孫秋佳，莊 嚴(yán)，高世勇

(哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱150076)

細(xì)胞凋亡是一種主動(dòng)的死亡過程，人體正常細(xì)胞受到刺激后出現(xiàn)自發(fā)有序的一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等，細(xì)胞凋亡與增殖，對(duì)于維持生物體正常發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著關(guān)鍵性作用[1].細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑對(duì)于腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的判斷是很重要的.參與細(xì)胞凋亡的分子代表潛在的癌癥診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn).凋亡抑制蛋白是細(xì)胞凋亡、分裂和信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵，在多種途徑作用下控制細(xì)胞凋亡、增殖、分化、免疫炎癥和遷移.凋亡抑制蛋白不同的家族成員通過不同的機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡，主要是抑制caspase活性、活化NF－κB途徑因子調(diào)節(jié)先天免疫信號(hào)影響泛素(Ub)依賴途徑抗細(xì)胞凋亡、通過外在膜受體依賴性級(jí)聯(lián)反應(yīng)和內(nèi)在的線粒體依賴途徑阻礙細(xì)胞凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)[2－3].到目前為止，已研究的人凋亡抑制蛋白家族成員包括:神經(jīng)元凋亡抑制蛋白(Neuronal apoptosis inhibitor protein，NAIP)，人類凋亡抑制蛋白－1(cellular IAP1，c－IAP1)，人類凋亡抑制蛋白－2(cellular IAP2，c－IAP2)，X相關(guān)凋亡抑制蛋白(X－linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)，生存素(survivin)，含泛素連接酶的桿狀病毒IAP重復(fù)序列(baculoviral IAP repeat containing ubiquitin － conjugating enzyme，BRUCE，Apollon)，黑色素瘤凋亡抑制蛋白(ML－IAP、Livin)，ILP－2(Ts－IAP)等.其中，c－IAP1，c－IAP2和 XIAP，ML－IAP直接參與調(diào)控細(xì)胞凋亡，而其他的家族成員可以通過控制細(xì)胞周期或其他炎癥途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活.

IAPs主要有三個(gè)結(jié)構(gòu)域，即桿狀病毒的凋亡抑制蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域(baculoviral IAP repeat，BIR)，鋅指結(jié)構(gòu)域(Really Interesting New Gene，RING)與caspase活化募集結(jié)構(gòu)域(caspase activing and recruitment domain，CARD)結(jié)構(gòu)域.IAP蛋白家族的成員的特點(diǎn)是存在的1－3個(gè)BIR域，與caspase和其他蛋白質(zhì)結(jié)合.其中，NAIP、c－IAP1、c－IAP2和XIAP都含有三個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域，但Survivin、Bruce、ML－IAP和 Ts－IAP結(jié)構(gòu)只含有一個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域.IAP家族所有成員除了Survivin之外都有一個(gè)或者多個(gè)其他功能域，具有E3泛素連接酶活性的Ring結(jié)構(gòu)域(c－IAP1，c－IAP2，XIAP、Livin和hILP2)，可以降解蛋白酶體，介導(dǎo)自身和靶蛋白的泛素化;CARD結(jié)構(gòu)域(c－IAP1，c－IAP2)位于BIR與RING之間，參與蛋白－蛋白相互作用，通過與其他包含此結(jié)構(gòu)域的蛋白形成聚體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡;泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域(UBC)是 Apollon/BRUCE特有的結(jié)構(gòu)域，能夠加強(qiáng)Apollon的抑凋亡作用.IAP家族各凋亡抑制蛋白的結(jié)構(gòu)域特征示意圖如表1所示.

表1 凋亡抑制蛋白結(jié)構(gòu)圖

1 NAIP與腫瘤

NAIP既是IAP家族的成員同時(shí)又是 NLR(NOD－Like Receptor)家族的成員，擁有3個(gè)BIR相連的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，1個(gè)中心的核苷酸結(jié)合寡聚化區(qū)域(NOD)，1個(gè)羧基末端富含亮氨酸的重復(fù)單位(LRR)，而無RING結(jié)構(gòu).由于NAIP的特殊結(jié)構(gòu)，NAIP主要功能是不同于其他的IAP家族成員，現(xiàn)有的研究報(bào)道主要是在一些感染性、炎性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對(duì)于NAIP在惡性腫瘤中的相關(guān)表達(dá)研究很少.NIAP的NOD上有1個(gè)可以與ATP鏈接的點(diǎn)，與ATP相互作用后NIAP的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化導(dǎo)致NAIP結(jié)構(gòu)中的BIR域與caspase結(jié)合，阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生.由于NAIP結(jié)構(gòu)中LRR域的影響，BIR域與caspase結(jié)合受阻.NAIP直接結(jié)合并抑制caspase－3和caspase－7，與caspase－9結(jié)合時(shí)則需ATP參與.惡性淋巴瘤和正常樣本之間NAIP的表達(dá)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控不是NAIP的主要功能[4].NIAP的研究主要側(cè)重于神經(jīng)系統(tǒng)，參與阿爾茲海默病、Down綜合征等神經(jīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控.

2 c－IAP1、c－IAP2與腫瘤

c－IAP1、c－IAP2含有3個(gè)BIR域、1個(gè)Ring域以及c－IAP家族所特有的CARD域.c－IAP家族與不同的底物相互作用，包括細(xì)胞凋亡、NF－κB信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤形成，并通過其E3泛素連接酶活性介導(dǎo)這些底物的泛素化.同其他家族成員一樣，c－IAPs的BIR結(jié)構(gòu)域可以與相應(yīng)的caspase結(jié)合，抑制caspase的連級(jí)反應(yīng).c－IAPs與caspase－9前體結(jié)合，使其不能激活caspase－9，從而間接抑制了caspase－3，－6，－7的活性.c－IAPs不能直接阻滯caspase－8蛋白水解，但由于c－IAPs可以通過BIR域抑制 caspase－3，從而間接地阻止了caspase－8起始的蛋白水解過程.有研究表明c－IAPs還可以與caspase－7直接作用，但與caspase－l、－6、－8，－10不能直接作用.c－IAPs作為介導(dǎo)結(jié)合TRAF1和TRAF2的腫瘤壞死因子受體2(TNFR2)復(fù)合物被首次發(fā)現(xiàn).c－IAP蛋白的BIR1結(jié)構(gòu)域與TRAF2的TRAF－N結(jié)構(gòu)域結(jié)合，c－IAP1和c－IAP2通過與TRAF2作用結(jié)合TNF受體.研究表明，一個(gè) c－IAP蛋白可以結(jié)合三個(gè)TRAF2分子.在典型的NF－κB途徑中通過激活TNFα，c－IAP蛋白可以介導(dǎo)受體相互作用蛋白－1(receptor－interacting protein，RIP1)泛素化，沒有c－IAP蛋白的存在RIP1將不能泛素化.非泛素化的RIP1可與轉(zhuǎn)接分子FADD、caspases－8在胞內(nèi)形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的結(jié)合物，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.在非典型的NF－κB途徑中c－IAP家族是負(fù)責(zé)誘導(dǎo)NF－κB激酶使泛素化和降解減弱.c－IAP1和c－IAP2通過泛素連接酶活性介導(dǎo)外源性凋亡通路.在BIR1域的N－末端區(qū)域的細(xì)微差異使c－IAP1和c－IAP2具有特異性.與c－IAP1能在多個(gè)腫瘤細(xì)胞株中表達(dá)不同，c－IAP2在癌細(xì)胞中表達(dá)很有限，它們的mRNA和蛋白水平的表達(dá)并不一致[5].

通過黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤高比例表達(dá)和染色體易位引起c－IAP2的 BIR域和MALT1的C－末端部分蛋白融合，可能是NF－κB的抗原信號(hào)，可裂解底物，達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的作用[6].c－IAPs在膀胱癌組織中表達(dá)率明顯高于正常膀胱上皮組織.c－IAP1不僅位于細(xì)胞漿，也可能出現(xiàn)于細(xì)胞核中，c－IAP2僅見于細(xì)胞漿中[7].c－IAP1和c－IAP2的表達(dá)程度可能與血管轉(zhuǎn)移有關(guān).鼻咽癌細(xì)胞、胰腺癌，宮頸腫瘤，卵巢癌，髓母細(xì)胞瘤，惡性膠質(zhì)瘤，胃癌以及肺腺癌組織中同樣發(fā)現(xiàn)有c－IAP2的高表達(dá).c－IAP1和 c－IAP2對(duì)MAPK信號(hào)通路也有激活作用.另有研究報(bào)道c－IAP1和c－IAP2抑制凋亡的作用是通過CARD域與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TRAFS)相互作用[8].

3 XIAP與腫瘤

XIAP是IAP家族成員中對(duì)caspase的抑制能力最強(qiáng)有效的蛋白.XIAP的作用機(jī)制是通過3個(gè)BIR域與caspase－3、－7、－9直接結(jié)合使其失效，但對(duì)caspase－1、－6、－8、等不能結(jié)合發(fā)揮作用.XIAP的連接區(qū)域是caspase的活性位點(diǎn)，BIR3結(jié)構(gòu)域具有靶向性，與Apaf－1同源并結(jié)合，阻止了Apaf－1與caspase－9結(jié)合形成復(fù)合物，抑制細(xì)胞凋亡.在細(xì)胞凋亡過程中caspase－3，－7是關(guān)鍵的蛋白酶，在BIR1域的協(xié)助下BIR2域和BIR1與BIR2域之間的連接區(qū)域可以與caspase－3，－7相互作用并抑制活性.另外，BIR1域能與轉(zhuǎn)化生長因子β激活性激酶(Transforming growth factor β activated kinase，TAK1)和TAK1結(jié)合蛋白因子(TAK1－binding protein，TAB1)形成復(fù)合體，進(jìn)而激活 c－Jun氨基末端激酶(c－Jun N－terminal kinase，JNK)，在 JNK 的介導(dǎo)下激活 NF － κB 途徑[9].此外，XIAP的Ring結(jié)構(gòu)域通過泛素化、降解caspase蛋白酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞凋亡.通過對(duì)結(jié)構(gòu)和生化的精確定義，已證實(shí)XIAP是IAP家族中惟一直接抑制caspase活性的抗凋亡蛋白[10].

XIAP在幾乎所有的腫瘤細(xì)胞株中均有表達(dá).腎癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等組織的發(fā)生、發(fā)展與XIAP有顯著相關(guān)性，XIAP的表達(dá)均高于正常組織[11－12].研究表明，XIAP 基因的表達(dá)異?？赡苁悄[瘤細(xì)胞失去正常凋亡調(diào)控并能在不良條件下生存的原因.通過運(yùn)用RNA干擾技術(shù)、基因治療、化學(xué)合成的XIAP抑制劑等方法對(duì)XIAP的深入研究，可以通過抑制XIAP，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡壞死，增加對(duì)化療藥物的敏感性.

4 survivin與腫瘤

survivin是IAP基因家族中分子量最小的成員，同時(shí)也是一個(gè)多功能蛋白，不僅抑制細(xì)胞凋亡而且在包括調(diào)控有絲分裂等細(xì)胞分裂基本功能中也發(fā)揮重要的作用[13].它的結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特，僅有一個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域.survivin在正常和腫瘤組織的表達(dá)有很大不同.survivin在胎兒組織表達(dá)，但隨著發(fā)育過程中受抑制不表達(dá).survivin在干細(xì)胞，胸腺，睪丸，再生肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)但是在其他大多數(shù)分化成熟組織中表達(dá)很低或檢測不到，但在大多數(shù)腫瘤組織中均過度表達(dá).一般認(rèn)為，細(xì)胞核中的survivin控制有絲分裂，細(xì)胞質(zhì)或線粒體中survivin則保護(hù)細(xì)胞免于凋亡[14].survivin在細(xì)胞凋亡、增殖、血管生成、耐輻射和化療過程中是一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn).一些研究表明，survivin表達(dá)上調(diào)與癌癥預(yù)后差之間具有相關(guān)性，其下調(diào)或失活抑制腫瘤的生長.survivin在腫瘤中的異常高表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)率的增加、疾病晚期等相關(guān)，survivin幾乎觸及了包括癌癥發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后各個(gè)方面，因此，對(duì)于survivin的研究有著重大的臨床意義.survivin蛋白具有靶向性地抑制腫瘤生長的能力，同時(shí)自發(fā)性的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡.survivin主要通過抑制caspase－3、－7活性阻斷細(xì)胞凋亡，由于survivin結(jié)構(gòu)簡單，不能直接與caspase結(jié)合抑制活性，從而調(diào)控細(xì)胞有絲分裂.通過p21間接抑制caspase;通過抑制p53的功能阻斷凋亡過程;在有絲分裂過程中與微管蛋白作用調(diào)節(jié)細(xì)胞，間接發(fā)揮抗凋亡功能.survivin還可通過抑制細(xì)胞色素C的釋放抑制凋亡.survivin還特異性作用于細(xì)胞分裂G2/M期，使G2/M期監(jiān)控點(diǎn)不能有效對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)控，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生.

survivin在腫瘤細(xì)胞的特異性表達(dá)，使其在臨床診斷過程中可以作為標(biāo)志物判斷腫瘤早晚期.免疫組化方法檢測survivin在原發(fā)性肺腺癌中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)明顯高于正常病變[15].survivin的表達(dá)與預(yù)后差呈正相關(guān)性，survivin陽性表達(dá)增加乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低生存率[16].在多種常見的包括食管腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌等腫瘤組織中survivin的高表達(dá)都會(huì)增加相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)[17].survivin在卵巢良性腫瘤和卵巢上皮性惡性腫瘤中的表達(dá)具有明顯的差異性，可能與腫瘤臨床分期、組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān).survivin在幾乎所有惡性腫瘤組織中均高表達(dá)，如乳腺癌、肺癌、膽囊癌、肝癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌等60余種腫瘤組織或細(xì)胞[18].

5 Livin與腫瘤

幾乎在同一時(shí)期Livin被4個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)小組通過找尋凋亡蛋白同源序列的方法發(fā)現(xiàn)，并依據(jù)方法不同被分別命名為Livin、KIAP(kidney IAP)、ML－ IAP(melanoma IAP)、Livinα 和 Livinβ[19－22].Livin同Survivin一樣，在腫瘤細(xì)胞系中高度表達(dá)，但在大部分正常成人組織中表達(dá)量很小或者不表達(dá)，可能與腫瘤的形成和細(xì)胞增殖活躍密切相關(guān).研究表明，Livin能選擇性表達(dá)于惡性腫瘤組織中，可以作為抗腫瘤靶向治療的良好靶點(diǎn)[23].

Livin作用機(jī)制是抑制caspase－3、－7、－9的活性，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡.Livin與caspase的相互作用具有特異性，Livin擁有完整的BIR域，如果氨基酸的結(jié)構(gòu)改變會(huì)引起Livin與caspase相互作用，Livin的抑制細(xì)胞凋亡的作用減弱或者消失，BIR域也通過參與死亡受體介導(dǎo)的凋亡和中性粒細(xì)胞的自發(fā)凋亡的smac及活性肽片段特異性結(jié)合抑制caspase途徑.Livin參與TAK1/JNK1信號(hào)傳導(dǎo)途徑，激活MAP(mitogen activated protein)激酶JNK1和JNK2，對(duì)JNK3無激活作用，而Livin對(duì)JNK1的激活作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于JNK2.Livin通過TAB1/TAK1途徑激活JNK1.TAB1是TAK1的共反應(yīng)子，Livin與TAB1結(jié)合后，進(jìn)一步激活 TAK1從而激活JNK1，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.Livin在黑色素瘤、胃癌、膀胱癌、淋巴瘤、肺癌、鼻咽癌、惡性胸膜間皮瘤、結(jié)腸癌、淋巴細(xì)胞性白血病、前列腺癌、胰腺癌、白血病及腦膠質(zhì)瘤等大部分惡性腫瘤中是高表達(dá)的，在大部分腫瘤組織中也表達(dá)，如乳腺癌細(xì)胞系等，但在各系統(tǒng)的正常組織中卻是低表達(dá)或很少表達(dá)[24].

6 BRUCE與腫瘤

BRUCE(Apollon)是IAP家族分子質(zhì)量最大.正常條件下BRUCE拮抗Smac蛋白和caspase－9的活性是抑制細(xì)胞凋亡的主要作用機(jī)制.BRUCE在細(xì)胞凋亡中似乎充當(dāng)了Bcl－2/Bcl－xL的角色，阻止 caspase活化劑從線粒體釋放，抑制caspase活性[25].BRUCE 是通過促進(jìn) Smac/DIABLO的泛素化使其降解，抑制其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;與其他的IAPs不同，BRUCE還可以與 Smac/DIABLO前體結(jié)合，也會(huì)促進(jìn)其蛋白酶體降解，并抑制procaspase－9裂解[26]從而抑制 caspase－9的活性.BRUCE的UBC結(jié)構(gòu)域缺失與腫瘤抑制基因p53，激活線粒體凋亡途徑，與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)[27].BRUCE與caspase－9前體的相互作用可能是抑制細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵，此外，BRUCE能抑制成熟caspase－9的活性，但不能與caspase－3相互作用[26].

BRUCE/Apollon蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦腫瘤和卵巢癌等許多細(xì)胞系以及骨髓增生異常綜合征的骨髓細(xì)胞中過度表達(dá).Apollon在一些耐DNA損傷劑的腦腫瘤細(xì)胞系的上調(diào)，同時(shí)其過度表達(dá)與兒童急性髓系白血病預(yù)后不良相關(guān)[27].通過反義寡核苷酸或者運(yùn)用siRNA技術(shù)，Apollon蛋白量降低可使抗癌藥物誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞凋亡更容易[28]，也許可以作為一個(gè)治療疾病的新靶點(diǎn).

7 ILP－2與腫瘤

ILP－2是在正常成人睪丸組織中鑒定出來的結(jié)構(gòu)與XIAP(ILP－1)高度同源但其編碼基因不同的凋亡抑制蛋白.ILP－2與ILP－1不同，ILP－2的過度表達(dá)對(duì)FAS或腫瘤壞死因子TNF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡無保護(hù)作用.但是在細(xì)胞凋亡過程中，胞質(zhì)內(nèi)與caspase－9結(jié)合的BAX亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)高數(shù)量表達(dá).ILP－2通過 Bax的過表達(dá)或者 Apaf－1/caspase－9途徑的共同表達(dá)能有效抑制細(xì)胞凋亡[23].在體內(nèi)以抗凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為主的情況下，ILP－2受到凋亡信號(hào)刺激后，在體內(nèi)大量表達(dá)，與Smac結(jié)合而抑制Smac的caspase活化蛋白酶的活性，從而使caspase未能活化而發(fā)揮抗凋亡作用.在正常組織中，只在睪丸中檢測到的ILP－2基因的表達(dá)，但是ILP－2不能直接抑制caspase活性.ILP－2和ILP－1之間最重要的區(qū)別是與ILP－2缺乏兩個(gè)氨基末端BIR域.鑒于兩種蛋白質(zhì)之間的高同源性，缺失的BIR結(jié)構(gòu)域可能是兩種蛋白質(zhì)在生物活性差異的主要決定因素[29].ILP－2的高度特異性對(duì)更好地了解細(xì)胞凋亡的機(jī)制是非常有用的.

ILP－2在骨髓增生異常綜合癥(MDS)，急性髓系白血病(AML)，慢性髓細(xì)胞白血病(CML)乳腺癌患者中均有高表達(dá);但是ILP－2在CML加速期表達(dá)高于慢性期.可以推斷出在CML的發(fā)生發(fā)展中ILP－2表達(dá)有重要作用，如果慢性期的患者ILP－2表達(dá)升高，預(yù)示疾病可能惡化[30].ILP －2可能與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，ILP－2有望成為癌癥診斷和治療的新靶點(diǎn).

8 結(jié)語

凋亡抑制蛋白在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，家族成員在多種腫瘤組織細(xì)胞中高表達(dá)，發(fā)揮調(diào)節(jié)凋亡的作用，與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān).但是凋亡抑制蛋白在細(xì)胞凋亡作用機(jī)制以及與其他抗凋亡基因的相互關(guān)系還有待進(jìn)一步研究.凋亡抑制蛋白作為癌癥診斷的新的標(biāo)記物、癌癥治療的新靶點(diǎn)隨著研究的深入，也許會(huì)為臨床治療腫瘤提供新思路和新的治療方法.

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