吳麗娜，李 楊，李英倫*

（四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，四川 雅安625014）

引經(jīng)藥又稱引經(jīng)報(bào)使藥，指某些藥物可引導(dǎo)其他藥物達(dá)到疾病所在部位，以奏療效。正如《醫(yī)醫(yī)病書》所說(shuō)：“藥之有引經(jīng)，如人之不識(shí)路徑者用向?qū)б??！迸c西醫(yī)的載體學(xué)說(shuō)頗有相似之處[1]。它作為運(yùn)載藥物的工具，把藥物送到病變部位，有效地發(fā)揮其治療作用，甚至出現(xiàn)事半功倍的效果。對(duì)于引經(jīng)藥引經(jīng)理論是從中醫(yī)的用藥實(shí)踐中歸納出來(lái)，并在實(shí)踐中不斷檢驗(yàn)得出的經(jīng)驗(yàn)知識(shí)，是歸經(jīng)理論的重要組成部分[2]。關(guān)于引經(jīng)藥在體內(nèi)的具體作用機(jī)理目前研究尚少，而藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，包括吸收、分布、代謝和排泄，這些都涉及藥物對(duì)生物體膜的通透。關(guān)于生物膜（包括細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)）對(duì)藥物的通透性，以往主要從藥物的理化性質(zhì)，如親脂屬性方面研究較多。近年發(fā)現(xiàn)，有時(shí)增加藥物的親脂性，并不一定能增加生物膜對(duì)藥物的通透性。進(jìn)一步研究表明，許多組織的生物膜存在特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)來(lái)介導(dǎo)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，稱之為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體一般表達(dá)于各組織的特定細(xì)胞膜上，執(zhí)行著特定的轉(zhuǎn)運(yùn)任務(wù)。根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)底物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方向的不同將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體分為攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體。它們?cè)谒幬矬w內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為中扮演著重要角色，決定藥物的有效性和安全性，因此藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白解析和調(diào)節(jié)藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)是相當(dāng)重要的。

1 中藥引經(jīng)理論的作用機(jī)制

1.1 增加藥物的溶出 引經(jīng)藥存在表面活性的假說(shuō)，段宗一曾經(jīng)通過(guò)研究，認(rèn)為桔梗皂苷的表面活性所決定的增溶作用和對(duì)細(xì)胞膜通透性的影響是桔梗引經(jīng)作用的內(nèi)在基礎(chǔ)[3]。而竇小平認(rèn)為，桔梗皂甙的表面活性決定著其增溶作用和對(duì)細(xì)胞膜通透性的影響[4]。如銀翹散中有桔梗，因?yàn)樗薪酃Ｔ磉?，具有表面活性，易溶于水，達(dá)到臨界膠團(tuán)濃度后，形成膠團(tuán)，對(duì)揮發(fā)油和薄荷油等難溶性成分起增溶作用，而且使制劑趨于穩(wěn)定。

1.2 提高藥物的靶向性 引經(jīng)作用與現(xiàn)代靶向制劑存在類似的假說(shuō)。如果要提升藥效就要增加藥物的溶出，增加藥物的吸收，減少藥物的消除，避免和減少首過(guò)效應(yīng)(引藥入諸經(jīng))。增加病變部位的血流量，增加藥物靶系統(tǒng)、靶器官、靶組織、靶細(xì)胞、靶受體的敏感性，延長(zhǎng)藥物靶位置的停留時(shí)間，促進(jìn)藥物靶位置的轉(zhuǎn)運(yùn)儲(chǔ)存，避免被破壞，改變作用部位的生化反應(yīng)等。

如胡一種報(bào)道桔梗引藥上行，使上行血流的血藥濃度明顯高于下行血流的血藥濃度，牛膝則相反[5]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)柴胡的有效成分柴胡皂苷能增加肝內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，提高肝糖量，并能增加經(jīng)由葡萄糖C4的肝脂肪和膽固醇的形成，能降低大鼠由于喂飼膽固醇而升高了的血漿膽固醇、甘油三酯和磷脂水平以及加速腹腔注射的膽固醇從血中清除[6]。這為柴胡作為治療肝病的引經(jīng)藥提供了一定的理論基礎(chǔ)。

1.3 促進(jìn)藥物通過(guò)生物屏障 引經(jīng)藥具有“親水素”和“親脂素”的假說(shuō)。根據(jù)中藥的水溶性與脂溶性特點(diǎn)，很多學(xué)者進(jìn)行了研究。

1.3.1 促進(jìn)藥物通過(guò)體外血腦屏障(Blood-brain barrier,BBB)模型研究

王寧生[8]以CT動(dòng)態(tài)掃描為檢測(cè)手段，比較兔灌服冰片后對(duì)BBB的影響，其結(jié)果顯示，兔灌服冰片后增強(qiáng)掃描時(shí)腦組織的CT值和密度與對(duì)照兔(未灌服冰片)比較有明顯提高，說(shuō)明冰片能促進(jìn)水溶性造影劑泛影葡胺進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)，而正常生理狀態(tài)下泛影葡胺只能停留在血管內(nèi)不能透過(guò)BBB。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明冰片增強(qiáng)了BBB的通透性。有研究證明冰片能明顯使BBB細(xì)胞間緊密連接松散，使物質(zhì)經(jīng)細(xì)胞間通道轉(zhuǎn)運(yùn)加速[7]。另有實(shí)驗(yàn)顯示，與冰片合用后，卡馬西平、利福平和慶大霉素入腦或腦脊液的濃度提高[9]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，冰片可增強(qiáng)磺胺嘧啶、川芎、伊文思藍(lán)、順鉑等多種藥物在腦內(nèi)的濃度[10]，從實(shí)驗(yàn)證實(shí)了冰片的靶向增強(qiáng)作用。

1.3.2 促進(jìn)藥物通過(guò)皮膚和角膜藥理研究 冰片可以促進(jìn)其他藥物的透皮吸收，提高其他藥物的血藥濃度和生物利用度[11]；樊嵐嵐[12]在冰片促滲現(xiàn)象基礎(chǔ)上應(yīng)用電子白旋共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)，冰片可使兔角膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜的磷脂分子鏈排列有序性加大，改善角膜上皮細(xì)胞藥的歸經(jīng)?，F(xiàn)代研究證明冰片可提高家兔血眼屏障的通透性，是一種有效促進(jìn)藥物透過(guò)血眼屏障的穿透促進(jìn)劑[13]。這將為某些內(nèi)眼疾病的藥物治療提供新方法。

1.4 其他作用機(jī)制假說(shuō) 引經(jīng)藥還有載體學(xué)說(shuō)，導(dǎo)向藥物學(xué)說(shuō)等，具有選擇性和靶向性。有研究顯示，冰片能明顯使BBB細(xì)胞吞飲小泡數(shù)量增多、體積增大，從而使經(jīng)細(xì)胞吞飲的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)加速[14]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，引經(jīng)藥桔梗的有效成分為桔梗皂苷，小劑量?jī)?nèi)服能刺激咽部黏膜及胃黏膜，反射性引起呼吸道黏膜分泌亢進(jìn)，稀釋并排除留于支氣管的痰液[15]；加味蒼耳子散有利于術(shù)后黏膜炎癥的減輕，其中有多味引藥[16]。隨著分子藥劑學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)表面電荷是影響藥物體內(nèi)分布之一，表面帶負(fù)電荷的粒子易被肝所攝取，表面正電荷則易聚集于肺[17-18]。而中醫(yī)理論認(rèn)為“酸入肝，辛入肺”有關(guān)。柴胡主入肝膽經(jīng)，醋制后則主入肝經(jīng)正合中醫(yī)引藥理論，醋制是否使藥物帶負(fù)電荷還有待研究。

這些研究都為引經(jīng)藥的具體作用機(jī)制更科學(xué)，更全面，更系統(tǒng)的研究添上一筆一劃。引經(jīng)藥可能從藥物的溶解、吸收分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄、改變靶位置的生理和生化條件、改變靶位置對(duì)藥物的敏感性等，從一個(gè)或多個(gè)靶位置，從一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)提高靶向性，提升藥效。所以其機(jī)制研究的道路還很漫長(zhǎng)。

2 中藥引經(jīng)理論的現(xiàn)代研究

中藥引經(jīng)理論的現(xiàn)代研究多數(shù)與其機(jī)制研究相似，主要分為三大部分。

2.1 引經(jīng)藥與靶器官及其受體的親和性 應(yīng)用現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)方法來(lái)探索引經(jīng)藥自身的活性成分在體內(nèi)的特異性分布，可以說(shuō)明它對(duì)作用點(diǎn)或靶器官具有較強(qiáng)的選擇性和親和性。應(yīng)用放射性同位素示蹤方法研究引經(jīng)藥在體內(nèi)組織器官的分布來(lái)說(shuō)明中藥的引經(jīng)與中藥有效成分的作用靶器官分布有著一定的聯(lián)系。在早期通過(guò)探討引經(jīng)藥作用靶器官有效成分的分布可在一定程度上驗(yàn)證引經(jīng)藥與靶部位的關(guān)系。郭順根[19-20]研究表明3H-川芎嗪在小鼠體內(nèi)主要分布于肝、膽汁、小腸、大腦、腎臟等器官，尤其以肝臟最為明顯，表明肝臟是該藥物敏感的重要靶器官；3H-梔子苷在小鼠體內(nèi)定量分布特點(diǎn)同歸經(jīng)于心、肝、肺、胃經(jīng)以及臟腑的絡(luò)屬關(guān)系基本相符。有人認(rèn)為中藥有效成分及其受體是歸經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)[21]。

中藥歸經(jīng)是總結(jié)藥物效應(yīng)定向、定位的選擇作用，引經(jīng)理論屬于歸經(jīng)大范疇的一部分，加之絕大部分中藥均具有配基的條件，所以有人將受體學(xué)說(shuō)的理論和技術(shù)應(yīng)用于中藥歸經(jīng)的研究。葉顯純[22]認(rèn)為歸經(jīng)與受體學(xué)說(shuō)對(duì)于強(qiáng)調(diào)藥物對(duì)人體特殊選擇作用方面是一致的，如檳榔人心、胃經(jīng)，在藥理上檳榔使心臟搏動(dòng)變慢，胃腸蠕動(dòng)加快，從受體理論上來(lái)說(shuō)，檳榔含有乙酰膽堿，為心臟受體接受產(chǎn)生抑制作用，為胃腸受體接受產(chǎn)生興奮作用。近年來(lái)有學(xué)者提出“分子靶向化合物有機(jī)合成或者尋找有效單體-補(bǔ)腎方劑的組分最佳配伍比例探索-歸經(jīng)-內(nèi)臟-靶器官-受體-靶基因”的歸經(jīng)研究思路，通過(guò)研究表明補(bǔ)腎方藥的“歸經(jīng)”作用至少在骨和性腺兩個(gè)靶點(diǎn)。

2.2 引經(jīng)藥對(duì)其他藥物的影響 藥物要到達(dá)靶部位發(fā)揮臨床療效，有效成分的溶出和吸收是其前提和基礎(chǔ)，引經(jīng)藥的活性成分對(duì)其他藥物的吸收具有協(xié)同或促進(jìn)作用。如桔梗為手太陰肺經(jīng)的引經(jīng)藥. 在許多方劑中作為“引經(jīng)藥”使用。有研究者認(rèn)為，桔梗主含桔梗皂苷，皂苷具有表面活性，能通過(guò)增溶作用增加藥物中難溶性成分的浸出量，改變細(xì)胞膜的通透性，增強(qiáng)其他藥物的吸收量[4]。另有研究表明，桔梗能使大鼠的膽汁分泌量顯著增加，膽酸鹽作為表面活性物質(zhì)町與中藥方劑中其他成分相結(jié)合形成膠束，使藥物溶出增加，從而使血藥濃度和腦藥濃度增加，從而促進(jìn)天王補(bǔ)心丸中酸棗仁等藥物的脂溶性安神成分的溶出增加，作用增強(qiáng)[23]。

引經(jīng)藥中的活性成分也可影響其他藥物在體內(nèi)的特異性分布。又以桔梗為例，桔梗性昧苦辛寒，歸肺經(jīng)。為中藥方劑中常用的引經(jīng)藥物以“載藥上行”，李英倫[24-26]分別選擇了羅紅霉素、左旋氧氟沙星、氟苯尼考與桔梗聯(lián)合內(nèi)服后，研究桔梗的“引經(jīng)”作用對(duì)3種化學(xué)藥物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)分布的影響，結(jié)果表明桔梗能改變3種化學(xué)藥物在各組織間的分布，顯著提高了藥物在肺中的濃度，縮短藥物達(dá)到最大肺藥濃度的時(shí)間。孫備[27]發(fā)現(xiàn)牛膝能夠引導(dǎo)三妙丸中主要有效成分小檗堿的靶組織分布，并與其藥效作用相吻合。在安宮牛黃丸中，冰片幫助其他藥物通過(guò)血腦屏障，從而達(dá)到腦部，發(fā)揮開竅醒神的作用。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，冰片可增強(qiáng)磺胺嘧啶、慶大霉素、泛影葡胺、川芎、伊文思藍(lán)、順鉑、利福平等多種藥物在腦內(nèi)的濃度[28]。

引經(jīng)藥對(duì)其他藥效也具有一定影響。如柴胡引藥人肝，很早即已為廣大中醫(yī)所接受，而且現(xiàn)代研究亦已證明，柴胡有一定的抗病毒及保肝護(hù)肝作用。楊書蘭[29]以中醫(yī)引經(jīng)報(bào)使學(xué)說(shuō)為指導(dǎo)，采用中藥柴胡及小柴胡湯與西藥拉米呋啶聯(lián)合應(yīng)用于抗乙肝病毒，在治療過(guò)程中，肝組織病理改變明顯好轉(zhuǎn)，肝細(xì)胞損傷明顯恢復(fù)，甚至趨于正常，且中西藥合用治療后肝臟中的網(wǎng)狀纖維增生亦有所減少。說(shuō)明肝經(jīng)引經(jīng)藥柴胡及小柴胡湯與西藥拉米呋啶合用可明顯增強(qiáng)抗病毒、護(hù)肝的作用。而臨床上，凡治療身體下半部疾病的方劑中，通常加入牛膝以載藥下行，直達(dá)病所，從而提高療效，減少副作用。林月泉[30]研究表明牛膝能夠提高雙氯芬酸鈉在炎癥靶點(diǎn)的組織分布，并與其藥效作用相吻合，牛膝對(duì)雙氯芬酸鈉的引藥下行作用，表現(xiàn)為使關(guān)節(jié)周圍炎癥組織中藥物濃度升高，有效地提高藥物的靶向作用，血液中的藥物濃度降低，減少了胃腸道及全身其他非靶組織的不良反應(yīng)。

2.3 引經(jīng)藥與蛋白的研究 中藥的作用特點(diǎn)決定其效應(yīng)可能發(fā)生在機(jī)體任何組織臟器中，其藥效最終作用結(jié)果是影響機(jī)體蛋白質(zhì)表達(dá)，且效應(yīng)越強(qiáng)，蛋白質(zhì)表達(dá)變化越大。由此，有學(xué)者根據(jù)歸經(jīng)的定義和中藥作用機(jī)制的特點(diǎn)，提出歸某經(jīng)的藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng)的組織臟器應(yīng)當(dāng)具有一定的共性，其效應(yīng)的強(qiáng)度與該組織臟器蛋白質(zhì)表達(dá)差異的數(shù)量有關(guān)，即效應(yīng)越強(qiáng)，蛋白質(zhì)表達(dá)差異的數(shù)量越多，反之亦然[31]。利用蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)，只要觀察藥物對(duì)機(jī)體作用后各組織臟器蛋白質(zhì)表達(dá)差異變化的程度，即可推斷出該藥物對(duì)機(jī)體組織臟器產(chǎn)生效應(yīng)強(qiáng)度的大小。具有相同歸經(jīng)的藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較強(qiáng)效應(yīng)的那些組織臟器就必然有一定的共性，而產(chǎn)生效應(yīng)強(qiáng)度較大的那些組織臟器就應(yīng)與該藥物所歸經(jīng)絡(luò)有關(guān)。劉玲琳[32]研究表明乳移平配伍肺經(jīng)引經(jīng)藥桔梗后增強(qiáng)了藥物對(duì)癌基因HER-2和CXCLl2/CXCR4生物學(xué)軸的干預(yù)、調(diào)節(jié)作用，可能是乳移平配伍桔梗后進(jìn)一步抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要內(nèi)在分子機(jī)制。

3 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的現(xiàn)代研究

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體主要分為兩類，第一類攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體(uptake transporters)包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體中的鈉依賴性續(xù)發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體 (sodium dependent secondary active transporters,SGLTs)和鈉非依賴性易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium independent facilitated diffusion transporters,GLUTs)、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(L-type amino transporters,LAT)、寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體(peptide transporters,PEPTs)、一元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(monocarboxylate transporter,MCT)、有機(jī)陰離子(organic anion transporters,OATs)及陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation transporters,OCTs)等。該類轉(zhuǎn)運(yùn)體是將底物攝取至靶位以發(fā)揮藥效,亦屬于可溶性載體(solute carrier,SLC)。另一類外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體包括P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(multidrug resistance associated proteins,MRPs)、乳腺癌耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體(breastcancer resistance protein,BCRP)及膽酸鹽外排泵(bile salt export pump,BSEP)等,屬于ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體 (ATP binding cassette,ABC)[33]。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的現(xiàn)代研究主要從吸收、分布、消除三個(gè)方面。

3.1 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與吸收 藥物的胃腸道吸收是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，既取決于藥物本身的理化特性，又取決于機(jī)體的因素及吸收環(huán)境。總的來(lái)說(shuō)，被動(dòng)擴(kuò)散是藥物胃腸道吸收最重要的方式，但主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也占很重要的地位。有些藥物需要載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)才能被吸收。已發(fā)現(xiàn)腸道表皮層存在多藥耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（MRPs）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATs）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCTs）、P-糖蛋白（P-gp)等多種轉(zhuǎn)運(yùn)體。有學(xué)者研究藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP2)對(duì)燈盞花素小腸吸收的影響，發(fā)現(xiàn)P-gp對(duì)其吸收基本無(wú)影響，而MRP2可將吸收的燈盞花素從腸上皮細(xì)胞內(nèi)又轉(zhuǎn)運(yùn)回腸腔，從而降低其吸收[34]。也有實(shí)驗(yàn)表明腸道上分布的P-gp的作用是將藥物逆向泵出腸道上皮細(xì)胞，從而減少了藥物的吸收，降低了生物利用度，有時(shí)還可起到解毒的作用。Drescher等[35]發(fā)現(xiàn),小腸中P-gp的表達(dá)水平與地高辛口服給藥后的AUC呈負(fù)相關(guān)性。這說(shuō)明P-gp的水平升高，地高辛被外排至胞外的量增多，血藥濃度下降。

3.2 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與分布 藥物被吸收后，可迅速由血液運(yùn)送到機(jī)體各個(gè)部位。除組織血流量、藥物的組織親和力、各種屏障、藥物血漿蛋白結(jié)合率等因素可影響藥物分布外，現(xiàn)已證實(shí)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量和功能狀態(tài)也顯著影響藥物分布。體內(nèi)的某些屏障結(jié)構(gòu)，對(duì)調(diào)控藥物體內(nèi)分布發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)已證實(shí)這些屏障組織中大都存在P-gp等外排轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白，它們能將藥物外排到細(xì)胞外，從而改變藥物的組織分布[36]。分布在大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的P-gp，可調(diào)節(jié)內(nèi)源性及外源性化合物透過(guò)血腦屏障量，阻止外源性物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮保護(hù)性屏障作用。敲除轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的小鼠，腦內(nèi)藥物濃度較野生型小鼠增高20多倍。說(shuō)明轉(zhuǎn)運(yùn)體在調(diào)控藥物進(jìn)入腦內(nèi)過(guò)程中具重要作用[37]。胎盤屏障存在的P-gp對(duì)藥物發(fā)揮逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，可降低胎兒的藥物暴露[38]，以保障人類這種天然的防護(hù)作用機(jī)制的完整，降低藥物對(duì)胎兒的損害。藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠(yuǎn)低于血液，這是由血眼屏障的作用所致，轉(zhuǎn)運(yùn)體在這方面也起重要的作用。抑制血眼屏障轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，可提高藥物在眼中的濃度。故作用于眼的藥物多以局部用藥為宜[39]。

3.3 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與消除 藥物自體內(nèi)消除主要在肝、腎及膽進(jìn)行。藥物腎排泄方式主要為腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管排泌，腎小管重吸收，則可將已排入尿液的藥物再吸收回血液。腎臟的近小管上皮細(xì)胞有P-gp分布；此外，MRP、OATs等轉(zhuǎn)運(yùn)體也參與腎臟的藥物排泄[40]。腎小管分泌是一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，由腎小管特殊轉(zhuǎn)運(yùn)載體起作用。目前認(rèn)為，參與腎小管分泌藥物的載體至少有兩類，酸性藥物載體與堿性藥物載體。肝臟是物質(zhì)代謝的器官，也是膽汁生成和分泌的器官。藥物進(jìn)入肝、膽，除了通過(guò)生物膜的被動(dòng)擴(kuò)散外，轉(zhuǎn)運(yùn)體也發(fā)揮著重要作用。藥物自膽汁排泄與腎臟排泄相似，肝臟至少有三個(gè)彼此獨(dú)立的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別起轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子（有機(jī)酸類如對(duì)氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等）、陽(yáng)離子（有機(jī)堿類如奎寧、紅霉素等）和中性化合物（強(qiáng)心苷等）的作用[41]。藥物一般以原型或者代謝物的形式進(jìn)入膽汁，膽鹽的排泄是通過(guò)膽鹽排出泵（BSEP）進(jìn)行的。

4 引經(jīng)藥與P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究現(xiàn)狀

在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究中，其中P-糖蛋(P-glycoprotein,P-gp)因其在吸收，分布，代謝的環(huán)節(jié)中都起重要作用，因而成為研究最多且與中藥聯(lián)系最緊密的介體。而在引經(jīng)藥與蛋白的研究中，其中引經(jīng)藥可以抑制P-糖蛋(P-gp)的外排作用而促進(jìn)藥物的吸收這一觀點(diǎn)，不僅作為引經(jīng)藥作用機(jī)制的一種假說(shuō)，也把引經(jīng)藥與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體聯(lián)系起來(lái)。P-糖蛋白(P-gp)是一種能量依賴性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能將許多結(jié)構(gòu)不同的化合物逆向轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，即“藥物溢出泵”，使藥物吸收減少。

4.1 引經(jīng)藥可通過(guò)抑制P-gp的活性影響中藥體內(nèi)的ADME吸收 ADME系統(tǒng)指藥物體內(nèi)過(guò)程的吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)?？筛爬樗幬锏霓D(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化，或稱為機(jī)體對(duì)藥物的處置。目前已發(fā)現(xiàn)多種P-gp抑制劑，可抑制其對(duì)其他藥物的外排，從而增加機(jī)體對(duì)藥物的吸收。伍倩[42]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明柴胡、升麻、川芎、丹皮、黃連.黃柏、知母等多種藥物均能增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿所致細(xì)胞毒性，并呈一定的時(shí)間和劑量依賴關(guān)系，從而證實(shí)多種引經(jīng)藥均可抑制P-gp的外排作用。陳艷明[43]采用MTT法觀察冰片對(duì)長(zhǎng)春新堿所致細(xì)胞毒性的作用，結(jié)果在MDCK和Hela 2種細(xì)胞系上，冰片均能明顯地增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿所致的細(xì)胞毒性，作用與維拉帕米相似。表明冰片對(duì)P-gp的活性有明顯地抑制作用。胡慧玲等[44]采用大鼠原位腸灌注模型，研究鹽酸小檗堿與冰片配伍前后吸收動(dòng)力學(xué)的變化，結(jié)果冰片在一定劑量范圍內(nèi)可促進(jìn)大鼠對(duì)鹽酸小檗堿的小腸吸收，從而在胃腸道吸收層面初步闡釋了冰片“佐使則有功”的生物學(xué)基礎(chǔ)，為冰片在“安宮牛黃丸”等復(fù)方中的佐使作用提供了一定依據(jù)。由于傳統(tǒng)中藥大多口服給藥，從引經(jīng)藥影響藥物體內(nèi)過(guò)程的角度，其增強(qiáng)療效的第一環(huán)節(jié)在于胃腸吸收，故從胃腸吸收層面研究中藥成分對(duì)P-gp的影響，可初步闡明引經(jīng)藥的佐使。

4.2 引經(jīng)藥可通過(guò)抑制P-gp的活性影響中藥血腦屏障通透性 血腦屏障是存在于血液和腦組織之間的屏障系統(tǒng)，其特殊結(jié)構(gòu)能選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并外排有害物質(zhì)和代謝產(chǎn)物，而存在于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的P-gp參與了這一作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道表明，作為芳香開竅類藥物的引經(jīng)藥冰片具有開放血腦屏障的作用[45]而P-gp方法的引入為研究冰片開放血腦屏障的機(jī)制提供了一條新的途徑。朱國(guó)棟[46]探討了冰片開放血腦屏障的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)冰片并不能影響大鼠腦組織中P-gp的表達(dá)量，但與P-gp的底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑維拉帕米作用相似，能增加大鼠腦組織中P-gp底物長(zhǎng)春新堿的含量。故認(rèn)為冰片開放血腦屏障的機(jī)制之一，可能是由于底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制影響了P-gp的功能。

5 結(jié)語(yǔ)

引經(jīng)藥的使用，是傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)處方的一大特色，極大地豐富了方劑學(xué)的內(nèi)容.然而，目前對(duì)于引經(jīng)藥實(shí)質(zhì)的研究并不是很深入，引經(jīng)理論的現(xiàn)代研究還多在假說(shuō)階段。引經(jīng)藥的“引經(jīng)”作用能夠使其它藥物的作用趨勢(shì)發(fā)生變化，這種作用產(chǎn)生的機(jī)制，還在不斷的探索與了解中。就目前對(duì)引經(jīng)藥機(jī)制的研究現(xiàn)狀來(lái)看，主要注重了對(duì)藥物的研究，而忽略了機(jī)體自身的反應(yīng)性。未能闡釋引經(jīng)藥的體內(nèi)作用機(jī)制和對(duì)藥物作用的整體聯(lián)動(dòng)性，而中藥作用具有“多層次、多靶點(diǎn)”的特性。因此，若能立足于中藥在體內(nèi)發(fā)揮作用的各關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從“吸收-分布-代謝”主要作用層次展開“引經(jīng)”作用的探討，更能體現(xiàn)中醫(yī)藥特色。

近年來(lái),由于分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)的廣泛應(yīng)用,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究取得了很大的進(jìn)步。隨著研究的深入,將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物的體內(nèi)過(guò)程,在大腸和小腸中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其他一些轉(zhuǎn)運(yùn)體如多藥耐藥蛋白等。目前已有少數(shù)把引經(jīng)藥與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體聯(lián)系的研究，但是都是從單一環(huán)節(jié)入手，然而限于研究方法的特異性和專屬性等因素，引經(jīng)藥與轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)性的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入探索，并采用特異性的技術(shù)方法來(lái)進(jìn)行研究。但把引經(jīng)藥與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，已成為中藥藥性理論研究的嶄新方向，可將中藥藥性理論與細(xì)胞生物學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、基因工程技術(shù)等多個(gè)學(xué)科結(jié)合起來(lái)，有利于促進(jìn)學(xué)科交叉滲透，提高中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的現(xiàn)代研究與應(yīng)用水平。

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