛伐他汀干預后VEGF降低，且FPG、TG、HDL-c、LDL-c 是VEGF的影響因素，提示高水平VEGF能促進糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生，辛伐他汀可能通過降低血脂、血糖、改善胰島功能，下調(diào)VEGF，對糖尿病大血管病變發(fā)揮保護作用。

3.3 TGF-β1維持粥樣斑塊的穩(wěn)定性 TGF-β1是一種具有多種生物學活性的多肽。研究表明，TGF-β1與粥樣斑塊的穩(wěn)定性有關，TGF-β1既可以降低內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，抑制單核/巨噬細胞的趨化，抑制氧化型低密度脂蛋白的吸收，減少脂質(zhì)沉積［7］，發(fā)揮強大的抗炎、抗泡沫細胞作用；也能促進血管平滑肌細胞增殖、遷移，使細胞外基質(zhì)降解受抑制、沉積增加［8］，維持斑塊的穩(wěn)定，但卻有可能引起血管纖維化重塑、血管或支架內(nèi)的再狹窄等病理過程，因此有人稱它為“雙刃劍”。本研究發(fā)現(xiàn)，HFD、M組TGF-β1均高于NC組，辛伐他汀干預后HFD+S、M+ S組TGF-β1均明顯增高，表明IR時高水平TGF-β1可能參與抗炎、抗泡沫細胞形成，以保護性作用為主；但HFD、M組間TGF-β1差異無統(tǒng)計學意義原因尚不清楚，可能是糖尿病合并AS時粥樣斑塊穩(wěn)定性降低，TGF-β1在早期抗炎、抑制細胞外基質(zhì)降解、穩(wěn)定易損斑塊的過程中有所消耗，辛伐他汀干預時發(fā)揮抗炎作用、改善AS，減少了TGF-β1的消耗。

3.4 CTRP3改善血糖及AS的機制 CTRP3是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，它可以通過激活肝臟絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）活性，抑制糖異生途徑中的關鍵酶葡萄糖-6磷酸酶（G6Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表達，降低血糖水平［9］。Choi等［10］發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常和 T2DM患者血漿CTRP3水平較正常組明顯增高。CTRP3也可特異性抑制脂多糖（LPS）與Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合，減輕炎癥反應［4］，減少血小板黏附、聚集，促進血管平滑肌增殖［11］，改善AS。有研究表明，CTRP3活化因子的啟動子中含有對TGF-β1有作用的位點，TGF-β1能誘導CTRP3的表達，促進血管平滑肌增殖［11］。人AS斑塊中大量鈣化結(jié)節(jié)與CTRP3共表達［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1與CTRP3呈正相關，TGF-β1是影響CTRP3的因素，與Maeda等［11］研究結(jié)果一致。M、M+S組FPG高于NC、HFD組，HFD、M+S組CTRP3高于NC組；M組CTRP3低于HFD組，辛伐他汀干預后CTRP3明顯增高?？紤]可能的原因是：（1）高水平CTRP3可能對高血糖狀態(tài)起保護作用，而糖尿病性動脈粥樣硬化大鼠給予高脂飲食導致血脂紊亂、內(nèi)皮細胞損傷，繼而激活各種炎性細胞（如腫瘤壞死因子-α、白介素-6等），而CTRP3在抗炎過程中部分消耗，導致CTRP3降低。（2）辛伐他汀干預時發(fā)揮抗炎作用，減少了CTRP3的消耗。（3）可能辛伐他汀干預后斑塊穩(wěn)定性增加，減少TGF-β1在抑制細胞外基質(zhì)降解過程中的消耗，從而提高TGF-β1的水平，進而誘導CTRP3的表達。另外，本研究樣本量較少，研究時間較短；且在不同病變程度的糖尿病機體中CTRP3的生物學作用不同，而本研究建立的是糖尿病合并大血管病變模型大鼠，病變程度較重。因此，對CTRP3與糖尿病及其大血管并發(fā)癥發(fā)病機制之間的相關性，有待進一步研究觀察。

（圖1見插頁）

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（2014-09-15收稿 2014-11-21修回）

（本文編輯 李鵬）

Serum levels of VEGF，TGF-β1 and CTRP3 in type II diabetic rat with atherosclerosis and the interventional mechanism of simvastatin

WANG Wanqiu1，SUN Kan1△，JIN Jin2，ZHOU Ting3
1 Department of Endocrinology，The First Affiliated Hospital of Medical College，Shihezi University，Shihezi，Xinjiang 832002，China；2 Department of Endocrinology，The Fifth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi；3 Central Laboratory，The First Affiliated Hospital of Medical College，Shihezi University，Shihezi
△Corresponding Author E-mail：sunkan_shz@126.com

Objective To investigate the serum expressions of vascular endothelial growth factor（VEGF），transforming growth factor-β1（TGF-β1）and C1q/tumor necrosis factor-related protein 3（CTRP3）in type II diabetic rats with atheroscle?rosis and to undermine the interventional mechanism of simvastatin.Methods SD rats were randomly divided into normal diet（NC）group（n=8），high-fat diet（HFD）group（n=8），high-fat diet intervention（HFD+S）group（n=8），model（M）group （n=18）and model intervention（M+S）group（n=16）.The diabetic atherosclerosis model was established by streptozotocin （STZ）+Vitamin D3（VitD3）+High-fat diet.The group HFD+S and group M+S rats were administrated with simvastatin at 20 mg/（kg·d）intragastrically as intervention while distilled water［20 mL/（kg·d）］were given to other groups.Serum levels of fasting plasma glucose（FPG），blood lipid，fasting insulin（FINS），VEGF，TGF-β1 and CTRP3 were compared between each groups.Results Characteristics of atheromatous plaque were seen in group M and group M+S whose pathological change were markedly attenuated compared to group M.Serum levels of VEGF，TGF-β1 and CTRP3 were significantly high?er in rats from Group HFD than those in rats from group NC.Serum levels of VEGF and TGF-β1 were significantly higher in rats from Group M than those in rats from group NC.Serum level of VEGF was significantly higher in rats from Group M than it in rats from group HFD.Serum level of CTRP3 was significantly lower in rats from Group M than it in rats from group HFD.Moreover，serum levels of TGF-β1 and CTRP3 were significantly higher in rats from Group HFD+S than those in rats from group HFD after the intervention with simvastatin.Serum level of VEGF was significantly lower in rats from Group M+S than it in rats from group M，and serum levels of TGF-β1 and CTRP3 were significantly higher in rats from group M+S than those in rats from group M after the intervention with simvastatin.Conclusion VEGF，TGF-β1 and CTRP3 may partici?pate in development of diabetic atherosclerosis.In addition to its hypolipidemic role，Simvastatin can also down regulate se?rum level of VEGF and up regulate serum levels of TGF-β1 and CTRP3 to exert a significant protective effect on diabetic atherosclerosis.

diabetes mellitus，type 2；atherosclerosis；vascular endothelial growth factors；transforming growth factor beta1；C1q/tumor necrosis factor-related protein 3；Simvastatin

R587.2

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.010

1石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（郵編832002）；2新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；3石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院中心實驗室

王婉秋（1989），女，碩士在讀，主要從事糖尿病及其慢性并發(fā)癥研究

△E-mail：sunkan_shz@126.com