張舉，汪芬芳

南京金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，江蘇南京 210042

亞臨床甲狀腺功能減退癥是指無(wú)癥狀或癥狀輕微、血清甲狀腺激素水平正常、血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高的臨床狀態(tài)，簡(jiǎn)稱(chēng)亞甲減，又被稱(chēng)為輕度甲狀腺功能衰竭[1]。部分學(xué)者將亞甲減分為T(mén)SH水平輕度升高及顯著升高2類(lèi)。從歷年來(lái)人口普查中發(fā)現(xiàn)，亞甲減患病率為3%～8%，碘過(guò)量地區(qū)患病率高，并隨著年齡的增加而增加，女性發(fā)病率高于男性。年齡、性別、種族、吸煙等是影響患病的因素。亞甲減是疾病過(guò)程的一個(gè)階段，也可以持續(xù)存在，或進(jìn)展為臨床甲減。臨床甲減會(huì)引發(fā)心血管疾病潛危險(xiǎn)并影響孕、產(chǎn)、胎兒及后代安全，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，相關(guān)研究很多，但由于設(shè)計(jì)方案迥異，且亞甲減受到多種因素影響，尚有問(wèn)題未能得到徹底解決[2]。TSH正常參考范圍上限界定等問(wèn)題爭(zhēng)論較多。本次研究旨在統(tǒng)計(jì)江蘇地區(qū)中老年人各年齡段亞甲減人群的陽(yáng)性率，對(duì)臨床上出現(xiàn)的無(wú)甲減體癥但TSH稍高于正常參考區(qū)間的現(xiàn)象做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并作為應(yīng)重新建立江蘇地區(qū)中老年人TSH參考范圍的依據(jù)，取得了良好的結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇江蘇地區(qū)2015年1月—2015年7月間進(jìn)行甲狀腺檢查的體檢患者作為研究對(duì)象，體檢者主要來(lái)自南京、南通、溧陽(yáng)、徐州、連云港等江蘇各個(gè)地區(qū)，排除超聲檢查甲狀腺結(jié)構(gòu)異常及體檢有甲狀腺相關(guān)疾病例，共納入研究對(duì)象9855例，其中男3489例，女6366例。

1.2 方法

清晨采集健康體檢者空腹靜脈血，3000r/min離心15 min分離血清,采用羅氏COBAS E601化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑和校準(zhǔn)品，按實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)化操作程序文件，對(duì)儀器進(jìn)行開(kāi)機(jī)、試劑準(zhǔn)備、校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)量控制，測(cè)定受檢者血清促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本次研究甲狀腺功能檢測(cè)的正常參考值范圍，TSH：0.27-4.2mU/L,FT3：3.1-6.8 pmol/L,FT4:12.0-22.0 pmol/L。甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)為[3]，甲亢：TSH＜0.27mU/L,FT4＞22.0pmol/L 和 （或）FT3＞6.8pmol/L; 亞臨床甲亢：TSH＜0.27mU/L，F(xiàn)T3和FT4結(jié)果正常，無(wú)甲亢臨床體癥； 甲減：TSH＞4.2mU/L,FT4＜12.0pmol/L 和 （或）FT3＜3.1pmol/L；亞臨床甲減：TSH＞4.2mU/L,FT3和FT4結(jié)果正常，無(wú)甲減臨床體癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，指標(biāo)間相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中老年各年齡組甲狀腺激素水平

將選擇人群按年齡分組后，將各檢測(cè)組甲狀腺激素分泌正常的人群進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出TSH,FT3,FT4在正常人群中的平均濃度。Spearman等級(jí)相關(guān)分析表明，TSH平均濃度與年齡呈較強(qiáng)的正相關(guān)（r=0.956,P＜0.05),FT3平均濃度與年齡呈負(fù)相關(guān) （r=-1,P＜0.01)，F(xiàn)T4平均濃度與年齡無(wú)相關(guān)性（r=0.372,P＞0.05)，見(jiàn)表 1。

表1 中老年各年齡組甲狀腺激素水平（s）

表1 中老年各年齡組甲狀腺激素水平（s）

U/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)41～50（n=2690）51～60（n=2618）61～70（n=2393）71～80（n=1100）＞80(n=1054)2.04±0.76 2.10±0.82 2.12±0.90 2.23±0.86 2.35±0.99 5.29±0.43 5.08±0.57 4.96±0.52 4.68±0.46 4.59±0.49 17.16±2.18 16.26±2.25 17.53±2.34 18.85±2.21 18.12±2.21

2.2 中老年不同年齡組亞甲減陽(yáng)性率

不同年齡段亞甲減檢出率有差異，隨著年齡的升高檢出率逐漸升高，其中＞50歲年齡組統(tǒng)計(jì)結(jié)果明顯高于既往研究中普通人群亞甲減患病率3%～8%的水平，見(jiàn)表2。

表2 中老年不同年齡段亞甲減陽(yáng)性率[n（%）]

2.3 中老年不同性別組亞甲減陽(yáng)性率

本研究9855例樣本中，共有1188例體檢者檢出亞甲減陽(yáng)性，檢出率為12.05%。其中男403例，占全部受檢男性的9.44%，女785例，占全部受檢女性的14.10%。女性患病率明顯高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.08,P＜0.01）。

不同年齡、性別間甲狀腺激素異常檢出率分析見(jiàn)表3.Spearman等級(jí)相關(guān)分析表明，男性人群年齡與患病率呈完全正相關(guān)(r=1,P＜0.01),女性人群年齡與患病率不呈正相關(guān)（r=0.679,P＞0.05)。 41～60歲女性患病率明顯高于同年齡段的男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。

表3 不同年齡段不同性別老年人亞甲減陽(yáng)性率比較

2.4 中老年不同年齡段TSH參考區(qū)間統(tǒng)計(jì)

TSH正常參考范圍的確定是診斷亞甲減及確定治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵。2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》規(guī)定的TSH通用參考范圍為0.3-5.0mU/L，對(duì)選擇人群按照年齡分組，采用行業(yè)通用的百分位法，取第2.5百分位至第97.5百分位對(duì)各年齡段人群進(jìn)行TSH參考區(qū)間的統(tǒng)計(jì)，分析表明年齡大于40歲的人群TSH水平明顯高于指南中建議的參考值上限，第97.5百分位值為10.553mU/L，各年齡段TSH參考區(qū)間統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 中老年不同年齡段TSH（單位：mU/L）參考區(qū)間統(tǒng)計(jì)

3 討論

亞甲減容易發(fā)展為臨床型甲減、引起血脂紊亂，使血漿總膽固醇水平及低密度脂蛋白水平升高，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[4]，導(dǎo)致冠心病和缺血性心臟病，對(duì)人們的健康造成影響，尤其是對(duì)中老年患者。多項(xiàng)研究證實(shí)老年人群尤其老年婦女亞甲減患病率及發(fā)病率比之其他年齡有明顯增高，并容易進(jìn)展為臨床甲減[5]。最新研究顯示[6]，有82%的亞甲減患者出現(xiàn)交感神經(jīng)功能異常。因此亞甲減的預(yù)防干預(yù)對(duì)患者的生活質(zhì)量有重大影響。

TSH正常參考范圍的確定尚存爭(zhēng)議[7]，但其對(duì)診斷亞甲減及確定用藥方案和治療靶點(diǎn)具有非常重要的意義。 近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示[8]，有關(guān)亞甲減心血管發(fā)病及死亡危險(xiǎn)增加的研究結(jié)果并不一致，甚至矛盾；TSH輕度升高并非總是持續(xù)的，采血時(shí)間不同、TSH晝夜節(jié)律等都會(huì)對(duì)TSH結(jié)果產(chǎn)生影響；經(jīng)過(guò)嚴(yán)格選擇的人群數(shù)據(jù)顯示，TSH上限應(yīng)該超過(guò)4.0mU/L；多項(xiàng)研究均未證實(shí)TSH輕度增高時(shí)老年人代謝指標(biāo)、心血管危險(xiǎn)因素異常，甚至有研究顯示TSH 4.5～7.0mU/L 70～79歲老年人較TSH正常組活動(dòng)能力更佳，心、肺功能健康的比例更高。有研究顯示[9]，如果降低TSH正常參考范圍上限，會(huì)導(dǎo)致主治醫(yī)師過(guò)多地使用甲狀腺激素，對(duì)老年人而言反而會(huì)造成更嚴(yán)重的后果。大多數(shù)學(xué)者表示，在獲得定論之前對(duì)處于目前正常參考范圍上限人群特別是合并自身抗體陽(yáng)性者、中老人、準(zhǔn)備妊娠和妊娠婦女定期隨訪是完全有必要的[10]，建議考慮年齡特異性，按照不同年齡建立TSH參考范圍。

TSH隨年齡增加逐漸拐向較高水平，70%老年人TSH超過(guò)4.5 mU/L。因此筆者認(rèn)為，若沒(méi)有考慮年齡特異性的TSH參考范圍，老年人亞甲減患病率很可能被高估。本次研究結(jié)果顯示，甲狀腺功能隨著年齡的增加而減退，年齡越大，TSH分泌量會(huì)逐漸升高。目前爭(zhēng)論較多的是TSH正常參考范圍上限界定、TSH 5～10 mU/L的相關(guān)后果及其治療與否等問(wèn)題[11]。研究結(jié)果顯示，以目前各廠家應(yīng)用的無(wú)年齡差異的TSH參考范圍作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡超過(guò)50歲的患者明顯多于其他年齡段患者。因此對(duì)老年人建立TSH正常參考范圍、確定治療適應(yīng)證及目標(biāo)值尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果。

綜上所述，女性和老年人發(fā)生亞甲減的風(fēng)險(xiǎn)最大。亞甲減發(fā)病隱匿、病程長(zhǎng)、表現(xiàn)復(fù)雜，容易與其他臨床疾病的癥狀混淆，對(duì)診治造成困難。在臨床工作中，如若患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能檢查，同時(shí)健康人群應(yīng)定期檢查甲狀腺功能指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞甲減人群，盡早干預(yù)和治療，防止轉(zhuǎn)變成臨床型甲減。中老年患者在參考TSH正常范圍時(shí)需要將年齡因素考慮進(jìn)去，建議江蘇地區(qū)中老年人群TSH正常參考范圍設(shè)立在0.4～10mU/L，較能科學(xué)客觀地評(píng)估中老年人群亞甲減現(xiàn)狀，改善臨床對(duì)甲狀腺素藥物過(guò)多使用的問(wèn)題。

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