張　鈺，田云飛，肖　江，韓　寧，楊　滌，劉　維，趙紅心

有效的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后低CD4/CD8比值HIV/AIDS患者免疫學(xué)特征分析

張鈺，田云飛，肖江，韓寧，楊滌，劉維，趙紅心

目的對比研究有效的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）后低CD4/CD8比值組與高CD4/CD8比值組患者相關(guān)免疫學(xué)特征。方法選擇接受HAART≥96周、CD4+T淋巴細胞≥500/μl、HIV載量低于檢測值下限的HIV感染者/AIDS患者（HIV/AIDS患者）109例，從中選出CD4/CD8比值≥0.82的患者28例及CD4/CD8比值≤0.48的患者28例，對比分析2組T淋巴細胞上CD38、人類白細胞抗原DR（HLA-DR）、CD27、CD28、CD45RA及CD31的表達，進而分析2組外周血T淋巴細胞的免疫活化與免疫老化狀況。結(jié)果①低CD4/CD8比值組的基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)和基線CD4/CD8比值較高CD4/CD8比值組低（P＜0.05）；②低CD4/CD8比值組HLA-DR+CD8+T淋巴細胞頻率、處于中期分化階段（CD27-CD28+）的CD4+T淋巴細胞頻率及處于晚期分化階段（CD27-CD28-）的CD4+和CD8+T淋巴細胞頻率高于高CD4/ CD8比值組（P均＜0.05），而處于早期分化階段（CD27+CD28+）的CD4+和CD8+T淋巴細胞頻率低于高CD4/CD8比值組（P均＜0.05）；③低CD4/CD8比值組純真CD4+和與CD8+T淋巴細胞頻率以及CD31+純真CD8+T淋巴細胞的頻率低于高CD4/CD8比值組（P均＜0.05）。結(jié)論①低基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)和低基線CD4/CD8比值HIV/AIDS患者有效HAART后CD4/CD8比值仍然相對較低，應(yīng)及早起始HAART，預(yù)防CD4/CD8低比值持續(xù)的發(fā)生；②有效HAART后低CD4/CD8比值的HIV/AIDS患者表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的免疫活化和免疫老化現(xiàn)象，針對這些免疫紊亂應(yīng)給予除HAART外新的干預(yù)措施。

獲得性免疫缺陷綜合征；HIV；淋巴細胞計數(shù)；T-淋巴細胞亞群

然而，有一部分HIV/AIDS患者經(jīng)過長期HAART后雖然獲得了相對正常的CD4+T淋巴細胞計數(shù)（≥500/μl），但其CD4/CD8比值仍處于較低水平。這部分人群的免疫學(xué)機制和臨床特點尚未完全闡明。既往有報道認為，CD4/CD8比值能夠預(yù)測HIV感染者進展至AIDS的時間［2］，低CD4/CD8比值患者存在一系列的免疫紊亂且與非AIDS相關(guān)性疾病發(fā)病率和病死率相關(guān)［3-8］。重要的是，較早起始HAART的患者可能比較晚起始HAART的患者CD4/CD8比值恢復(fù)更快［9-11］，而較高的CD4/CD8比值反映患者處于更加正常的免疫狀態(tài)，免疫細胞更能發(fā)揮正常的免疫作用［12］。與發(fā)達國家相比，我國HIV/AIDS患者確診時間及起始治療時間相對較晚，因此存在一定數(shù)量的CD4/CD8比值未能恢復(fù)的人群。國內(nèi)對HIV/AIDS患者接受長期HAART 后CD4+T淋巴細胞計數(shù)恢復(fù)但CD4/CD8比值較低的人群尚缺乏系統(tǒng)的臨床及實驗室報道。目前國際上對于正常的CD4/CD8比值區(qū)間尚無統(tǒng)一的共識，既往有大規(guī)模臨床研究選取了研究人群CD4/ CD8比值的第一四分位數(shù)（Q1）和第三四分位數(shù)（Q3）（Q1=0.4，Q3=1）作為低CD4/CD8比值與高CD4/ CD8比值的界定值［13］。本研究從北京地壇醫(yī)院長期隨訪的HIV/AIDS患者中隨機收集了109例長期HAART（HAART治療≥96周）后HIV載量達到檢測不到水平且CD4+T淋巴細胞≥500/μl的患者作為研究對象，亦選用Q1（0.48）和Q3（0.82）作為界定值，對CD4/CD8比值≤0.48（28例）與CD4/CD8比值≥0.82（28例）的2組患者進行了免疫學(xué)特征的比較?，F(xiàn)報道如下。

1　對象與方法

1.1對象

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①HIV/ AIDS患者，年齡18周歲以上，均經(jīng)免疫印跡試驗確診抗HIV陽性；②在北京地壇醫(yī)院進行HAART 滿96周；③進行HAART滿96周時，達到了病毒學(xué)抑制［（病毒載量低于檢測值下限（20 copies/ml）］；④采集標(biāo)本時，CD4+T淋巴細胞≥500/μl；⑤采集標(biāo)本時，患者無各種急性感染。

1.1.2對象選擇于2013年8月—2014年1月觀察就診于北京地壇醫(yī)院并滿足上述納入標(biāo)準(zhǔn)的HIV/AIDS患者109例，這些患者的CD4/CD8比值四分位數(shù)［Q2（Q1，Q3）］為 0.62（0.48，0.82），根據(jù)CD4/CD8比值從中選取2組患者入組：CD4/CD8≥0.82（Q3）的28例為高CD4/CD8比值組，CD4/CD8≤0.48（Q1）的28例為低CD4/CD8比值組。56例中，男42例，女14例，中位年齡為37歲，最小31歲，最大43歲；15例經(jīng)異性途徑性傳播，31例經(jīng)同性途徑性傳播，1例經(jīng)單采血漿途徑傳播，1例經(jīng)靜脈吸毒傳播，8例傳播途徑不明；接受HAART前（基線）CD4+T淋巴細胞計數(shù)四分位數(shù)為185（93，263）/μl；接受HAART的中位時間為220周，最短160周，最長307周。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)和監(jiān)督，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1研究方法采集2組患者的血液標(biāo)本，進行免疫學(xué)表型對比分析。

1.2.2細胞檢測

1.2.2.1標(biāo)本采集采集患者外周靜脈血10 ml，乙二胺四乙酸 （ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝，常溫保存。4 h內(nèi)用于CD4+T淋巴細胞計數(shù)和表型分析。

1.2.2.2CD4+T淋巴細胞計數(shù)檢測利用絕對計數(shù)管（Trucount，美國BD公司）及流式細胞儀（FACS Calibur，美國BD公司）檢測，并用MultiSET軟件分析。

1.2.2.3表型分析利用 CD4/CD8/CD27/CD28、CD4/CD8/CD38/HLA-DR及CD4/CD8/CD45RA/CD31特異性單克隆抗體組合（美國BD公司）對裂解紅細胞后的全血進行表面染色，并用美國FACS Calibur流式細胞儀上機檢測。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理用SPSS 16.0軟件對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料用［Q2（Q1，Q3）］表示，2組間比較用兩獨立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)、頻率或構(gòu)成比進行描述，采用四格表χ2檢驗或校正χ2檢驗或確切概率檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.12組患者基本情況采集標(biāo)本時，低CD4/CD8比值組CD8+T淋巴細胞計數(shù)高于高CD4/CD8比值組（P＜0.05），但2組年齡、HAART周數(shù)及CD4+T淋巴細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；€時，低CD4/ CD8比值組CD4+T淋巴細胞計數(shù)及CD4/CD8比值均低于高CD4/CD8比值組（P均＜0.05），而CD8+T淋巴細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。低CD4/CD8比值組男性比例高于高CD4/CD8比值組。見表1。

2.22組CD8+T淋巴細胞活化水平低CD4/CD8比值組HLA-DR+CD8+T淋巴細胞頻率高于高CD4/CD8比值組（P＜0.05）。2組間CD38+CD8+T淋巴細胞和CD38+HLA-DR+CD8+T淋巴細胞頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1　2組基本情況Table 1　General data of the two groups

2.32組CD4+和CD8+T淋巴細胞免疫老化程度

2.3.1CD27和CD28的表達利用CD27和CD28的表達將CD4+和CD8+T淋巴細胞分為3個亞群：早期分化亞群（CD27+CD28+）、中期分化亞群（CD27-CD28+/CD27+CD28-）及晚期分化亞群（CD27-CD28-）。

低CD4/CD8比值組處于早期分化階段的CD4+和CD8+T淋巴細胞頻率均低于高CD4/CD8比值組，而處于晚期分化階段的CD4+和CD8+T淋巴細胞頻率均高于高CD4/CD8比值組（P均＜0.05）。另外，低CD4/CD8比值組處于中期分化階段的CD4+T淋巴細胞頻率高于高CD4/CD8比值組（P＜0.05）。見表3～4。

2.3.2CD45RA和CD31的表達利用CD45RA標(biāo)記CD4+和CD8+T淋巴細胞CD45RA+的純真細胞亞群，利用CD31標(biāo)記CD4+和CD8+T淋巴細胞CD31+的胸腺輸出細胞。

表2　2組CD8+T淋巴細胞表達CD38和HLA-DR的頻率［%，Q2（Q1，Q3）］Table 2　Expression frequency of CD38 and HLA-DR in CD8+T lymphocytes in the two groups［%，Q2（Q1，Q3）］

表3　2組CD4+T淋巴細胞表達CD27和CD28的頻率［%，Q2（Q1，Q3）］Table 3　Expression frequency of CD27 and CD28 in CD4+T lymphocytes in the two groups［%，Q2（Q1，Q3）］

表4　2組CD8+T淋巴細胞表達CD27和CD28的頻率［%，Q2（Q1，Q3）］Table 4　Expression frequency of CD27 and CD28 in CD8+T lymphocytes in the two groups［%，Q2（Q1，Q3）］

低CD4/CD8比值組CD4+和CD8+T淋巴細胞CD45RA表達頻率低于高CD4/CD8比值組（P均＜0.05），CD45RA+CD8+T淋巴細胞CD31表達頻率低于高CD4/CD8比值組（P＜0.05）。見表5～6。

表5　2組CD4+和CD8+T淋巴細胞表達CD45RA的頻率［%，Q2（Q1，Q3）］Table 5　Expression frequency of CD45RA in CD4+and CD8+T lymphocytes in the two groups［%，Q2（Q1，Q3）］

表6　2組CD45RA+CD4+和CD45RA+CD8+T淋巴細胞表達CD31的頻率［%，Q2（Q1，Q3）］Table 6　Expression frequency of CD31 in CD45RA+CD4+and CD45RA+CD8+T lymphocytes in the two groups［%，Q2（Q1，Q3）］

3　討　論

長期以來，HIV/AIDS患者接受HAART后的免疫重建程度主要通過CD4+T淋巴細胞計數(shù)的恢復(fù)來評價，盡管通過有效的HAART恢復(fù)了正常的CD4+T淋巴細胞計數(shù)，但仍不能稱得上恢復(fù)健康［14-16］。多項大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，大部分HIV/AIDS患者在有效HAART后不能獲得正常的CD4/CD8比值（不同研究采用的正常值不同，多數(shù)研究認為CD4/CD8比值＞1.0或1.2為恢復(fù)正常）［9-10］。而鑒于低CD4/CD8比值與疾病進展、免疫狀態(tài)及非AIDS相關(guān)疾病的發(fā)病率及病死率之間存在的相關(guān)性［2，5-7］，以及有效HAART后低CD4/CD8比值人群的廣泛存在這一現(xiàn)狀［10］，對這一人群的相關(guān)臨床及免疫學(xué)特征的研究顯得尤為重要。

基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)與有效HAART 后CD4/CD8比值恢復(fù)的相關(guān)性已經(jīng)得到了廣泛證實［9-11］。本研究也進一步證實了這一觀點：低CD4/CD8比值組的基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)和基線CD4/ CD8比值均顯著低于高CD4/CD8比值組。說明基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)低的患者即使治療應(yīng)答理想，但無法恢復(fù)較正常的CD4/CD8比值，仍然存在免疫恢復(fù)不理想的問題。國外一項長期研究發(fā)現(xiàn)，早起始HAART（感染6個月內(nèi)）的患者CD4/CD8比值高于晚起始HAART（感染2年以上）的患者［12-13］，早期起始HAART可能對CD4/CD8比值快速恢復(fù)有作用，CD4/CD8比值可能能夠輔助早期甄別有效HAART后疾病進展的風(fēng)險［12］。

低CD4/CD8比值患者體內(nèi)存在諸多免疫紊亂現(xiàn)象。多項研究證實，低CD4/CD8比值人群存在高水平的免疫活化和免疫老化現(xiàn)象［3-4］，CD4/CD8比值＜1（亦有研究定義為0.8）是免疫活化和免疫老化的一個標(biāo)志［7-8］。T淋巴細胞的活化一般用CD38 和HLA-DR的表達水平表示，尤其CD8+T淋巴細胞的活化水平可用來監(jiān)測疾病進展情況。已有研究證明，HAART可有效抑制外周血中HIV復(fù)制，因此AIDS患者出現(xiàn)的非AIDS相關(guān)疾病如惡性腫瘤及心血管疾病更多地與持續(xù)的免疫活化及低水平炎癥狀態(tài)有關(guān)［16］。同時，在進行HAART過程中，免疫活化的持續(xù)存在也是HIV感染過程中加速免疫老化的重要原因［17］。既往大量報道都證實了HAART后低CD4/CD8比值患者存在T淋巴細胞高活化［3，5，13］。本研究通過CD8+T淋巴細胞上CD38和HLA-DR這兩個評價HIV/AIDS患者體內(nèi)免疫活化狀態(tài)的標(biāo)志，檢測了患者的T淋巴細胞活化水平，亦觀察到低CD4/CD8比值組的CD8+T淋巴細胞的高水平活化（HLA-DR+CD8+T淋巴細胞頻率較高）。

另一方面，T淋巴細胞免疫老化通?？梢杂霉δ軄喨航档停–D28共刺激受體的丟失）及純真T淋巴細胞亞群的降低來表示［18］。CD28分子與表達在B細胞和抗原遞呈細胞表面的B7分子結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)調(diào)刺激信號，誘導(dǎo)T淋巴細胞活化。而CD27分子與其配體CD70可以作為第二信號促進T淋巴細胞增殖，參與T淋巴細胞的分化過程。因此，T淋巴細胞上CD27和CD28分子的表達可反映T淋巴細胞功能亞群免疫活化的水平，反映T淋巴細胞能否被活化并發(fā)揮功能。而缺乏活化信號的T淋巴細胞可認為存在免疫老化現(xiàn)象。既往已有研究證實了有效HAART后低CD4/CD8比值組淋巴細胞功能亞群頻率較低（CD28共刺激受體丟失現(xiàn)象嚴(yán)重）［13］。既往多采用CD28的表達水平判斷T淋巴細胞免疫老化的程度，而目前有大量研究根據(jù)T淋巴細胞表面CD27與CD28共刺激受體的協(xié)同表達，提出了T淋巴細胞的線性分化模式，將CD4+與CD8+T淋巴細胞劃分為早期分化（CD27+CD28+）、中期分化（CD27-CD28+/CD27+CD28-）與晚期分化（CD27-CD28-）亞群。本研究即采用了這一模式并觀察到低CD4/CD8比值組的CD4+T淋巴細胞處于早期分化階段的頻率較低，而處于中、晚期分化階段的頻率較高；CD8+T淋巴細胞處于早期分化階段的頻率較低，而處于晚期分化階段的頻率較高。說明大量丟失了共刺激受體的T淋巴細胞在受到刺激后不能進入到細胞周期發(fā)揮作用，成為非功能亞群。這進一步驗證了有效HAART后低CD4/CD8比值人群的免疫老化現(xiàn)象。另外，純真T淋巴細胞亞群的頻率也常常被用來衡量T淋巴細胞免疫老化的程度。本研究觀察到有效HAART后低CD4/CD8比值組CD4+T淋巴細胞與CD8+T淋巴細胞純真亞群頻率較低，這也是免疫老化現(xiàn)象的有力佐證。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)低CD4/CD8比值組存在較低頻率的CD31+的純真CD8+T淋巴細胞亞群。CD31是胸腺輸出的標(biāo)志，CD31+的純真淋巴細胞在外周增殖后會發(fā)生CD31的丟失，其表達水平可用來監(jiān)測T淋巴細胞胸腺輸出的水平。低頻率的CD31+的純真CD8+T淋巴細胞亞群反映了低CD4/CD8比值組的CD8+T淋巴細胞純真亞群的胸腺輸出水平較低，較多的淋巴細胞發(fā)生了外周的增殖，推測這可能與HIV持續(xù)低水平復(fù)制等因素造成的持續(xù)免疫活化有關(guān)［19］。

綜上所述，有效HAART后低CD4/CD8比值與基線低CD4+T淋巴細胞計數(shù)和基線低CD4/CD8比值有關(guān)，這部分人群的T淋巴細胞存在明顯的免疫活化和免疫老化現(xiàn)象。鑒于低CD4/CD8比值與異常免疫狀態(tài)和疾病進展的相關(guān)性，臨床工作者應(yīng)對這部分CD4+T淋巴細胞恢復(fù)正常但CD4/CD8比值仍然較低的患者給予充分重視，CD4/CD8比值應(yīng)該成為CD4+T淋巴細胞計數(shù)之外另一個監(jiān)測HIV/ AIDS患者對HAART反應(yīng)的重要指標(biāo)。也就是說，HIV/AIDS患者對HAART成功的應(yīng)答應(yīng)該既包括外周CD4+T淋巴細胞計數(shù)的恢復(fù)，又包括CD4/ CD8比值的恢復(fù)。鑒于有效HAART后低CD4/CD8比值人群的廣泛存在，推測HAART可能對恢復(fù)CD4/CD8比值有局限性。今后的研究應(yīng)該從機制入手，針對這部分人群，關(guān)注一些新的干預(yù)措施，如抑制免疫活化的免疫抑制劑類藥物、促進胸腺輸出的激素乃至祖國的中醫(yī)中藥等的使用。

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（2015-09-21收稿2015-10-25修回）

（責(zé)任編委王永怡本文編輯張云輝）

Immunological characteristics of HIV/AIDS patients with low CD4/CD8 ratio after receiving highly active antiretroviral therapy effectively

ZHANG Yu，TIAN Yun-fei，XIAO Jiang，HAN Ning，YANG Di，LIU Wei，ZHAO Hong-xin*Department One of Infectious Diseases，Peking University Ditan Teaching Hospital，Beijing 100015，China *Corresponding author，E-mail:13911022130@163.com

ObjectiveTo compare immunological characteristics between HIV/AIDS patients with low CD4/CD8 ratio after receiving highly active antiretroviral therapy（HAART）effectively and those with high CD4/CD8 ratio.MethodsAmong 109 HIV/AIDS patients with CD4+T lymphocyte count≥500/μl and undetectable viral load after more than 96 weeks of HAART，28 patients with CD4/CD8 ratio≥0.82 were selected as high CD4/CD8 ratio group，and 28 with CD4/CD8 ratio≤0.48 as low CD4/CD8 ratio group.The expressions of CD38，HLA-DR，CD27，CD28，CD45RA and CD31 on T lymphocytes of peripheral blood were compared between the two groups，and the immune activation and immunosenescence of the two groups were analyzed.ResultsLow CD4/CD8 ratio group showed significantly lower baseline CD4+T lymphocyte count and baseline CD4/CD8 ratio than high CD4/CD8 ratio group（P＜0.05）.Low CD4/CD8 ratio group showed significantly higher frequency of HLA-DR+cells of CD8+T lymphocytes，higher frequency of CD4+T lymphocytes in intermediate stage（CD27-CD28+），higher frequency of CD4+or CD8+T lymphocytes in late differentiation stage （CD27-CD28-）（P＜0.05），and lower frequency of CD4+or CD8+T lymphocytes in early differentiation stage（CD27+CD28+）than high CD4/ CD8 ratio group（P＜0.05）.Besides，low CD4/CD8 ratio group had significantly lower frequency of na?ve CD4+and CD8+T lymphocytes and lower frequency of CD31+na?ve CD8+T lymphocytes than high CD4/CD8 ratio group（P＜0.05）.ConclusionsHIV/AIDS patients with low baseline CD4+T lymphocyte count and low baseline CD4/CD8 ratio are inclined to have relatively low CD4/CD8 ratio after receiving effective HAART，thus an early initiation of HAART is necessary to prevent the occurrence of consistently low CD4/CD8 ratio.HIV/AIDS patients with low CD4/CD8 ratio after effective HAART show more serious T lymphocyte immune activation and immunosenescence，so in addition to HAART，novel interventions should be given for ongoing immune dysfunction in such patients.

acquired immunodeficiency syndrome；HIV；lymphocyte count；T-lymphocyte subsets AIDS是由HIV感染引起的人體免疫缺陷綜合征。HIV感染人體后，出現(xiàn)CD4+T淋巴細胞進行性減少，CD4/CD8比值倒置現(xiàn)象，細胞免疫功能受損。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）常?？梢燥@著降低HIV感染者/ AIDS患者（HIV/AIDS患者）體內(nèi)HIV復(fù)制，提高CD4+T淋巴細胞的數(shù)量，重建患者免疫功能［1］。目前，人們普遍用CD4+T淋巴細胞計數(shù)的恢復(fù)情況來衡量HIV/AIDS患者對HAART的反應(yīng)。

趙紅心，E-mail:13911022130@163.com

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.006

2014年首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目（2014-2-2173）；國家自然科學(xué)基金（81371804）

100015，北京大學(xué)地壇醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院感染一科（張鈺、田云飛、肖江、韓寧、楊滌、劉維、趙紅心）