唐超智 劉曉利 宿俊杰 王文晟 (河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)實驗室，新鄉(xiāng) 453007)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及性疾病，可誘發(fā)全身多系統(tǒng)和多器官的炎癥損傷，包括皮膚、造血器官、淋巴器官、關(guān)節(jié)、肺臟、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟等，這種多系統(tǒng)的紊亂可導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。傳統(tǒng)用于SLE治療的藥物包括抗炎藥、抗瘧藥和多種免疫抑制劑［1］，抗BLyS 抗體Belimumab 于2011 年3 月獲得FDA 的批準(zhǔn)用于SLE 的治療。SLE 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中淋巴細(xì)胞(T 細(xì)胞、B 細(xì)胞)異常居重要地位。闡明這些細(xì)胞在SLE 發(fā)病機(jī)制中的作用對于探索新的治療靶點及開發(fā)新的治療藥物具有重大意義。

1 T 細(xì)胞

1.1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常

1.1.1 TCR/CD3 復(fù)合體結(jié)構(gòu)畸變與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常CD3ζ 是TCR/CD3 復(fù)合體中的主要信號分子，其磷酸化后通過招募和活化ZAP-70(ζ-chain-associated protein kinase 70)轉(zhuǎn)導(dǎo)T 細(xì)胞活化信號。與健康人相比，SLE 病人T 細(xì)胞中CD3ζ 的水平降低，同時正常不表達(dá)的CD3ζ 相似分子FcRγ(the common γ chain of the Fcεreceptor)異常表達(dá)并占據(jù)了CD3ζ 在免疫突觸內(nèi)的位置，通過活化SyK(spleen tyrosine kinase)傳遞異常增強(qiáng)活化信號。FcRγ-SyK 代替CD3ζ-ZAP-70 可導(dǎo)致鈣離子流動異常升高，異常增高的鈣離子流動通過影響胞內(nèi)激酶(如CREM，cAMP response element modulator)和轉(zhuǎn)錄因子的功能導(dǎo)致CD40L、IL-2 表達(dá)紊亂［2］。超表達(dá)的CD40L通過誘導(dǎo)B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體和活化樹突狀細(xì)胞最終加重SLE;表達(dá)減少的IL-2 引起CD8+T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞功能缺陷，活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡失效［3］。CD8+T 細(xì)胞功能缺陷使SLE 患者并發(fā)感染而加重病情;調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致自身反應(yīng)性T 細(xì)胞失控和自身免疫反應(yīng)的不斷發(fā)生;AICD失效與持續(xù)自身反應(yīng)性T 細(xì)胞存在及細(xì)胞壞死增加后炎癥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。

1.1.2 脂筏聚集與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 脂筏富集鞘類磷脂和膽固醇，是細(xì)胞膜上有序的脂類功能微區(qū)，它是一種動態(tài)的結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞行使質(zhì)膜運(yùn)輸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和極化等功能的平臺。SLE 病人新鮮分離的T 細(xì)胞在未進(jìn)行體外處理之前可見明顯的脂筏聚集，脂筏聚集可以促進(jìn)SLE 病人T 細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［4］。有研究表明霍亂毒素(脂筏聚集劑)加快了狼瘡模型鼠的疾病進(jìn)程，而具有分離聚集脂筏作用的β-甲基-環(huán)糊精卻延緩了疾病的進(jìn)程［5］。因此，學(xué)界將調(diào)節(jié)SLE 疾病中T 細(xì)胞的脂筏聚集作為研究的新方向。

1.1.3 CD44 表達(dá)增加與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 CD44 是一種參與細(xì)胞黏附、遷移和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞膜分子，其在SLE 病人T 細(xì)胞中的表達(dá)水平異常升高。而且，研究發(fā)現(xiàn)脂筏中含有CD44 及其信號伴侶ERM蛋白(ezrin，radixin and moesin)。SLE 有腎臟浸潤的病人中磷酸化ERM 蛋白水平增加，表明CD44 高表達(dá)可促使SLE 疾病中T 細(xì)胞向炎性組織遷移［6］。SLE 病人中CD44 亞型CD44v3 和CD44v6 增加，且與腎炎和抗-DNA 抗體的出現(xiàn)及疾病活動相關(guān)［7］。因此，CD44v3 和CD44v6 可能作為器官損害和疾病活動的標(biāo)記物。

1.2 轉(zhuǎn)錄因子與基因表達(dá)異常

1.2.1 CREB/CREM SLE 病人T 細(xì)胞中cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和cAMP 反應(yīng)元件調(diào)節(jié)蛋白(CREM)調(diào)節(jié)失衡。CREB 和CREM 是兩種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，都與IL-2 基因啟動子位點結(jié)合，pCREB誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，pCREM 抑制基因轉(zhuǎn)錄，二者與IL-2啟動子結(jié)合的比率決定了IL-2 的表達(dá)水平。CAMK4(calcium/calmodulin-dependentprotein kinaseⅣ)從胞質(zhì)向核內(nèi)的移位促進(jìn)pCREM 與IL-2 啟動子結(jié)合，抑制IL-2 的生成;PP2A(protein phosphatase 2)使pCREB 去磷酸化移出細(xì)胞核，從而抑制IL-2基因的表達(dá)［8］。兩方面最終導(dǎo)致SLE T 細(xì)胞IL-2水平降低，而IL-2 是調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞發(fā)育和存活的必需因子，其缺乏會誘使自身免疫反應(yīng)發(fā)生。

1.2.2 NFAT NFAT(Nuclear factor activated T cells)受到細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的調(diào)節(jié)。TCR 介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流引起胞質(zhì)內(nèi)非活化的pNFAT 去磷酸化并移位到胞核，促進(jìn)基因表達(dá)。SLE 病人活化的T 細(xì)胞中胞核內(nèi)NFAT 水平異常升高，進(jìn)而引起CD40L過表達(dá)［9］，超表達(dá)的CD40L 通過誘導(dǎo)B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體和活化樹突狀細(xì)胞而加重SLE。另外，AP1(Transcription factor activator protein 1)的水平并未伴隨NFAT 活性的增加而升高，且AP-1 本身活性下降可使IL-2 轉(zhuǎn)錄過程中出現(xiàn)缺陷，NFAT 和AP-1 活化不平衡可以改變NFAT 對多種基因的影響，引起基因轉(zhuǎn)錄的復(fù)雜性變化［10］。同時導(dǎo)致AICD 失效，T 細(xì)胞發(fā)生壞死增加和觸發(fā)炎癥反應(yīng)。

1.2.3 DNA 甲基化 DNA 甲基化是參與基因表達(dá)抑制的重要表觀遺傳分子機(jī)制。在SLE 病人T 細(xì)胞中DNA 甲基化降低，導(dǎo)致PP2A 和CD40L 等相關(guān)蛋白的過表達(dá)［11］，而后者在加重SLE 疾病進(jìn)程中發(fā)揮作用。

1.2.4 NF-κB NF-κB 是一個轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，包括5 個亞單位。NF-κB 可通過不同的二聚體形式對不同基因的表達(dá)進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。最常見的NF-κB二聚體是p65 和p50 組成的異二聚體，其可與IL-2啟動子結(jié)合后上調(diào)IL-2 表達(dá)。在SLE 患者T 細(xì)胞中，caspase-8 的活化可引起p65 缺乏，NF-κB 組份減少，活性下降［12］。而p50 組成的NF-κB 同源二聚體對IL-2 的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用。因此，SLE 病人T 細(xì)胞中NF-κB 的變化減少了IL-2 的表達(dá)。

1.3 T 細(xì)胞亞群

1.3.1 Treg 研究發(fā)現(xiàn)Treg 是一類具有免疫抑制作用的CD4+T 細(xì)胞亞群，有助于自身免疫耐受，缺失可引起自發(fā)的和致死性自身免疫性疾病。SLE 病人中Treg 細(xì)胞不僅在數(shù)量上減少，而且其免疫抑制功能也降低。有文獻(xiàn)報道，在SLE 環(huán)境里，效應(yīng)T細(xì)胞對Treg 產(chǎn)生的抑制作用具有耐受性［13］。Treg數(shù)量的減少受多種因素的影響，其中可能與IL-2 生成減少和IL-6 等促炎因子的水平增加有關(guān)［14］，前者有益于Treg 的發(fā)育和存活，而后者則抑制Treg 的功能。Treg 的缺失可導(dǎo)致對其他T 細(xì)胞調(diào)控的失利和自身抗體的生成，進(jìn)而影響SLE 的疾病進(jìn)程。

1.3.2 濾泡輔助性T 細(xì)胞(Follicular helper T cells，TFH) TFH 屬于CD4+T 細(xì)胞亞群，有證據(jù)表明其參與SLE 的疾病進(jìn)程。TFH 存在于生發(fā)中心，通過產(chǎn)生IL-21 及表達(dá)CD40L 刺激B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體、同行轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞高頻突變。此外，狼瘡小鼠模型中可見疾病進(jìn)程伴隨TFH 細(xì)胞數(shù)量的增加，而且TFH細(xì)胞發(fā)育的遺傳缺陷可起到疾病保護(hù)作用［15］。同樣，IL-21 受體的遺傳缺陷對狼瘡小鼠模型起到保護(hù)作用［16］。

1.3.3 TH17 細(xì)胞 TH17(Type 17 helper T)細(xì)胞屬于CD4+T 細(xì)胞亞型，其表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORγt 和RORα，并生成IL-17A、IL-17F、IL-21 和IL-22，參與慢性炎癥、自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)等。其中IL-17 是中性粒細(xì)胞強(qiáng)烈的誘導(dǎo)因子，導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥應(yīng)答。有研究顯示，SLE 病人和狼瘡鼠模型中TH17細(xì)胞的數(shù)量和IL-17 的血清水平均增加;同時SLE病人炎性浸潤腎臟可見TH17 細(xì)胞出現(xiàn)［17］。因此，TH17 的數(shù)量及IL-17 的水平均與SLE 疾病活動表現(xiàn)出相關(guān)性。

1.3.4 CD8+T 細(xì)胞和DN 細(xì)胞 CD8+T 細(xì)胞在SLE 中的作用并未確定。SLE 活動的病人中CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量增加，且狼瘡腎炎患者腎臟中可見CD8+T 細(xì)胞出現(xiàn)［18］。另外，有文獻(xiàn)報道SLE 疾病中CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用缺失［19］。SLE 患者中可見DN T 細(xì)胞數(shù)量增加和靶器官的DN T 細(xì)胞浸潤(如腎臟)，產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子(IL-1β 和IL-17)，并促進(jìn)B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體［20］。

1.4 靶向T 細(xì)胞治療途徑 目前正在探索中的靶向T 細(xì)胞治療途徑包括細(xì)胞治療(自體造血肝細(xì)胞移植和Treg 細(xì)胞治療)和針對同源細(xì)胞間相互作用(CTLA4-Ig 融合分子、抗CD40L 抗體和抗B7RP1 抗體等)、細(xì)胞因子(IL-6、IL-17、IL-21 和IL-23 等)、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(SyK 抑制劑和抑制CREM 和CAMK4 表達(dá)的基因治療)的治療。另外，SLE T 細(xì)胞通過表面黏附分子上調(diào)和細(xì)胞骨架重排侵襲組織，降低SLE T細(xì)胞的黏附和遷移能力也成為值得探索的靶向T細(xì)胞治療途徑。

2 B 細(xì)胞

盡管SLE 的發(fā)病機(jī)理尚不明確，但近年來的研究認(rèn)為B 細(xì)胞發(fā)揮中心作用。B 細(xì)胞發(fā)育過程中的中樞和外周耐受的檢查點都有不同程度的缺陷，B細(xì)胞耐受性的缺失和自身反應(yīng)性B 細(xì)胞增加導(dǎo)致大量自身抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。

2.1 B 細(xì)胞內(nèi)源性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 許多研究表明，SLE 患者外周血B 細(xì)胞中存在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子的異常表達(dá)及細(xì)胞生存和活化相關(guān)的異常，提示B細(xì)胞內(nèi)源性因子的異?？赡軈⑴c到SLE 的疾病發(fā)生和發(fā)展過程中。到目前為止，已報道的SLE 患者外周血中B 細(xì)胞相關(guān)異常有抗IgM 抗體BCR 刺激Ca2+內(nèi)流增加，JNK/p38MAPK 磷酸化增強(qiáng)，PI3K、Rac 和Rho 表達(dá)增加，Lyn 表達(dá)降低，Lyn 的SNP、BLK 和BANK1 的功能多態(tài)性，記憶性B 細(xì)胞FcγRIIb 表達(dá)降低和多態(tài)性，CD72 下調(diào)和B 細(xì)胞表面IgG 的增加，TLR9 高表達(dá)，Lyn 抑制CD45 的上調(diào)等［21］。因此，針對B 細(xì)胞內(nèi)源性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的治療值得期待。

2.2 B 細(xì)胞亞群 SLE 病人外周血中可見B 細(xì)胞亞群的改變，包括未成熟過渡性B 細(xì)胞、記憶性B細(xì)胞、漿母細(xì)胞和循環(huán)漿細(xì)胞的增加，促進(jìn)自身抗體的生成。自身抗體的生成導(dǎo)致免疫復(fù)合物的生成及其在內(nèi)臟器官的沉積，誘發(fā)炎癥和器官損傷［22］。

調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞(Bregs)是指來源于B 細(xì)胞且此種B 細(xì)胞亞群可通過產(chǎn)生IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子β、次級抗原遞呈，直接地或通過分泌抗體與其他免疫細(xì)胞相互作用，從而抑制獲得性免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)或加快炎癥恢復(fù)的一類B 細(xì)胞。盡管尚未確證Bregs 在人體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，在小鼠中Bregs 可被抗原依賴的活化誘導(dǎo)，其被視為記憶細(xì)胞亞群。在小鼠中，可見調(diào)節(jié)性CD1dhiCD5+CD19hiB細(xì)胞亞群產(chǎn)生IL-10，調(diào)控T 細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答［23］。而且，抗CD20 介導(dǎo)的特異性CD4+B 細(xì)胞(而非CD8+B 細(xì)胞)清除和T 細(xì)胞針對外源性和自身抗原的應(yīng)答顯示鼠源性IL-10 生成B 細(xì)胞在病理性T 細(xì)胞應(yīng)答中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［24］。人SLE 中Bregs 的確切作用尚需進(jìn)一步確證。

2.3 細(xì)胞因子異常 細(xì)胞因子異常主要是B 細(xì)胞激活因子(BAFF)，又稱B 淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)異常。BLyS 是腫瘤壞死因子超家族的新成員，其可通過與效應(yīng)細(xì)胞膜表面的相應(yīng)受體結(jié)合后啟動一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而發(fā)揮對機(jī)體的生理效應(yīng)，是B 細(xì)胞存活和選擇的關(guān)鍵因子，對B 細(xì)胞的自身免疫有調(diào)節(jié)作用。BAFF 可抑制凋亡和誘導(dǎo)抗體生成，是過渡性B 細(xì)胞和成熟B 細(xì)胞基本的成熟和存活因子。目前已發(fā)現(xiàn)有3 個表達(dá)于B 細(xì)胞膜上的受體，分別是B 細(xì)胞成熟蛋白(BCMA)、跨膜激活與CAML 作用因子和BAFF-R，其中BAFF-R 可能是僅存在于B 細(xì)胞上的特異性受體，而TACI 和BCMA 還是TNF 超家族的另一成員APRIL 的受體。能夠過度表達(dá)BLyS 的小鼠可產(chǎn)生高免疫球蛋白血癥，且還可出現(xiàn)循環(huán)中的多種自身抗體(如抗dsDNA 抗體)和免疫復(fù)合物的水平升高，及免疫復(fù)合物在腎臟的沉積等現(xiàn)象，與SLE 發(fā)病機(jī)制相似［25］。有研究表明，SLE 患者血清中的BLyS 濃度與抗dsDNA抗體的水平有正相關(guān)性，提示BLyS 的過度升高可能參與了SLE 的疾病進(jìn)程，且淋巴細(xì)胞表達(dá)的BLyS mRNA 水平比血中BLyS 蛋白水平更能準(zhǔn)確反映狼瘡活動［26］。

2.4 靶向B 細(xì)胞治療途徑 目前正在探索中的靶向B 細(xì)胞治療途徑包括以B 細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號為靶標(biāo)的治療途徑(Syk 和Btk 抑制劑);以B 細(xì)胞表面抗原為靶標(biāo)的治療:B 細(xì)胞清除(抗CD20 和抗CD22 抗體);B 細(xì)胞的活化調(diào)節(jié)(TACI-Ig 融合蛋白和抗BLyS 抗體)，其中Belimumab 是完全人源化單克隆抗體，可與BLyS 結(jié)合并抑制其生物學(xué)活性，臨床試驗顯示其與臨床標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)用可以顯著改善SLE 病人的應(yīng)答率［27，28］，并于2011 年3 月獲得FDA的批準(zhǔn)用于治療活動性、自身抗體陽性且正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的狼瘡患者。

3 結(jié)語

SLE 是一種累及全身多系統(tǒng)的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及多個方面，其中淋巴細(xì)胞為重要影響因素。傳統(tǒng)用于SLE 治療的抗炎藥和免疫抑制劑因針對性不強(qiáng)，均對機(jī)體有不良影響。目前，各種新的治療方法不斷涌現(xiàn)，多種特異性靶向藥物正在積極地開發(fā)過程中，其中FDA 對Belimumab 的批準(zhǔn)使其成為第一個特異性治療SLE 的生物靶向療法。針對多靶點的聯(lián)合用藥可能會成為未來治療SLE 的發(fā)展趨勢。對SLE 發(fā)病機(jī)制的深入研究，將使更多的SLE 患者從中獲益。

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