岳楓　胡波

1.武警廣東總隊(duì)醫(yī)院輸血科，廣東廣州510507；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東廣州510630

人類白細(xì)胞抗原、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子、整合素與自身免疫病的相關(guān)性研究進(jìn)展

岳楓1胡波2▲

1.武警廣東總隊(duì)醫(yī)院輸血科，廣東廣州510507；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東廣州510630

人類白細(xì)胞抗原（HLA）、整合素、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）與自身免疫病發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。自身免疫病是一類原因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣、嚴(yán)重危害人類健康的疾病，多為慢性病，任何年齡、性別均可發(fā)病，以女性為多見；常累及多器官、多系統(tǒng)，反復(fù)發(fā)作、慢性遷延?；颊哐逯谐？蓹z出高濃度的自身抗體和/或與自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞，并發(fā)生免疫效應(yīng)病理性應(yīng)答，病理特征常為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤等兩方面的慢性炎癥?；谠擃惣膊“l(fā)病機(jī)制中不同環(huán)節(jié)的特異性生物治療已成為研究熱點(diǎn)，并有可能發(fā)展為臨床治療的趨勢(shì)，如針對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞的生物學(xué)治療，抑制T細(xì)胞活化和T-B細(xì)胞間相互作用的生物制劑，針對(duì)細(xì)胞因子的生物制劑，自身免疫病治療性肽疫苗的研究等。近年來，針對(duì)HLA、STAT和整合素的分子功能，國內(nèi)外的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們?nèi)吲c多種自身免疫性疾病有高度相關(guān)性。對(duì)HLA、STAT和整合素與各種自身免疫病的相關(guān)性進(jìn)行歸納分析，為該類疾病的及早診斷和基因防治提供系統(tǒng)性的理論基礎(chǔ)和更為開闊的解決方案，具有重大意義。

自身免疫?。蝗祟惏准?xì)胞抗原；整合素；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；干燥綜合征；強(qiáng)直性脊柱炎

自身免疫性疾病，醫(yī)學(xué)上定義為機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身細(xì)胞組織產(chǎn)生病理性的免疫應(yīng)答，并由自身免疫效應(yīng)細(xì)胞參與致病機(jī)制過程，最后導(dǎo)致組織損傷甚至功能障礙的疾病，具有一定的遺傳性，常在外界因素如感染因子、毒性藥物、生活環(huán)境、精神壓力的推動(dòng)下，藉由機(jī)體內(nèi)部因素以先天或變異的途徑發(fā)揮作用。因此，國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域又常將該類疾病定義為“5D”疾病，即藥物中毒（drug toxicity）、殘疾（disability）、經(jīng)濟(jì)損失（dollar loss）、痛苦（discomfort）和死亡（death）。目前，該類疾病已知分類有40多種，美國每年有大約25萬例新增患者會(huì)被診斷為至少罹患其中的一種疾病。而發(fā)病率最高的幾類自身免疫病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、干燥綜合征（sjogren's syndrome，SS）等，近年來在我國乃至全球呈逐年攀升的趨勢(shì)。女性患病的可能性要比男性高2.7倍，發(fā)病率隨年齡而增高。因此自身免疫病越來越受重視。目前大量研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）、整合素（integrins）和信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）與自身免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。本文對(duì)HLA、整合素和STAT的分子功能及其與自身免疫病的相關(guān)性研究作一綜述。

1　自身免疫病的臨床特征及其治療進(jìn)展

自身免疫病是一類原因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣、嚴(yán)重危害人類健康的疾病，多為慢性病，任何年齡、性別均可發(fā)病，以女性為多見，常累及多器官、多系統(tǒng)，反復(fù)發(fā)作、慢性遷延。患者血清中?？蓹z出高濃度的自身抗體和/或與自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞，并發(fā)生免疫效應(yīng)病理性應(yīng)答，病理特征常為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤等兩方面的慢性炎癥。

醫(yī)學(xué)上，自身免疫病的病因可歸結(jié)為以下幾種：①自身抗原的出現(xiàn)：如隱蔽抗原的釋放、自身抗原發(fā)生改變；②免疫調(diào)節(jié)異常：如多克隆刺激劑的旁路活化，Th1和Th2細(xì)胞功能失衡；③交叉抗原的存在：如柯薩奇病毒-糖尿病；鏈球菌感染-急性腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟??；④遺傳因素：主要組織相容性復(fù)合體（major histocompitibility complex，MHC）單體型不同，不同單體型的個(gè)體與多種自身免疫病關(guān)系密切，如DR3個(gè)體易患重癥肌無力、DR4與類風(fēng)濕有關(guān)、B27與AS有關(guān)以及DR2與肺出血肺炎綜合征有關(guān)等。

自身免疫病的治療目標(biāo)主要是修補(bǔ)特定的免疫缺陷和改變整個(gè)免疫反應(yīng)，目的是在不破壞正常的免疫防御的前提下終止自身免疫反應(yīng)的破壞作用。通常采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等化學(xué)藥品治療，雖然有一定療效，但長期使用都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而且都只能緩解病情的發(fā)展，并不能根治，并增加了患者發(fā)生腫瘤和感染擴(kuò)散的危險(xiǎn)。近10年來，基于該類疾病發(fā)病機(jī)制中不同環(huán)節(jié)的特異性生物治療已成為研究熱點(diǎn)，并有可能發(fā)展為臨床治療的趨勢(shì)。如針對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞的生物學(xué)治療，抑制T細(xì)胞活化和T-B細(xì)胞間相互作用的生物制劑，針對(duì)細(xì)胞因子的生物制劑，自身免疫病治療性肽疫苗，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡肽疫苗、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肽疫苗的研究。

2　HLA、STAT、整合素的分子功能

2.1HLA的分子功能

有研究表明，脊椎動(dòng)物的染色體內(nèi)均存在一段特殊性基因組，即MHC，執(zhí)行轉(zhuǎn)錄免疫應(yīng)答和免疫識(shí)別直接相關(guān)蛋白質(zhì)的功能［1］。在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答啟動(dòng)機(jī)制中，T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞上的MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子-抗原復(fù)合物結(jié)合成MHC-Ⅰ/-Ag-TCR復(fù)合體是關(guān)鍵性的一步。而國際醫(yī)學(xué)上，人類MHC別名為“HLA系統(tǒng)”，是人類基因組中最早被認(rèn)知與多種疾病呈正相關(guān)的、最復(fù)雜的和最具多態(tài)性的遺傳體系，其中的多態(tài)性決定著免疫應(yīng)答敏感度的個(gè)體差異。目前研究發(fā)現(xiàn)HLA與自身免疫病關(guān)系密切。

2.2STAT的分子功能

STAT蛋白家族是近年來發(fā)現(xiàn)的一類轉(zhuǎn)錄因子，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6等7個(gè)成員。主要被白細(xì)胞介素-12（IL-12）激活，在Th1/Th2的分化調(diào)控及因其失調(diào)引發(fā)的各種炎癥性疾病中有重要的作用。其中，STAT4對(duì)Th1細(xì)胞發(fā)育起關(guān)鍵作用，其缺少可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，在小鼠中其基因組位于STAT1旁的1號(hào)染色體，在人類中其基因組位于2q32.2-32.3。它的編碼序列區(qū)域（CDS）由連續(xù)的2247個(gè)核苷酸構(gòu)成，負(fù)責(zé)編碼748個(gè)氨基酸，分子量約為84 000。STAT家族均具有類似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，均由羧基末端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)、近羧基端的Src同源結(jié)構(gòu)域（SH2）及酪氨酸位點(diǎn)、中部DNA結(jié)合區(qū)域，以及氨基末端保守區(qū)域等四部分構(gòu)成。值得注意的是，STAT4的組織分布相當(dāng)有限，集中分布于淋巴和髓系組織中。經(jīng)研究證實(shí)［2］，STAT4缺陷對(duì)主要由抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病不存在保護(hù)作用。STAT3蛋白是1994年被Zhong等首次發(fā)現(xiàn)的，它和細(xì)胞的增生與分化有關(guān)，可調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。它分布廣泛，在腦、肝、心、睪丸、胸腺等組織中均有表達(dá)。STAT3的持續(xù)活化是導(dǎo)致多種細(xì)胞的異常增殖的重要原因。

2.3整合素的分子功能

目前研究所知［1］，整合素是由18種α亞基和8種β亞基構(gòu)成的至少24種的細(xì)胞表面受體的異源二聚體，同時(shí)也是細(xì)胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMS）家族成員，負(fù)責(zé)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）之間的黏附功能，同時(shí)建有介導(dǎo)細(xì)胞與ECM之間的雙向信號(hào)傳導(dǎo)作用，在機(jī)體內(nèi)部細(xì)胞（包括癌細(xì)胞）的黏附、增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡機(jī)制發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用。該類物質(zhì)的原型為纖維連接蛋白，對(duì)多個(gè)ECM成分具備識(shí)別功能，其配體結(jié)合位點(diǎn)為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列。整合素的胞內(nèi)段沒有酶活性，需要借助生長因子受體胞漿區(qū)和胞內(nèi)接頭蛋白（蛋白激酶共同完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）。值得一提的是，細(xì)胞間的相互黏附是人類機(jī)體免疫功能正常運(yùn)作的基礎(chǔ)，黏附分子的過分表達(dá)可導(dǎo)致干燥綜合征、風(fēng)濕性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等多種自身免疫病。

3　HLA、STAT、整合素與多種自身免疫病的相關(guān)性研究

3.1HLA、STAT、整合素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎自身免疫疾病的一種，臨床上主要表現(xiàn)為慢性、多關(guān)節(jié)滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變，其發(fā)病機(jī)制暫未清楚，目前國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種遺傳概率超過60%的多基因性的遺傳疾病，其在MHC領(lǐng)域上的研究成為近幾年來分子遺傳學(xué)的熱點(diǎn)。國外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HLA-DR4與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的易感性有關(guān)，而隨著基因組技術(shù)的開發(fā)，利用單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）為標(biāo)記物，通過全基因測(cè)序法發(fā)現(xiàn)了MHC區(qū)域外存在多個(gè)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)系密切的基因。

賀桂鳳等［3］發(fā)現(xiàn)，HLA-DR4為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要易感基因之一，其攜帶的共同表位能與共同抗原結(jié)合，進(jìn)而與致關(guān)節(jié)炎抗原肽相結(jié)合，最終導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生。而蔣搖真等［4］發(fā)現(xiàn)HLA-DR4等位基因在預(yù)測(cè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病概率和嚴(yán)重程度等方面有著重要指導(dǎo)意義，研究表明HLA-DR4陽性患者與侵蝕性病變呈正相關(guān)。

此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與MHC區(qū)域外的STAT4關(guān)系同樣密切，后者參與了多種激素和細(xì)胞生長因子的信號(hào)傳導(dǎo)，掌控Thl細(xì)胞炎癥因子的生產(chǎn)生。又如IL-12經(jīng)STAT4途徑向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，誘導(dǎo)γ-干擾素（IFN-γ）的表達(dá)，增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞毒性。誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)T細(xì)胞向Th1細(xì)胞的分化。此外，張曉琴［5］發(fā)現(xiàn)STAT4與CD4+T細(xì)胞家族新成員—Thl7的分化有關(guān)，表明Th1和Th17細(xì)胞的活化失調(diào)能降低或提升類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病概率，且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活性和嚴(yán)重程度與STAT4高表達(dá)量呈正相關(guān)，這對(duì)于對(duì)自身免疫疾病的早診和防治有著重大指導(dǎo)意義。

STAT3能被IL-6、IL-10、IFN-γ等多種細(xì)胞因子激活，且被認(rèn)為是gpl30樣受體的主要下游調(diào)節(jié)者。在T細(xì)胞，STAT3增強(qiáng)增殖是通過IL-6介導(dǎo)的凋亡抑制作用實(shí)現(xiàn)的。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗IL-6受體抗體抑制STAT3的激活可改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎性反應(yīng)。IL-10通過STAT3轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)以發(fā)揮作用于巨噬細(xì)胞的抗炎作用［6］。此外，還發(fā)現(xiàn)STAT3結(jié)構(gòu)性活化可介導(dǎo)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。這些不同的影響表明，STAT3能影響炎癥性關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程：STAT3有促發(fā)慢性關(guān)節(jié)炎作用。最近報(bào)道STAT3有調(diào)控類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞異常生長和存活特性的作用。他們用逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移形成STAT3顯性負(fù)突變體（STAT3-YF）的方法進(jìn)行類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)抑制STAT3功能會(huì)使表皮生長因子對(duì)滑膜細(xì)胞的作用由生長存活因子轉(zhuǎn)變?yōu)樗劳鲆种埔蜃?。更進(jìn)一步的研究表明，STAT3發(fā)揮作用至少部分通過抑制STAT1。由此可見，STAT3可作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。因此，STATs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生中的致病性或保護(hù)性與其作用的細(xì)胞類型、炎癥發(fā)生的微環(huán)境及疾病發(fā)生的階段密切相關(guān)。

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)［7-8］，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)中可見α9型整合素的過度表達(dá)，提示在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展中發(fā)揮一定的作用。在炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答方面，LFA-1具有關(guān)鍵作用。盛慧明等［7］的研究表明，明確的炎性信號(hào)能促進(jìn)LFA-1持續(xù)的高表達(dá)，進(jìn)而激活后的T淋巴細(xì)胞未能正常凋亡，導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)生。李金麗等［8］認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與T淋巴細(xì)胞DNA去甲基化引起的LFA-1表達(dá)過量呈現(xiàn)高相關(guān)度。

3.2HLA、STAT、整合素和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性

系統(tǒng)性紅斑狼瘡為非器官特異性自身免疫病的一種，發(fā)病機(jī)制暫未研究充分，而國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它的產(chǎn)生與遺傳因素緊密相關(guān)，其中又以HLA基因與其相關(guān)性最為重要。有研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的產(chǎn)生與HLA-A9、A11、B5、B17、HLA-DRB1*15和DRB1*03等位基因呈高相關(guān)性。此外，HLA-DP基因多態(tài)性與自身免疫性疾病有關(guān)［9］。陳海鳳等［9］還發(fā)現(xiàn)HLA-G分子、HLA-G14 bp基因多態(tài)性在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中起著重要的作用。HLA-G的基因結(jié)構(gòu)與序列和編碼經(jīng)典的HLA-Ⅰ類分子（HLA-Ⅰa類分子）具有高度同源性，HLA-G基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物選擇性剪接后，產(chǎn)生7種不同的蛋白。包括4種膜結(jié)合型（HLAG1、-G2、-G3、-G4）及3種可溶型（HLA-G5、-G6、-G7）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清sHLA-G、IL-10水平顯著高于健康人，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者HLA-G 14bp基因多態(tài)性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)+14 bp HLA-G等位基因及+14，+14 bp的頻率增高，提示在HLA-G生成不足介導(dǎo)的狼瘡易感性中，HLA-G14 bp基因多態(tài)性起重要作用［10］。

STAT4編碼的蛋白質(zhì)能夠被白細(xì)胞介素IL-12、IL-23及Ⅰ型干擾素激活，產(chǎn)生T細(xì)胞亞群決定性細(xì)胞因子——IFN-γ，導(dǎo)致自身免疫耐受平衡被打破，引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)?。?1］。STAT4是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感基因，STAT4的基因多態(tài)性導(dǎo)致有多個(gè)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感基因位點(diǎn)，目前研究發(fā)現(xiàn)有10種可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病相關(guān)。其中rs1018656、rs7582694及rs7574865三個(gè)SNP位點(diǎn)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的相關(guān)性最強(qiáng)［12］。有實(shí)驗(yàn)研究了rsl0181656不同基因型的病例STAT4基因mRNA的表達(dá)的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CC基因型組與GG+CG基因型組的STAT4基因mRNA的表達(dá)量之間有顯著差異，這表明rsl0181656G位點(diǎn)突變?cè)黾恿薙TAT4基因mRNA的表達(dá)量，推測(cè)這些SNP可能影響基因的剪切或者調(diào)控，從而與疾病相關(guān)［12］。

整合素VLA-4（CD49d/CD29）為淋巴細(xì)胞表面的黏附分子，在多種淋巴細(xì)胞上表達(dá)，并參與炎性反應(yīng)，對(duì)淋巴細(xì)胞再循環(huán)也有一定作用。有研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周淋巴細(xì)胞（peripheral blood lymphocyte，PBLC）上VLA-4的表達(dá)率比正常人顯著下降，可能原因：由于活動(dòng)期內(nèi)皮細(xì)胞的VLA-4的配體血管黏附分子-1（VCAM-1）的增加，使得表達(dá)VLA-4的淋巴細(xì)胞向表達(dá)VCAM-1的內(nèi)皮細(xì)胞定向遷移，參與炎癥或免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，從而使外周血表達(dá)VLA-4的淋巴細(xì)胞數(shù)目下降；白細(xì)胞和其他細(xì)胞表面的黏附分子可以被內(nèi)吞進(jìn)細(xì)胞，也可以脫落下來進(jìn)入循環(huán)。從而使得被檢測(cè)出的攜帶該分子的淋巴細(xì)胞百分率減少［13］。

3.3HLA、STAT、整合素與干燥綜合征的相關(guān)性

整合素與干燥綜合征的臨床特征主要表現(xiàn)為口眼干澀等，病理特征則以外分泌腺有淋巴細(xì)胞局灶性浸潤為主，從而導(dǎo)致外分泌腺結(jié)構(gòu)破壞、功能失常，并常與抗R0/SS-A抗體、抗L0/SS-B抗體等自身抗體的產(chǎn)生等現(xiàn)象并存，甚至導(dǎo)致高丙種球蛋白血癥的出現(xiàn)。正常情況下，腺上皮細(xì)胞不參與HL-Ⅱ類分子的表達(dá)，而張璐等［14］發(fā)現(xiàn)干燥綜合征患者下頜下腺的上皮細(xì)胞發(fā)生高水平的HLA-Ⅱ類分子表達(dá)現(xiàn)象。腺上皮細(xì)胞并非專職抗原遞呈細(xì)胞，但在IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子的刺激和誘導(dǎo)作用下同樣表達(dá)HLA-Ⅱ類分子，然后遞呈自身抗原至淋巴細(xì)胞，而激活后的淋巴細(xì)胞反過來使上述應(yīng)答大幅增值，造成惡性循環(huán)，最終使得炎癥延續(xù)和腺體的嚴(yán)重?fù)p傷［15］。

同時(shí)，上述研究發(fā)現(xiàn)在干燥綜合征患者中，存在由Th1轉(zhuǎn)換至Th2的傾向，其中STAT4基因缺陷T細(xì)胞致使IL-25的分泌上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致IL-10分泌量升高，這表明STAT4涉及了干燥綜合征發(fā)病機(jī)制有重要意義的其他基因的調(diào)節(jié)。

整合素在細(xì)胞之間的相互作用中起著重要作用，細(xì)胞膜上的表達(dá)控制著細(xì)胞的“歸巢”，同時(shí)參與并加速慢性炎性反應(yīng)的發(fā)生過程。柴克霞等［14］發(fā)現(xiàn)，干燥綜合征患者血清內(nèi)發(fā)現(xiàn)sICAM-1、sVCAM-1的濃度明顯高于正常值，且病灶部位發(fā)現(xiàn)浸潤的單個(gè)核細(xì)胞表達(dá)ICAM-1、vCAM-1、LFA-1等多種細(xì)胞黏附分子，更為重要的是，腺上皮細(xì)胞也有較大量的ICAM-1表達(dá)，提示ICAM-1等極有可能該疾病發(fā)生和發(fā)展過程。

3.4HLA、STAT3、整合素與強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)性

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種類風(fēng)濕性因子呈陰性反應(yīng)、累及中軸關(guān)節(jié)和肌腱韌帶骨附著點(diǎn)的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，初步公認(rèn)其與遺傳因素、慢性感染、免疫功能紊亂和內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)，其中又以遺傳因素最為可疑。強(qiáng)直性脊柱炎具備顯著的家族聚集特征，HLAB27與其密切相關(guān)。HLA-B27在一般人群的陽性率僅為5%～10%，而在強(qiáng)直性脊柱炎患者中高達(dá)80%～95%［16］。B27家族有結(jié)構(gòu)相似的抗原結(jié)合槽，因此B27結(jié)合的抗原肽具有相似性與重疊性，故B27自身序列與其結(jié)合肽段的結(jié)構(gòu)的特性，可能暗含B27亞型與強(qiáng)直性脊柱炎間的關(guān)系。B27與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病的免疫機(jī)制有以下兩方面［17-18］：第一，B27與免疫細(xì)胞的識(shí)別有關(guān)：B27分子以多種形式表達(dá)于細(xì)胞表面，如空載的B27異源二聚體、同源二聚體、異常折疊的B27分子等，而CD4+T細(xì)胞能識(shí)別這種異常的B27；第二，B27與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endop lasmic reticulumstress，ERS）：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成折疊、Ca2+儲(chǔ)存和脂質(zhì)合成的重要部位，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的破壞將導(dǎo)致大量錯(cuò)誤或者未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的聚集，通過PERK通路、ATF6通路及IRE1通路，導(dǎo)致一系列炎癥基因異常表達(dá)。

國內(nèi)外研究表明［18-21］，IL23R的下游轉(zhuǎn)錄因子STAT3（rs2293152，rs1053005）是漢族人特有的與強(qiáng)直性脊柱炎高度相關(guān)的易感基因，提示漢族人的強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制是通過IL23R的下游轉(zhuǎn)錄因子STAT3這一路徑，而非直接由IL23R多態(tài)性導(dǎo)致而成。此途徑中，STAT3作為IL-23R的下游轉(zhuǎn)錄因子，顯然扮演著關(guān)鍵的TH17細(xì)胞分化調(diào)控角色。

白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的牢固黏附是依靠一種高親和力且基本穩(wěn)定的連接——通過幾類被稱為整合素的白細(xì)胞黏附分子和來源自免疫球蛋白家族的黏附分子來加以促進(jìn)的。免疫球蛋白家族包括尤其是細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1、ICAM-2）、血管間黏附分子（VCAM-1）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM）和各種連接黏附分子（JAM-A、JAM-B、JAM-C），它們會(huì)以可溶分子的形式存在于循環(huán)中以及細(xì)胞外液中，可溶性黏附分子的增加和某些黏附分子的細(xì)胞表面表達(dá)與強(qiáng)直性脊柱炎有關(guān)。

TNF和其他促炎癥細(xì)胞因子還會(huì)活化細(xì)胞，以便特別是增加細(xì)胞黏附分子（細(xì)胞表面上的受體和配體）的細(xì)胞表面表達(dá)以及刺激血小板活化因子的釋放，從而誘導(dǎo)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的促凝血活性和增加白細(xì)胞的黏附。細(xì)胞黏附分子的增加會(huì)導(dǎo)致增加白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用、滾動(dòng)，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、活化的T細(xì)胞毒性細(xì)胞以及記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞的黏附和深入至受感染的組織。在該組織中，T和B細(xì)胞活化導(dǎo)致抗體和補(bǔ)體釋放。TNF和其他促炎性細(xì)胞因子所誘導(dǎo)的細(xì)胞黏附分子包括特別是VCAM-1、ICAM-1和E-選擇素。研究發(fā)現(xiàn)與常人相比強(qiáng)直性脊柱炎患者的血清與骼關(guān)節(jié)活檢組織中均具有極高的TNF-α mRNA及蛋白表達(dá)水平。

4　小結(jié)

自身免疫性疾病的發(fā)生是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。HLA、STAT、整合素與多種自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)度較高，這對(duì)于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域上對(duì)自身免疫性疾病的研究有著重大意義。伴隨分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的日益高速發(fā)展，以及國內(nèi)外相關(guān)學(xué)者通過擴(kuò)大相關(guān)性研究樣本對(duì)其進(jìn)行深入開發(fā)，HLA、STAT、整合素的功能及其對(duì)自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的影響必定更為清晰，最終為自身免疫疾病的及早診斷和基因防治等提供更為系統(tǒng)性的理論基礎(chǔ)和更為開闊的解決方案。

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Progress of study on the correlation of human leukocyte antigen，signal transduction and transcription activator and integrins with autoimmune disease

YUE Feng1HU Bo2▲
1.Department of Blood Transfusion，Armed Police Hospital of Guangdong Province，Guangdong Province Guangzhou 510507，China；2.Department of Laboratory，the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangdong Province，Guangzhou510630，China

HLA，Integrins，signal transduction and STAT have a close connection with the onset and development of autoimmune disease.Autoimmune disease is the chronic disease which has complicate causes，various clinical manifestations and serious harm to human health.People of any gender or any age can be infected，especially women；multiple organs and systems damaging often occur，along with repeated attack and chronic persistent.High-concentration autoantibodies and sensitized lymphocyte which could react with autologous tissue could be detected in patients'serum. They could cause pathological immune response and pathological characteristics often acted as chronic inflammation like lymphocyte and plasmocyte infiltration.Specific biotherapy in different links has been a research focus based on pathogenesis of autoimmune disease and it's possible to be the trend of clinical treatment.For example，biological therapy for T cell and B cell，biological preparation to inhibit T cell activation and T-B cell collaboration，biological preparation for cytokine and research on autoimmune disease therapeutic peptide vaccine.In recent years，HLA，STAT and integrin have been found to have high correlation with many kinds of autoimmune disease according to the research results about their molecular function at home and abroad.The inductive analysis of the correlation of HLA，STAT，inte－grin with all kinds of autoimmune disease，which provide systematic theory foundation and more solutions for early diagnosis and gene therapy，is of great significance.

Autoimmune diseases；Human leukocyte antigen；Integrins；Signal transducer and activator of transcription；Rheumatoid arthritis；Systemic lupus erythematosus；Sjogren's Syndrome；Ankylosing spondylitis

R392.1

A

1673-7210（2015）05（b）-0031-05

2015-02-12本文編輯：任念）

教育部留學(xué)回國人員科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目（教外司留（2012）940）。

岳楓（1974-），女，河南安陽人，武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院輸血科主任，副主任技師；研究方向：血液學(xué)和自身免疫疾病相關(guān)性研究。