楊小梅 董江濤
(1 辰欣藥業(yè)股份有限公司 山東 濟寧 272031;2 辰欣藥業(yè)股份有限公司 山東 濟寧 272031)
Ⅱ型糖尿病約占所有糖尿病病例的90%。資料表明我國糖尿病患者人數(shù)約占全球糖尿病患者總數(shù)的三分之一,其中Ⅱ型糖尿病同時存在心血管疾病人群就占50%以上[1],因此攻克糖尿病勢在必行。至2006 年以來,隨著對Ⅱ型糖尿病病理生理機制的深入研究,以二肽基肽酶-4(DPP-4)為靶點的新型糖尿病藥物-DPP-4 抑制劑逐漸引起了人們的廣泛關注,并已有多種DPP-4 抑制劑獲準用于Ⅱ型糖尿病患者的治療。
Ⅱ型糖尿病發(fā)病主要是由于胰島功能的進行性減退,包括α 細胞分泌的胰高血糖素過高以及β 細胞分泌的胰島素較低造成了二者比例失調。由于α 細胞功能異常導致Ⅱ型糖尿病患者對血糖變化不敏感,臨床上稱其為胰高糖素血癥,造成了異常增加肝糖的輸出。1986 年,諾克(Nauck)等人通過研究發(fā)現(xiàn),在Ⅱ型糖尿病患者中腸促胰素可以緩解糖尿病患者的癥狀,也就是說腸促胰素對Ⅱ型糖尿病患者的血糖具有一定的調節(jié)作用[2]。腸促胰素在體內主要為胰高血糖素樣多肽-l(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP),兩者均可有效增強胰島素分泌,維持血糖水平,還能夠抑制胰高血糖素的釋放,降低餐后肝糖輸出,維持血糖正常水平。但體內天然產(chǎn)生的GLP -1 的T1/2 很短,僅為1.5 -2min,其N 端前兩個氨基酸可被機體內存的DPP -4 迅速裂解而失去促胰島素分泌的生物學活性[3],DPP-4 抑制劑藉此應運而生;其可通過抑制DPP-4 的活性而減少體內GLP -1 裂解而使GLP -1 的濃度升高,并增加了GLP -1 發(fā)揮作用的時間,使胰島素分泌增加達到穩(wěn)定血糖的作用。
以腸促胰島素輔助的DPP-4 抑制劑同時對α 細胞和β 細胞進行調節(jié),一方面為在高血糖狀態(tài)下作用于α 細胞使胰高糖素的不適當分泌減少;25 例Ⅱ型糖尿病患者在沒有服用任何治療藥物的情況下給予維格列汀(100mg/d)或安慰劑治療,在標準餐試驗中發(fā)現(xiàn),在餐后的0 -60min 內胰高糖素的AUC 維格列汀治療較給予安慰劑治療顯著下降41%(P <0.05。使β 細胞得到保護,從而促進胰島素的分泌,使靶器官對胰島素的敏感性得到改善,最后達到對Ⅱ型糖尿病發(fā)揮雙重降糖作用。臨床研究發(fā)現(xiàn),DPP-4 抑制劑能夠使各種模型評估的β 細胞功能得到改善。Mari A 等進行了一項為期52 周對照試驗,對Ⅱ型糖尿病患者在沒有服用任何治療藥物的情況下分別給予維格列汀(50 mg/d)或安慰劑后的306 例患者的療效進行了對比研究,實驗以測量血糖在7 mmol/L 時的胰島素分泌率為指標對胰島β 細胞的功能進行評估。結果顯示,通過藥物治療后維格列汀組較安慰劑組的治療結果較好,且β 細胞的功能顯著提升。
DPP-4 是一種復合性調節(jié)酶,具有催化2 型糖尿病的免疫應答的信號轉導的作用,目前,在糖尿病治療中倍受關注。DPP -4 又稱腺苷脫氨酶復合蛋白2 或簇分化抗原26(CD26),是一種高特異性絲氨酸蛋白酶的二聚體,在人體中通過DPP-4 基因進行編碼,可以降解腸促胰素、內源性胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)[4]。DPP-4 抑制劑的作用機理是通過抑制腸促胰素的DPP -4 酶的活性而發(fā)揮作用,其通過競爭性結合DPP -4 活性部位,降低DPP -4 的催化活性,抑制GLP-1 的降解,從而增加血液中GLP-1 的濃度。GLP-1 由腸道細胞分泌,其降低血糖的方式主要為促進胰島素分泌、抑制胰高糖素及胃排空和使胰島細胞重生,改善β 細胞功能,且體質量變化不大,且不會出現(xiàn)低血糖癥,避免出現(xiàn)用藥安全方面的問題。2013 年美國臨床內分泌醫(yī)師學會推出的糖尿病治療方案最新指南將DPP -4 抑制劑作為Ⅱ型糖尿病單藥和聯(lián)合治療的首選藥物之一。目前已應用于臨床的DPP -4 抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和曲格列汀,除曲格列汀外均已在我國上市。
西格列汀為DPP-4 抑制劑中為最具有代表性的藥物,由美國默沙東公司研發(fā)生產(chǎn);其對血糖水平進行控制主要通過抑制胰高血糖素分泌及促進胰島素分泌雙重途徑,在2009 年3 月21 日獲得CFDA 的批準。其單藥治療適用于飲食和運動基礎上仍控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。臨床資料表明其低血糖事件的發(fā)生率遠低于黃酰脲類降糖藥;其還具有減少蛋白尿的作用,對控制血壓和體重也有一定的益處。此外,其在聯(lián)合用藥中也具有廣泛的應用,如西格列汀-二甲雙胍復方制劑(捷諾達)可使患者的胰島β 細胞功能及對胰島素敏感性顯著改善,該復方制劑于2013 年1月獲準在中國上市,經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳可以使用,正在接受兩者聯(lián)合治療的Ⅱ型糖尿病患者也可以使用。
沙格列汀商品名為安立澤,由美國百時美施貴寶公司研究生產(chǎn),2011年5 月獲批進口我國。其口服可迅速吸收,半衰期較短(2.2 -3.8h),主要經(jīng)肝臟細胞色素P450 酶的同工酶CYP3A4/5 酶代謝,在同CYP3A4/5酶抑制劑同服時,可顯著升高其血藥濃度,因此在應用時應適當調整沙格列汀的劑量。該藥可作為單藥在飲食和運動基礎上改善血糖控制,也可在單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時與二甲雙胍聯(lián)合使用。在二甲雙胍的基礎上添加沙格列汀或磺脲類藥物治療Ⅱ型糖尿病患者30 -52 周,發(fā)現(xiàn)沙格列汀組在低血糖的發(fā)生率及體質量的控制方面均顯著優(yōu)于磺脲類藥物組。調查顯示,沙格列汀在上市后有超敏反應的報告,因此在實際應用中應加強警惕。
維格列汀作為DPP-4 抑制劑具有高選擇性、競爭性、可逆性,半衰期為2 -3h,對DPP-4 活性的抑制作用存在劑量依賴性。由瑞士諾華公司研發(fā)生產(chǎn),并于2007 年9 月獲歐盟批準上市,2011 年8 月在中國批準上市。其主要同格列美脲、二甲雙胍等其他降血糖要聯(lián)合應用。如Garber等采用隨機對照試驗研究了維格列汀和格列美脲聯(lián)合治療Ⅱ型糖尿病患者,結果顯示聯(lián)合用藥組的患者體內胰島β 細胞功能和餐后血糖都得到了明顯改善。在維格列汀與二甲雙胍的聯(lián)合應用治療Ⅱ型糖尿病患者的研究中,研究者發(fā)現(xiàn)患者的糖化血紅蛋白和空腹血糖得到了有效降低;在控制體重方面,聯(lián)合用藥組的體重減少量顯著低于單藥組(P <0.05)[5].
利格列汀(歐唐寧)是BI 公司研發(fā)的一種強效、選擇性DPP-4 抑制劑,是一種非常獨特的非擬肽類DPP-4 抑制劑,這種獨特的結構使得利格列汀能夠與DPP-4 緊密結合,這種獨特性主要表現(xiàn)在其排泄和代謝通路上,對于肝腎功能不全的患者也無需調整劑量。半衰期長達100 個小時,每日只需一次單劑量給藥;幾乎所有的成年Ⅱ型糖尿病患者都適用。其主要經(jīng)膽汁排泄(90%),因此對于糖尿病腎病的患者而言更為安全.2012 年1 月,利格列汀/鹽酸二甲雙胍復方制劑在美國FDA 批準上市,可以治療Ⅱ型糖尿病成人患者。在2013 年3 月,中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)利格列汀的進口藥品注冊證,同意在中國上市銷售,該新藥為廣大糖尿病患者提供全新的治療選擇,滿足糖尿病治療需求。
阿格列汀,商品名為尼欣那,由日本武田公司生產(chǎn),日本在2010 年4月批準上市,每日1 次降糖效果良好。阿格列汀對DPP -4 的選擇性強,對飲食控制加體育鍛煉控制不佳的成年Ⅱ型糖尿病患者可以單藥治療,對飲食控制加用葡萄糖苷酶抑制劑治療血糖控制仍不佳的成年人Ⅱ型糖尿病患者也可單藥治療,與其他降糖藥聯(lián)合應用效果更佳。2013 年1 月25 日,美國FDA 批準了阿格列汀(alogliptin)的3 種制劑上市,用于改善成人Ⅱ型糖尿病的血糖水平,且老年患者耐受性較好。我國2014 年初正式在上市該產(chǎn)品,為Ⅱ型糖尿病的治療提供了更多、更好的選擇。
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是由日本武田公司開發(fā)的一種最新型的DPP-4 抑制劑。已于2015 年3 月26 日在日本首次上市(商品名為Zafatek),Inagaki N 等的相關藥效學數(shù)據(jù)證實,曲格列汀的血藥濃度呈劑量依從性,消除半衰期長(38.44 ~54.26h),且藥效可與上述DPP-4 抑制劑相媲美,同時,其藥效可持續(xù)長達1 周,當劑量為50 -200mg時,在給藥后7 天其平均抑制率均維持在70%以上[23,24],這大大增加了患者的依從性;在與其他降糖藥的聯(lián)用中也表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢,有望在激烈競爭中有突出表現(xiàn),具有較高的市場價值。目前,國家食品藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫顯示,琥珀酸曲格列汀未在國內上市,但截至到目前為止已有6 家科研公司提交了申報資料,均處于待審狀態(tài)。
DPP-4 抑制劑治療2 型糖尿病非常新穎、有前途。對α 和β 細胞功能有雙重調節(jié)作用,可以改善餐后胰島素、胰高血糖素的分泌模式。但單獨使用的長期療效和不良反應及與經(jīng)典的降糖藥如胰島素、磺脲類、雙胍類等其他臨床應用廣泛的藥物之間的相互作用,評估血糖控制和保護β細胞量的可持續(xù)性的長期臨床試驗數(shù)據(jù)等問題,仍然值得進一步的深入研究和累積更多的臨床應用經(jīng)驗。且目前國內外指南均將DPP -4 抑制劑列為糖尿病治療的二線用藥,建議在一線用藥仍未能夠使血糖控制達標,且不適合使用胰島素促泌劑或α 糖苷酶抑制劑的情況下才選用DPP-4 抑制劑[6],因此對DPP -4 抑制劑的研究仍然是一個漫長而持久的過程。
[1] 《中國Ⅱ型糖尿病防治指南(2010 年版)》,編寫說明,北京大學醫(yī)學出版社.
[2] 金有豫,王汝龍,郭宗儒,等. DPP-4 抑制劑的分子結構與藥理學特性[J]. 中國藥學雜志,2013,48(14):1226 -1228.
[3] 朱大龍,李平. DPP-4 抑制劑的作用機制及在Ⅱ型糖尿病治療中的應用[J]. 中華內分泌代謝雜志,2011,27(11):后插5 -后插8.
[4] 張俊清. DPP-4 抑制劑調節(jié)血糖的作用機制及臨床療效[J]. 藥品評價,2011,8(21):27 -32.
[5] 戴夢昭. 維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療Ⅱ型糖尿病療效和安全性的Meta 分析. 中國全科醫(yī)學,2013,16(8B):2714 -2717.
[6] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國Ⅱ型糖尿病防治指南(2010 年版)[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志:電子版,2011,3:54 -109.