宋輝 袁洪亮

(哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心 黑龍江哈爾濱 150076)

mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白,mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素的靶分子,屬PI3K蛋白激酶類家族成員,mTOR能感受營(yíng)養(yǎng)信號(hào)、控制細(xì)胞內(nèi)mRNA的翻譯及蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)降解,在細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖中起著重要的作用。此外,mTOR信號(hào)通路是腫瘤治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

1 mTOR的分子結(jié)構(gòu)

人mTOR基因定位于1p36.2,由2549個(gè)氨基酸殘基組成,分子量是280 kDa,結(jié)構(gòu)復(fù)雜,且分子中存在著獨(dú)立而保守的結(jié)構(gòu)域,與酵母中TOR的結(jié)構(gòu)相似。mTOR分子的氨基端通常包含20個(gè)重復(fù)序列,以串聯(lián)形式存在,重復(fù)序列中均包含2個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu),此α螺旋由特定的40個(gè)氨基酸殘基連接組成,其中每個(gè)氨基酸殘基分別含一個(gè)親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)。mTOR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)是相對(duì)保守的,通常有兩種形式,即mTOR-Raptor和mTOR-Rictor[1]。

2 mTOR的生物學(xué)功能

2.1 mTOR信號(hào)通路與細(xì)胞凋亡

2.1.1 mTOR信號(hào)通路與死亡受體途徑

靶細(xì)胞表面的死亡受體通過與配體結(jié)合,可進(jìn)一步激活FADD進(jìn)而激活下游的caspase-8或caspase-10,啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究表明,LY294002作為PI3K相應(yīng)的抑制劑能顯著提高死亡受體途徑TRAIL介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡。此外,mTOR通路在死亡受體途徑中TRAIL介導(dǎo)的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤凋亡中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

2.1.2 mTOR信號(hào)通路與線粒體途徑

線粒體不僅調(diào)控細(xì)胞的呼吸鏈和氧化磷酸化,而且也調(diào)控細(xì)胞的凋亡。研究表明,P13K/Akt/mTOR通路可以介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的線粒體途徑。WJ9708011為mTOR通路特異性抑制劑,通過特異性阻滯細(xì)胞周期在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[6]。此外,通過抑制線粒體介導(dǎo)的凋亡通路也可以使P13K/Akt/mTOR信號(hào)通路過表達(dá),表明線粒體損傷途徑介導(dǎo)的凋亡對(duì)mTOR介導(dǎo)的通路也有重要的影響。

2.1.3 mTOR信號(hào)通路與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)廣泛存在于細(xì)胞內(nèi),當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)長(zhǎng)期或嚴(yán)重處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí),細(xì)胞便啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,以去除已損傷的細(xì)胞。研究表明,mTOR抑制劑雷帕霉素可通過抑制Akt磷酸化,進(jìn)而激活下游的JNK通路,進(jìn)而影響并促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。此外,mTOR復(fù)合物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激之間還存在著相互調(diào)節(jié),mTOR復(fù)合物可以調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的上下游分子,而同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也可協(xié)同或?qū)筸TOR復(fù)合物信號(hào)輸出。

2.2 mTOR信號(hào)通路與細(xì)胞生長(zhǎng)及蛋白質(zhì)合成

mTOR信號(hào)通路,在細(xì)胞生長(zhǎng)增殖過程中發(fā)揮重要作用,可影響基因轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)合成。研究表明,mTOR及PI3K信號(hào)介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生長(zhǎng)。雷帕霉素以激酶依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng),對(duì)雷帕霉素耐受的mTOR突變表達(dá)產(chǎn)生了細(xì)胞體積減小的表型,表明mTOR在控制細(xì)胞生長(zhǎng)中進(jìn)化上保守的作用。mTOR信號(hào)可傳遞給下游S6K1和4E-BP1/eIF-4E兩個(gè)獨(dú)立的靶蛋白,其功能作用為調(diào)控哺乳動(dòng)物細(xì)胞大小[2]。

2.3 mTOR信號(hào)通路與免疫

mTOR信號(hào)通路發(fā)揮免疫抑制作用主要表現(xiàn)為,通過影響mRNA穩(wěn)定性進(jìn)而影響T細(xì)胞中免疫因子的表達(dá)。此外,雷帕霉素還能抑制T細(xì)胞增殖。雷帕霉素還可抑制一些如白介素、血小板源性生長(zhǎng)因子、集落刺激因子等細(xì)胞因子引起的細(xì)胞增殖。當(dāng)mTOR信號(hào)通路被激活后,上調(diào)核因子NF-κB進(jìn)而使促炎癥因子活化,下調(diào)轉(zhuǎn)錄激活蛋白3進(jìn)而抑制抗炎細(xì)胞因子IL-10的釋放[3]。

3 mTOR信號(hào)通路與疾病

mTOR信號(hào)通路目前已成為抗腫瘤治療的標(biāo)致性靶點(diǎn),這與mTOR信號(hào)通路直接影響細(xì)胞的凋亡,細(xì)胞的生長(zhǎng)及蛋白合成有關(guān)。在mTOR介導(dǎo)的食道鱗狀細(xì)胞癌磷酸化過表達(dá)過程中,mTOR信號(hào)通路的調(diào)控與腫瘤預(yù)后是獨(dú)立相關(guān)的,可以推測(cè)mTOR信號(hào)通路可作為食道鱗狀細(xì)胞癌的治療靶點(diǎn)[4]。mTOR信號(hào)通路還可介導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞凋亡,mTOR信號(hào)通路對(duì)運(yùn)動(dòng)代謝、心血管疾病等也有重要的影響。

4 小結(jié)

mTOR信號(hào)通路廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi),在不同的組織、生理、病理環(huán)境下均發(fā)揮著不同的生物學(xué)功能,對(duì)生物體活動(dòng)各個(gè)方面有重要的影響,此外,mTOR信號(hào)通路與臨床疾病有密切聯(lián)系,這人們探索疾病的發(fā)病機(jī)制與治療提供了依據(jù)。隨著mTOR信號(hào)通路研究的深入,mTOR有望成為相關(guān)疾病的有效治療靶點(diǎn)之一。

[1]鄭鵬生,冀靜.mTOR信號(hào)通路與腫瘤的研究進(jìn)展[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,31(1):1-9.

[2]王煒,高玉環(huán).mTOR信號(hào)通路與惡性腫瘤的研究進(jìn)展[J].疑難病雜志,2012,11(2):151-154.

[3]陳銀濤,于秉治,武迪迪.PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路及臨床相關(guān)腫瘤抑制劑[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào),2014,30(10):949-956.

[4]McMichael AJ,Haynes BF.Influenza vaccines:?mTOR?inhibition surprisingly leads to protection[J].Nat Immunol, 2013,14(12):1205-1207.