張雯 周愛萍

·述評·

局部晚期直腸癌新輔助化療的機遇

張雯 周愛萍

周愛萍 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任，主任醫(yī)師。從事實體瘤的內(nèi)科治療二十余年，尤其對消化道惡性腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等的化療和靶向治療有深入和系統(tǒng)的研究。擔任中國臨床腫瘤學會（CSCO）執(zhí)行委員會委員，中華醫(yī)學會腫瘤學分會結直腸癌學組委員，中國老年腫瘤學分會（CGOS）胃腸專業(yè)委員會副主任委員；擔任《中華肝膽外科雜志》、《中華臨床醫(yī)師雜志》、《中國繼續(xù)教育雜志》、《肝癌電子雜志》及《Annals Oncology》胃腸道腫瘤中文版的編委。

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。在我國，結直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且我國直腸癌占結直腸癌的比例仍然明顯高于歐美國家。術前或術后的同步放化療已被證實可顯著降低直腸癌的局部復發(fā)率，是目前局部晚期直腸癌圍手術期的標準治療模式。近年來，直腸癌新輔助化療的作用越來越受到重視，本文就目前局部晚期直腸癌新輔助治療存在的問題和以新輔助化療為主的新治療理念的研究現(xiàn)狀進行闡述。

直腸腫瘤； 治療； 機遇

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。據(jù)美國癌癥協(xié)會（ACS）最新年度統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告顯示，2015年美國約有13.3萬結直腸癌新發(fā)病例，其中直腸癌新發(fā)病例數(shù)為3.9萬。無論是男性還是女性，結直腸癌發(fā)病率均位居所有惡性腫瘤的第3位。在我國，結直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已經(jīng)和世界平均水平相當，在發(fā)達地區(qū)已經(jīng)接近或達到高發(fā)國家的水平。近些年來，結直腸癌的發(fā)病部位逐漸由左向右推移。我國直腸癌占結直腸癌的比例也從20世紀80年代的72.6%下降至90年代的66.9%［1］。實際上，美國的直腸癌占結直腸癌的比例僅為28%［2］。因此可見，我國直腸癌占結直腸癌的比例仍然明顯高于歐美國家。

直腸癌因其解剖結構的特點，治療原則與結腸癌有所不同。直腸位于人體盆腔內(nèi)，與周圍器官關系密切，腹膜返折以下的直腸表面無漿膜覆蓋。由于解剖因素的影響，直腸癌術后的局部復發(fā)率高于結腸癌。術前或術后的同步放化療已被證實可顯著降低直腸癌的局部復發(fā)率，是目前局部晚期直腸癌圍手術期的標準治療模式。以同步放化療為主的綜合治療模式已經(jīng)使直腸癌的局部復發(fā)率降至6%～8%，但局部晚期直腸癌的圍手術期治療仍然存在一些有待進一步解決的問題，如遠處轉移率居高不下、放療導致的遠期不良反應等。近年來，新輔助化療的作用越來越受到重視，本文就目前局部晚期直腸癌新輔助治療存在的問題和以新輔助化療為主的新治療理念的研究現(xiàn)狀進行闡述。

一、直腸癌圍手術期治療面臨的問題

德國直腸癌研究協(xié)作組開展的一項大型前瞻性隨機對照的CAO/ARO/AIO-94研究證實［3-4］，對于術前臨床診斷為T3，4和/或N+的II/III期直腸癌，聯(lián)合氟尿嘧啶的術前同步放化療較術后同步放化療進一步降低了10年局部復發(fā)率（10.1% vs 7.1%，P=0.048），減少了3/4級急性（27% vs 40%，P=0.001）和3/4級遠期不良反應（14% vs 24%，P=0.01）。然而，兩組5年遠處轉移發(fā)生率高達36%和38%，且5年無復發(fā)生存率（68% vs 65%）和10年總生存率（59.9% vs 59.6%）無顯著差異。這一研究結果不僅為直腸癌的術前同步放化療提供了強有力的循證醫(yī)學依據(jù)，同時也強烈提示遠處轉移仍然是目前局部晚期直腸癌治療失敗的主要原因，是制約直腸癌遠期生存進一步提高的瓶頸所在。

降低遠處轉移發(fā)生率的主要策略是加強化療的作用，而現(xiàn)有的術前同步放化療-手術的治療模式中，全身化療在術后進行，導致化療依從性和完成率不高。且化療的應用大大延遲，往往在診斷后的3～4個月才開始，顯然不利于遠處轉移的控制。這可能是目前直腸癌遠處轉移居高不下的重要原因之一。

直腸癌同步放化療存在的另一個重要問題是現(xiàn)有的研究表明，同步放化療的主要獲益對象為中下段直腸癌，而對于上段直腸癌，同步放化療的獲益不明顯。在荷蘭的一項III期研究中［5］，與單純TME手術比較，雖然術前大分割放療（5×5）顯著降低了中低位直腸癌的局部復發(fā)率，但對于上段直腸癌（距肛門10.1～15.0 cm），術前放療對局部復發(fā)率的降低作用并不明顯（3.7% vs 6.2%，P=0.17）。瑞典開展的另一個III期研究［6］也得出了同樣的結果，上段直腸癌術前短療程放療和單純手術的局部復發(fā)率分別為8%和12%（P=0.3）。

同時，放療可能帶來一些遠期的并發(fā)癥而影響患者的生活質(zhì)量，如放射性直腸炎、慢性腹瀉、腸梗阻、造血功能抑制、放射性膀胱炎等，另外，術前放療在一定程度上增加手術難度和延遲術后恢復。

基于影像學檢查確定的臨床分期不僅存在分期不足的可能性，同樣也存在過度分期的可能性，因而有可能使一些早期腫瘤患者接受了并不需要的放射治療。德國的AIO-94研究以腔內(nèi)超聲或CT作為臨床分期的依據(jù)，分配至術后同步放化療組的392例患者先接受了手術切除，結果共有28%的患者未接受術后同步放化療，原因為18%（75例）的術后病理分期為I期（T1～2N0），10%因為術中發(fā)現(xiàn)有遠處轉移或術后并發(fā)癥或術后死亡。因病理分期為I期而未接受放療患者的5和10年局部復發(fā)率均為6.1%。該研究提示，CT在直腸癌的臨床分期中具有一定的局限性，過度分期導致了近20%左右的患者接受了不必要的盆腔放療。目前MRI的應用使術前分期的準確性有了一定的提高，但由于腫瘤浸潤與周圍炎癥之間的鑒別存在困難，仍然至少有10%～20%左右的腫瘤被過度分期。尤其在鑒別T2和臨界（borderline）的T3病變時更為困難。Karatago等［7］的研究中，對經(jīng)1.5 T的核磁共振診斷為T2、T3的腫瘤與術后病理分期對照，發(fā)現(xiàn)6例pT2的患者中4例術前被過度診斷為T3，1例pT3患者術前被診斷為T4?？傮w上，MRI對T和N分期的準確率分別為79.2%和58.5%。

二、以新輔助化療為主的圍手術期治療模式

總體上，直腸癌新輔助治療目前存在的主要問題是：第一，同步放化療降低了局部復發(fā)率，進一步降低遠處轉移率仍是目前研究的重點。為此，必須加強化療的作用，包括化療時機的提前、保障化療強度以及采用更為有效的化療方案；第二，是否所有的局部晚期直腸癌均需要接受放療，有無不含放療而又不犧牲局部復發(fā)率的其他治療模式？

以上這些問題為新輔助化療在直腸癌中的深入應用提供了契機，尤其是以新輔助化療為主的模式是一種突破傳統(tǒng)、具有挑戰(zhàn)性的治療理念。術前給予新輔助化療既可以使患者更早地接受化療以早期控制遠處微小轉移，保障化療的治療強度，并且理論上化療的降期作用可以使部分患者避免不必要的放療，減少放療帶來的副作用。

目前有關直腸癌單純術前新輔助化療的研究報道尚不多，但顯示了良好的初步療效。2015年ASCO大會上，來自中國廣東中山大學第六醫(yī)院汪建平教授報告了一項直腸癌新輔助治療研究的初步結果，其中考察了單純術前新輔助化療的可行性，結果令人鼓舞。研究共納入495例II/III期直腸癌患者，隨機進入對照組（5FU單藥聯(lián)合同步放療）、FOLFOX-RT組（mFOLFOX6聯(lián)合同步放療）以及FOLFOX組（單純接受4～6周期的mFOLFOX6化療，并根據(jù)術后病理情況決定是否接受術后放療）。結果：對照組、FOLFOX-RT組、FOLFOX組的R0切除率分別為90.1%、88.2%和91.2%；pCR率分別為14.3.%、28.0%和6.1%；各組分別有34.7%、57.8%和37.9%的患者實現(xiàn)了腫瘤顯著降期（新輔助治療后pTNM分期降為0～Ⅰ期）。對于低位直腸癌（距肛門5 cm以內(nèi)），三組的保肛幾率相近，分別為74.0%、77.8%和78.7%。接受放療的患者中觀察到了更大的毒性和發(fā)生率更高的術后并發(fā)癥。該研究最令人感興趣的是術前單純mFOLFOX6 新輔助化療達到了與5-FU聯(lián)合放療相近的降期效應，術后并發(fā)癥的發(fā)生率更低，而且病理CR率也達到了6.1%。研究中單純化療組只有5%的患者接受了術后放療，說明單純術前新輔助化療即可以取得較好的降期效應，使超過1/3左右患者避免了放療。但此項研究的主要生存指標包括無復發(fā)生存率尚需進一步隨訪。

FOWARC研究的初步結果啟示我們新輔助化療為主的治療模式正在挑戰(zhàn)以同步放化療為主的傳統(tǒng)標準模式。但評判這一挑戰(zhàn)最終是否成功或在多大程度上獲得成功還有待時日，需等待上述大型研究的遠期隨訪結果，最終要看局部復發(fā)率和總生存率。其他有待進一步闡述的問題包括：新輔助化療的最適人群、新輔助化療手術后的治療決策以及探索更為有效的新輔助化療方案。尤其是下段直腸癌能否獲得同樣的保肛幾率還需要更多的研究來回答這一問題。

美國NCI資助的另一項大型III期研究設計與FOWARC研究類似，擬入組n=1060例局部晚期直腸癌（T2N1，T3N0～1；適合保肛手術）的隨機分組接受單純新輔助化療或標準的同步放化療，該研究中的化療方案為mFOLFOX6。

尋求更為有效的化療方案是提升新輔助化療作用的重要途徑，有望借此進一步提高降期效應、降低局部復發(fā)率甚至進一步降低遠處轉移的發(fā)生。已有一些學者嘗試將分子靶向藥物引入局部晚期直腸癌新輔助化療。在最近發(fā)表的一項在日本進行的II期臨床研究中［11］，入組32例經(jīng)MRI確認的存在高危因素的局部晚期直腸癌患者，術前給予CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑）聯(lián)合貝伐珠單抗化療，然后進行TME手術。入組患者中T4病變?yōu)?9人（52%）（其中T4a：9人，T4b：10人），N2病變?yōu)?2人（38%）。術前化療的有效率為62.5%，但是有一例患者術前即出現(xiàn)病情進展。29例完成術前化療的患者中27例（84.3%）進行了R0手術，病理完全緩解率為12.5%。術前確認為淋巴結轉移的24例患者中20例（83.3%）術后病理為pN0。研究中1例（3.1%）患者因直腸穿孔而死亡，另有13例患者出現(xiàn)了術后傷口感染（7例，占23.3%），盆腔感染（3例，占10%），吻合口瘺（5例，占27.8%）。這項研究獲得了12.5%的病理完全緩解率，但是對于貝伐珠單抗作為新輔助治療的安全性也令人有所擔憂。

另外，一項貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案的前瞻性研究［12］入組30例患者（術前分期T2～3，任何N分期除外大包塊N2），研究終點為R0手術切除率。術前化療6周期（貝伐珠單抗僅給予前4周期）后腫瘤縮小或穩(wěn)定的患者接受TME手術，否則進行術前同步放化療，術后繼續(xù)輔以FOLFOX方案化療6周期。除了2例患者因不良反應不能耐受術前化療外，其余患者均完成了術前6周期的化療。手術均為R0切除，病理完全緩解率為25%。術后1例患者因腎功能衰竭死亡。隨訪54個月后，無腫瘤局部復發(fā)，4例患者出現(xiàn)遠處轉移（12.5%）。該研究與上述日本研究相比，治療相關不良反應低，主要原因可能為貝伐珠單抗最后一次給藥距離手術時間較長。另外一項單臂II期臨床研究（GEMCAD0801）［13］入組28例患者，患者為臨床分期T3，術前接受4周期CAPXO聯(lián)合貝伐珠單抗治療（最后一周期治療不使用貝伐珠單抗）。3例患者（11.1%）出現(xiàn)3級以上的手術并發(fā)癥，1例患者（3.6%）因直腸穿孔在化療期間死亡。研究結果顯示病理完全緩解率為15%，R0切除率為96%。

以上3項術前新輔助化療的研究啟示我們，如果對患者進行合理的挑選，術前化療同樣可獲得較高的R0手術切除率和病理完全緩解率，從而使這一部分患者避免接受放療，并有可能進一步獲得無復發(fā)生存的機會。

綜上，局部晚期直腸癌的綜合治療已取得了長足的進展。以同步放化療為主的圍手術期治療仍然是目前的標準處理模式。但居高不下的遠處轉移率、全身化療的滯后、放療帶來的遠期副作用以及臨床分期存在的偏倚等一些問題，促使對圍手術期治療模式的探索方興未艾。從目前的初步結果看，以新輔助化療為主的治療模式可以取得較好的降期效果，可望使部分局部晚期直腸癌患者避免放療，從而帶來一種全新的治療理念，但其能否真正挑戰(zhàn)以同步放化療為主的傳統(tǒng)模式還有待進一步觀察。新輔助化療的最適人群以及如何尋找更為有效的新輔助化療方案等仍是尚未解決的問題，我們期待大型臨床試驗的最終結果。

［ 1 ］ 李明， 顧晉. 中國結直腸癌20年來發(fā)病模式的變化趨勢. 中華胃腸外科雜志， 2004， 7（3）： 214-217.

［ 2 ］ Siegel R， NaishadhamD， JemalA. Cancer statistics， 2013. CA Cancer J Clin， 2013， 63（1）： 11-30.

［ 3 ］ Sauer R， BeckerH， HohenbergerW， et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. NEngl J Med，2004， 351（17）： 1731-1740.

［ 4 ］ Rolf S， TorstenL， SusanneM， et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer： results of German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. JClin Oncol， 2012， 30（16）： 1926-1933.

［ 5 ］ Ellen K， CorrieM， IrisD， et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med， 2001， 345（9）： 638-646.

［ 6 ］ FolkessonJ， BirgissonH， PahlmanL， et al.Swedish rectal cancer trial： long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. JClin Oncol， 2005， 23（24）： 5644-5650.

［ 7 ］ KaratagO， KaratagGY， OzkurtH， et al. The ability of phased-array MRI in preoperative staging of primary rectal cancer： correlation with histopathologicalresults. DiagnInterv Radiol， 2012， 18（1）： 20-26.

［ 8 ］ Falcone A， RicciS， BrunettiI， et al. Phase III trial of infusionalfuorouracil，leucovorin， oxaliplatin， andirinotecan （FOLFOXIRI） compared with infusionalfuorouracil， leucovorin， andirinotecan （FOLFIRI） as first-line treatment for metastatic colorectal cancer： theGruppoOncologico Nord Ovest. JClin Oncol， 2007， 25（13）： 1670-1676.

［ 9 ］ 蔡月， 胡華斌， 王文靜， 等. 改良FOLFOXIRI方案在晚期結直腸癌患者一線治療中的安全性和療效分析. 中華胃腸外科雜志，2014， 17（11）： 1081-1086.

［ 10 ］ SunakawaY， FujitaK， Ichikawa W， et al. A phase I study of infusional 5-fluorouracil， leucovorin， oxaliplatin and irinotecan in Japanese patients with advanced colorectal cancer who harbor UGT1A1*1/*1，*1/*6 or *1/*28. Oncology， 2012， 82（4）： 242-248.

［ 11 ］ UeharaK， HiramatsuK， Maeda， et al. Neoadjuvantoxaliplatin and capecitabine and bevacizumab without radiotherapy for poor-risk rectal cancer： N-SOG 03 Phase II trial. Jpn J Clin Oncol， 2013，43（10）： 964-971.

［ 12 ］ SchragD， WeiserMR， GoodmanKA et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer： a pilot trial. JClin Oncol， 2014， 32（6）：513-518.

［ 13 ］ Fernandez-MartosC， EstevanR， SaludA， et al. Neoadjuvant capecitabine， xoliplatin， and bevacizumab （CAPOX-B） in intermediate-risk rectal cancer （RC） patients defined by magnetic resonance （MR）： GEMCAD 0801 trial. JClin Oncol， 2012，30 （suppl.）， Abstract： 3586.

（本文編輯：楊明）

張雯， 周愛萍. 局部晚期直腸癌新輔助化療的機遇［J/CD］. 中華結直腸疾病電子雜志， 2015， 4（6）： 580-583.

The opportunities for locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemotherapy Zhang Wen，

Zhou Aiping. Department of Internal Medicine， Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing 100021， China
Corresponding author： Zhou Aiping， Email： zhouap1825@126.com

Colorectal cancer is one of the most common gastrointestinal malignancies. In China，the trend for the incidence of colorectal cancer was increasing annualy. The proportion of rectal cancer accounts for colorectal cancer in our country is still significantly higher than the European and American countries. Preoperative or postoperative chemoradiotherapy has been shown to significantly reduce the local recurrence of rectal cancer， which is the standard of perioperative treatment mode for locally advanced rectal cancer. In the recent years， we have payed more and more attentions on the effect of neoadjuvant chemotherapy for rectal cancer. In this paper， we will illuminate the current problems， the new treatment idea and research status in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant therapy.

Rectal neoplasms； Therapy； Opportunity

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.06.02

100021 北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

周愛萍，Email：zhouap1825@126.com

（2015-12-14）