張會峰 王慧萌河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變2例報道并文獻復習

張會峰 王慧萌
河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.021

張會峰 醫(yī)學博士，碩士研究生導師；河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師；中華醫(yī)學會糖尿病學分會糖尿病足與周圍血管病學組委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會青年委員；獲河南省科技進步二等獎并承擔河南省科技廳國際合作項目各一項。

糖尿病是威脅人類健康的慢性疾病之一。糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥可以波及神經(jīng)系統(tǒng)的各個部位，包括中樞和外周神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性?；A研究［1］認為，絕大多數(shù)糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展與高血糖、血糖的波動和長期血糖控制不理想等有關，其機制主要是糖代謝障礙引起神經(jīng)直接受損和造成神經(jīng)的微循環(huán)障礙等。但是，少數(shù)病人，尤其是1型糖尿病患者，胰島素治療后出現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變，這種急性起病可能與小型有髓鞘的Aδ纖維和無髓鞘的C纖維軸突變性為主損傷有關［1］。

1　對象和方法

1.1臨床資料

病例1：男，32歲，農(nóng)民，BMI21.4Kg/m2，2年前因口干、多飲、多尿、消瘦，于當?shù)乜h醫(yī)院診斷為糖尿病，口服降糖藥物（二甲雙胍、格列苯脲）治療，飲食控制差，不堅持運動治療，很少監(jiān)測血糖。40天前因“乏力、口干、多飲、多尿、嘔吐”，就診于當?shù)蒯t(yī)院，測HbA1c12.3%，糖化血清白蛋白589μmol/L，診斷為“1型糖尿病并酮癥酸中毒”，應用胰島素泵控制血糖，8天后，血糖控制滿意出院。出院后一天2次皮下注射諾和銳30，血糖控制情況：空腹血糖6～8mmol/L，餐后2小時血糖8～10mmol/L。23天前出現(xiàn)腹部及臀部燒灼樣、跳動樣痛，逐漸延及全身，雙側前臂及手部最輕。疼痛持續(xù)存在，注射胰島素后感覺疼痛加重，無明顯誘因間斷加重，難以忍受，輾轉體位。在當?shù)蒯t(yī)院做脊椎MRI等檢查，排除腰椎、頸椎等脊椎病變所致的神經(jīng)痛。四肢MCV+SEP無異常，震動感覺閾值正常，在當?shù)蒯t(yī)院以“糖尿病周圍神經(jīng)病變”診治，給予彌可保，硫辛酸等藥物，效差。疼痛難忍，夜間明顯遂轉入我科，我院檢查結果示：HbA1c11.1%，糖化血清白蛋白324μmol/L，尿微量白蛋白16.6mg/gCr，考慮為“胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變，焦慮狀態(tài)”，請?zhí)弁纯茣\，應用“羥考酮、加巴噴丁”等藥物可明顯緩解，但緩解時間較短，見醫(yī)護人員易誘發(fā)，請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診考慮疼痛與精神因素有關，給予“坦度螺酮、氯硝西泮”，同時心理暗示治療，病情明顯好轉出院。出院后2周后停服以上止痛藥物及抗焦慮藥物，1月疼痛完全緩解。

病例2：男，41歲，農(nóng)民，BMI18.5Kg/m2。2年出現(xiàn)口干、多飲、多尿、消瘦，在當?shù)蒯t(yī)院以“2型糖尿病”診治，口服降糖藥物（二甲雙胍、消渴丸）治療，飲食控制差，不堅持運動治療，很少監(jiān)測血糖。2月前受涼后，出現(xiàn)發(fā)熱、昏迷，在當?shù)蒯t(yī)院診為“肺部感染，糖尿病酮癥酸中毒昏迷”，搶救成功，測HbA1c12.3%。2天后，應用“諾和銳三餐前8U皮下注射、長秀霖17U睡前皮下注射”?？崭寡菫?～7mmol/L，餐后2小時血糖7～10mmol/L，治療期間偶有心悸、出汗、饑餓等低血糖癥狀出現(xiàn)。2周后出現(xiàn)雙膝關節(jié)以下針刺樣疼痛，外物觸及和注射胰島素后癥狀加重。在當?shù)蒯t(yī)院診為“糖尿病性周圍神經(jīng)病變”，給予“彌可保、硫辛酸、前列地爾”等藥物治療一周無好轉，遂轉入我科。無家族遺傳史。我院檢查結果回示：HbA1c7.2%，尿微量白蛋白18.1mg/gCr，無散瞳眼底照相示：雙側眼底未見明顯異常?？挂葝u素抗體測定結果示：IAA-5.8KD及IA-2A-120KD陽性，GADA-65KD，ICA-64KD，ICA-40KD陰性。神經(jīng)肌電圖示：雙下肢脛、腓總神經(jīng)運動傳導速度減慢；雙上肢正中神經(jīng)、尺神經(jīng)運動速度正常。四肢體感覺傳導速度測定提示：左右正中神經(jīng)傳導速度減慢，左右尺神經(jīng)傳導速度正常。震動感覺閾值正常。應用胰島素泵控制血糖，血糖控制滿意，血糖波動小，無低血糖反應出現(xiàn)。同時給予“彌可保、硫辛酸、依帕司他及加巴噴丁等鎮(zhèn)痛藥物”，治療10天，癥狀無明顯好轉。出院后繼續(xù)服藥，出院后隨訪8月癥狀有所減輕。

1.2方法

（1）臨床觀察：分析患者臨床資料，包括癥狀、體征、生化指標等。對患者入院前后的血糖情況，精神狀況及并發(fā)癥情況進行檢測。

（2）血糖監(jiān)測及抗胰島細胞抗體監(jiān)測：入院后應用快速血糖檢測儀對患者進行一天7次血糖監(jiān)測，根據(jù)血糖監(jiān)測情況及時調整胰島素用藥方案。HbA1c采用高壓液相法，糖化血清白蛋白采用液態(tài)酶法測定?？挂葝u細胞抗體IAA、IA-2A、GADA、ICA檢測采用我院建立的放射配體法。

（3）神經(jīng)系統(tǒng)檢查：包括MCV及SEP。

2　結果

分析總結2例病例的共同特征如下：（1）2例患者均為中青年男性，均有2～3年糖尿病病史，飲食控制差，不堅持運動治療，很少檢測血糖。（2）應用胰島素或其他降糖藥物治療血糖得以控制后2～4周內(nèi)，四肢出現(xiàn)皮膚燒灼樣疼痛。（3）疼痛表現(xiàn)為刺痛、觸痛，難以忍受，夜間明顯。注射胰島素后疼痛加重。（4）應用彌可保、硫辛酸、前列地爾等藥物治療無明顯好轉。（5）常伴有嚴重焦慮癥狀。（6）神經(jīng)肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經(jīng)運動傳導速度正?；驕p慢，手足感覺閾值正常。［2］

3　討論

1933年，Caravati首次報道了胰島素性神經(jīng)炎1例，描述了糖尿病患者進行胰島素治療后，很快出現(xiàn)手足燒灼樣疼痛，感覺異常和觸痛，這種劇烈的疼痛限制了正常運動功能，并且常常干擾行走和日常活動［3］。Caravati把這種現(xiàn)象稱為“胰島素性神經(jīng)炎”。這種新型的糖尿病并發(fā)癥，引起了國內(nèi)外學者的注意。隨后的幾十年間，臨床上相繼有一些學者對胰島素治療后出現(xiàn)的糖尿病痛性神經(jīng)病變進行了報道。1996年，Tesfaye推薦使用“快速血糖控制引起的急性痛性神經(jīng)病變”一詞。按照Tesfaye等的報道，快速血糖控制引起的急性痛性神經(jīng)病變的臨床特征主要是在胰島素治療后出現(xiàn)下肢燒灼樣疼痛。這種特殊類型的神經(jīng)病變與其它類型的神經(jīng)病變在臨床表現(xiàn)上沒有明顯區(qū)別，但它引起的原因有所不同，它與胰島素治療快速血糖下降有關［4］。寧光教授也曾經(jīng)指出，胰島素性神經(jīng)病變是胰島素治療時因血糖變化過大引起的急性感覺性神經(jīng)痛的特殊情況［5］。通過文獻復習［6，7］及我們的觀察［2］，胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變的特征總結如下。

3.1發(fā)病機制

胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變的啟動因素可能是較高血糖的糖尿病患者，胰島素治療快速降低血糖，從而引起神經(jīng)周圍的血流動力學的異常改變，神經(jīng)纖維的結構輕微損傷及其物質代謝的異常，綜合作用的結果導致急性神經(jīng)痛。

3.2臨床特征

（1）發(fā)?。褐饕l(fā)生在中青年1型或2型糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者。（2）高血糖：患者血糖較高，一般＞19mmol/L，且血糖控制較差，血糖波動較大。（3）疼痛：肢體疼痛一般發(fā)生在應用胰島素快速降血糖的1～4周內(nèi)。疼痛一般表現(xiàn)為四肢末梢的燒灼樣痛，下肢疼痛的發(fā)生多于上肢，也可伴有刺痛、觸痛，夜間明顯，部分患者再次注射胰島素使疼痛加重。疼痛的程度不一，多數(shù)患者疼痛劇烈，難以忍受，甚至下肢疼痛使很多患者不能行走。（4）情感改變：患者情緒往往較為低落，嚴重者可發(fā)展為抑郁癥，需要心理方面的輔助治療。（5）其他：無陽性的客觀檢查指標和體征。

3.3相關檢查

（1）糖化血紅蛋白下降顯著。（2）神經(jīng)肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經(jīng)運動傳導速度正?；蜉p微減慢，手足感覺閾值正常。（3）腓腸神經(jīng)活檢顯示：神經(jīng)滋養(yǎng)血管正常，輕微的脫髓鞘，有髓神經(jīng)纖維均見急性變性，無髓鞘突觸變性［4］。（4）腓腸神經(jīng)神經(jīng)外膜血管造影：動脈衰減和扭曲；神經(jīng)外膜動靜脈分流的現(xiàn)象；新血管的形成［4］。（5）有再生功能的慢性神經(jīng)病變改變。

3.4診斷要點及鑒別診斷

（1）診斷要點 目前該病尚無明確的統(tǒng)一的診斷標準，結合實踐［2］及文獻查閱建議胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變診斷要點如下：①血糖控制差的年輕低體重糖尿病患者接受胰島素治療，短時間（1～4周）內(nèi)迅速控制血糖后出現(xiàn)肢體疼痛，疼痛的出現(xiàn)與胰島素治療相關。②肢體疼痛表現(xiàn)為刺痛、觸痛，難以忍受，夜間明顯。下肢較其他部位容易出現(xiàn)疼痛。常伴有嚴重焦慮。③體檢痛覺敏感。④神經(jīng)肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經(jīng)運動傳導速度及感覺誘發(fā)電位正常或輕度減慢，手足感覺閾值正常或輕度異常。⑤一般經(jīng)過營養(yǎng)神經(jīng)及對癥處理可完全緩解，臨床上未見復發(fā)病例。⑥需排除糖尿病神經(jīng)病變及其他神經(jīng)病變。

（2）鑒別診斷 與糖尿病急性痛性神經(jīng)病變相鑒別。糖尿病高血糖可引起急性或慢性神經(jīng)并發(fā)癥，尤其是糖尿病急性痛性神經(jīng)并發(fā)癥需要與胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變相鑒別。①相同點：都可發(fā)生在1型和2型糖尿?。惶弁幢憩F(xiàn)為：灼燒痛，感覺異常，痛覺異常，癥狀夜間加重；常伴焦慮及抑郁；一般感覺減退或缺失，神經(jīng)運動感覺傳導速度正?；蜉p微的異常。②不同點：胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變癥狀出現(xiàn)于應用胰島素治療血糖得以控制后1～4周內(nèi)，而糖尿病急性痛性神經(jīng)并發(fā)癥往往出現(xiàn)在血糖較高或血糖波動期間，可見于初診的糖尿病患者或治療期間血糖控制不佳的患者，疼痛癥狀的出現(xiàn)與胰島素治療無相關性。再者，通常胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變1～6個月內(nèi)癥狀完全緩解，糖尿病急性痛性神經(jīng)并發(fā)癥癥狀完全緩解的時間較長，文獻報道長達10個月［2，6］。胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變出現(xiàn)癥狀期間體重不下降，甚至增加，而血糖控制不佳引起的急性痛性神經(jīng)病變出現(xiàn)癥狀期間常體重明顯下降［4］。

3.5治療及預后

鑒于目前了解的發(fā)病機制，在治療上強調以下幾點：防止血糖波動，減緩血糖下降幅度＜4.5mmol/ L［8］，其治療可參照糖尿病痛性神經(jīng)病變，采用營養(yǎng)神經(jīng)和擴血管的藥物，對癥支持治療，多數(shù)病人疼痛劇烈，應用鎮(zhèn)痛藥物緩解病人痛苦，有時需要藥物聯(lián)合治療［2，9，10］。胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變的病程長短和疼痛劇烈程度因人而異，但一般病程不長，屬自限性、一過性的疾病，預后好，可痊愈。目前還未有復發(fā)的報道。

4　臨床啟示

胰島素相關性急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)生與快速血糖降低有關，若在臨床工作中控制血糖時，根據(jù)病情，掌握降糖的合適速度，可避免快速血糖控制引發(fā)急性痛性神經(jīng)病變，起到預防的作用。所以，深入地認識該疾病具有重要的臨床意義。

1 Edwards JL， Vincent AM， Cheng HT， et al. Diabetic neuropathy mechanisms to management. Pharm Ther，2008，120（1）:1-34.

2 Zhang Hui-feng， Xu Dan-dan， Yuan Hui-juan， et al. Five cases of acute painful neuropathy induced by rapid glycaemic control with insulin and literature review. Chinese Journal Of Endocrine Surgery，2013，29（5）:382-385.

3 Caravati CM. Insulin neuritis: a case report. Va Med Mon，1993，59:745-746.

4 Tesfaye S， Malik R， Harris N， et al. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control （insulin neuritis）. Diabetologia， 1996， 39:329-335.

5 寧光. 糖尿病神經(jīng)病變的診斷和治療. 國際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26（3）:218-220.

6 Gemignani F. Acute painful diabetic neuropathy induced by strict glycemic control （‘insulin neuritis'）: the old enigma is still unsolved. Biomed Pharmacother，2009，63（4）:249-250.

7 Jennifer L， Wilson， Deborah K， et al. Acute Painful Neuropathy （Insulin Neuritis） in a Boy Following Rapid Glycemic Control for Type 1Diabetes Mellitus. J Child Neurol，2003，18:365.

8 Chen min， Li li， Li song. Clinical analysis of 6 cases of insulin neuritis. Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2012，15（1）:43-44.

9 王國鳳， 尹冬， 徐寧， 等. 血糖波動與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關性.中國糖尿病雜志，2014，22（2）:115-117.

10 Mijnhout GS， Alkhalaf A， Kleefstra N， et al. Alpha lipoic acid: a new treatment for neuropathic pain in patients with diabetes？ Neth J Med，2010，68（4）:158-162.

Experience of Diagnosis and Treatment on Insulin Correlated Acute Painful Neuropathy