楊婷婷+馬愛霞

摘要：新型降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物利拉魯肽通過達(dá)到血漿藥理學(xué)濃度的GLP-1升高，可達(dá)到降低血糖、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)、減輕體重、保護(hù)β細(xì)胞功能的作用，并可能具有血管保護(hù)效應(yīng)而受到廣泛的臨床關(guān)注。擬對利拉魯肽的臨床研究及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究進(jìn)行介紹，以期為2型糖尿病的臨床治療提供參考

關(guān)鍵詞：利拉魯肽；2型糖尿??；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；綜述

中圖分類號：F27文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：16723198（2015）04007103

2型糖尿病史一種慢性、復(fù)雜、漸進(jìn)的疾病，在過去的30年發(fā)病率穩(wěn)步上升。它的特征在于胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的功能下降。在2010年全世界范圍內(nèi)已有2.85億成年人糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2030年將上升到4.39億。慢性高血糖癥特征的2型糖尿病伴宿這微血管和大血管并發(fā)癥，包括心臟病，中風(fēng)，神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變，腎衰和截肢。這些并發(fā)癥導(dǎo)致生命治療顯著的降低，同時(shí)加重患者與醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)。

目前2型糖尿病的治療藥物包括口服降糖藥和胰島素。利拉魯肽適用于成人2型糖尿病患者控制血糖，單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用均有良好的降糖效果。在治療糖尿病的過程中，利拉魯肽不僅能控制血糖水平，還具有減輕患者體質(zhì)量、促進(jìn)胰島素β細(xì)胞再生和修復(fù)、調(diào)節(jié)血壓血脂等心血管危險(xiǎn)因素等多種作用。本研究擬對利拉魯肽的臨床與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)進(jìn)行介紹，為利拉魯肽的進(jìn)一步應(yīng)用于臨床提供參考。

1利拉魯肽結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)特征

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）由30個(gè)氨基酸組成，是胰高血糖素原基因翻譯后的加工產(chǎn)物裂解生成的。利拉魯肽是將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位賴氨酸殘基連接1個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈合成得到的。

GLP-1是一種腸促胰島素，主要由分布于空腸、回腸和盲腸的L細(xì)胞分泌，通過胃腸-胰島軸調(diào)節(jié)餐后胰島素及胰高血糖素的分泌，在正常人中這種調(diào)節(jié)作用可占餐后胰島素分泌的60%以上。利拉魯肽與天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的生理作用，又因空間位阻效應(yīng)不易被DDP-4降解，此外，利拉魯肽可促進(jìn)β細(xì)胞增殖、分化，調(diào)節(jié)β細(xì)胞凋亡基因相關(guān)表達(dá)，抑制其凋亡，增加體內(nèi)胰島β細(xì)胞數(shù)量。研究同時(shí)表明，利拉魯肽亦能恢復(fù)人胰島β細(xì)胞對血糖的敏感性。

2臨床評價(jià)

LEAD項(xiàng)目的藥物治療方案是針對利拉魯肽的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)對照、平行分組、雙盲的試驗(yàn)方案。研究包括6個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對利拉魯肽單藥治療和與其他口服降糖藥合用的療效進(jìn)行了廣泛的評價(jià)。

2.1利拉魯肽單藥治療

在LEAD-3試驗(yàn)中，采取雙盲、雙模擬、活性對照的平行組研究。746例早期T2DM患者被隨機(jī)分配到利拉魯肽（1.2、1.8mg）組每日1次或格列美脲8mg組治療52周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽1.2mg、1.8mg和格列美脲8mg組的HbA1c降低幅度分別為0.84%、114%和0.51%，兩個(gè)利拉魯肽治療組的HbA1c降幅均顯著大于格列美脲組，P值分別為0.0014和<00001。利拉魯肽組體重減輕2～3kg，而格列美脲組體重增加1～2kg。三組均未發(fā)生重度低血糖事件，利拉魯肽（1.2、1.8mg）組和格列美脲組輕度低血糖發(fā)生率分別為12%、8%和24%，兩個(gè)利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲組（P<0.0001）。并且利拉魯肽1.2mg組收縮壓降低2.1mmHg，利拉魯肽18mg組收縮壓降低3.6mmHg，而格列美脲組收縮壓降低了0.7mmHg。該研究的兩年延長階段顯示，利拉魯肽（1.2、1.8mg）組和格列美脲8mg組的HbA1c降低幅度分別為0.9%、1.1%和0.6%，提示利拉魯肽的降糖療效可長期持續(xù)，且利拉魯肽控制HbA1c、空腹血糖和體重的療效均優(yōu)于格列美脲。兩年期間，利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲組（P<00001）。

2.2利拉魯肽聯(lián)合治療

2.2.1利拉魯肽聯(lián)合磺酰脲類藥物

在格列美脲基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽與安慰劑、羅格列酮的比較LEAD-1研究中對格列美脲基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽（0.6、1.2和1.8mg）、羅格列酮或安慰劑進(jìn)行比較。治療26周后發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽、安慰劑和羅格列酮組HbA1c降低幅度分別-1.1%、+0.2%和-04%，利拉魯肽組降幅最大。利拉魯肽（1.2、18mg）組安慰劑和羅格列酮組的空腹血糖降幅分別為-1.6mmol/L、-1.6mmol/L、+0.9mmol/L和-1.0mmol/L；利拉魯肽1.2mg和1.8mg組餐后血糖降幅為-2.5～2.7mmol/L，安慰劑和羅格列酮組分別為-0.4 mmol/L和-1.8mmol/L。該研究提示，對于格列美脲單藥控制血糖不理想的患者，追加利拉魯肽對HbA1c、空腹血糖和餐后血糖的控制療效均優(yōu)于安慰劑和羅格列酮。

2.2.2利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍

LEAD-2研究在既往接受口服降糖藥治療的T2DM患者中，對二甲雙胍基礎(chǔ)上分別追加利拉魯肽、安慰劑和格列美脲進(jìn)行了比較。治療26周后，利拉魯肽1.8mg、1.2mg和格列美脲組的HbA1c降低均為10%，利拉魯肽0.6mg組HbA1c降低0.7%，安慰劑組HbA1c增高0.1%。利拉魯肽組體重減輕1.8～28kg，而格列美脲組體重增長1.0kg。利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率約為3%，與安慰劑組相似，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于格列美脲組（17%，P<0.001）。并且LEAD-2研究中，將既往口服降糖藥（oral antidiabetic drugs，OAD）單藥治療≥3個(gè)月和既往OAD聯(lián)合治療≥3個(gè)月的患者作為早期和晚期開始利拉魯肽治療組，結(jié)果顯示，早期開始治療組的HbA1c降幅大于晚期開始治療組。這意味著在T2DM早期開始治療的患者更易達(dá)到血糖的理想控制。在該研究的兩年延長階段，利拉魯肽（12、1.8mg）組的HbA1c降幅為-0.6%；格列美脲組為-0.5%；安慰劑組HbA1c增高0.3%。利拉魯肽組體重減輕2.1～3.0kg；格列美脲組體重增長0.7kg；安慰劑組體重減輕1.8kg，利拉魯肽組的體重降幅顯著大于單純二甲雙胍治療組（P值分別0.0185和0.0378）。所有利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率<5.0%，而格列美脲組則高達(dá)24.0%（P<0.0001）。該研究提示，利拉魯肽可長期維持對HbA1c的控制，降糖療效與格列美脲相似，但利拉魯肽治療中患者體重持續(xù)減輕，低血糖發(fā)生率低，與格列美脲相比，對T2DM患者的管理更具優(yōu)勢。endprint

2.2.3利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及羅格列酮

LEAD-4臨床試驗(yàn)評價(jià)了利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及羅格列酮的治療效果。試驗(yàn)納入了533例曾接受過口服降糖藥的2型糖尿病患者，隨機(jī)分組入利拉魯肽1.2 mg·d-1組、1.8 mg·d-1組與安慰劑組。所有的患者同時(shí)接受羅格列酮8 mg·d-1和二甲雙胍2 g·d-1治療，為期26周。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽2劑量組患者HbA1c水平、空腹血糖水平下降明顯（P<0.05），而且利拉魯肽1.8 mg·d-1組患者餐后血糖也比安慰劑組下降明顯（P<0.05）。利拉魯肽1.2 mg·d- 1 組和1.8 mg·d- 1組分別有58%、54%的患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)，而安慰劑組僅28%的患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)（P<0.05）。

此研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，接受利拉魯肽治療的患者C肽水平及HOMA-B增加，胰島素原/胰島素比值下降，胰島B細(xì)胞功能得到改善。同時(shí)患者也表現(xiàn)出了利拉魯肽劑量依賴性體重下降趨勢。

2.2.4利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及格列美脲

LEAD-5臨床試驗(yàn)共納入了581例2型糖尿病患者（平均HbA1c水平為8.2%），隨機(jī)分組如利拉魯肽1.8 mg·d-1組、甘精胰島素組和安慰劑組。所有患者同時(shí)還接受二甲雙胍2 g·d-1及格列美脲2-4 mg·d-1的治療。研究結(jié)果顯示利拉魯肽組患者HbA1c 水平下降1.33%，甘精胰島素組患者HbA1c水平下降1.09%，而安慰劑組患者HbA1c水平下降下降0.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）；3個(gè)治療組HbA1c水平達(dá)標(biāo)的患者分別為53.1%、45.8%、155%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.013 9和<00001）。與甘精胰島素組比較，利拉魯肽組患者體重下降3.4 kg；與安慰劑組比較，利拉魯肽組患者體重下降1.4 kg。

LEAD-6研究中，既往使用最大可耐受劑量的二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療仍無法充分控制血糖的患者隨機(jī)接受追加利拉魯肽1.8mg每日一次（n=233）或艾塞那肽10μg每日兩次（n=231）治療26周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽組的平均HbA1c降幅顯著大于艾塞那肽組，分別為-1.12%和-0.79%，P<0.0001。并且，利拉魯肽組達(dá)到HbA1c<7%的患者比例顯著高于艾塞那肽組分別為54%和43%，P=0.0015。利拉魯肽組平均空腹血糖降幅大于艾塞那肽組，分別-1.61mmol/L和-0.60mmol/L，P<0.0001，但利拉魯肽組早餐和晚餐后血糖降幅小于艾塞那肽組。利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率也低于艾塞那肽組，分別為1.93、2.60起事件/患者·年，P=0.0131。該研究結(jié)果支持在二甲雙胍和/或一種磺脲類藥物基礎(chǔ)上，追加利拉魯肽的整體血糖控制療效優(yōu)于艾塞那肽，可減輕體重和減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并具有很好的耐受性。

上述研究提示，對于二甲雙胍和/或一種磺脲類藥物控制血糖不理想的患者，追加利拉魯肽的降糖療效優(yōu)于安慰劑、甘精胰島素和艾塞那肽，并具有較好的安全性。

3藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

7篇利拉魯肽治療2型糖尿病成本效果分析來自于美國、歐洲、亞洲醫(yī)療系統(tǒng)的角度。3篇研究數(shù)據(jù)來自于LEAD試驗(yàn)，2篇研究使用1860-LIRA-DPP-4試驗(yàn)數(shù)據(jù)，1篇文獻(xiàn)使用的是兩個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。除此之外，Gao等采用在亞洲進(jìn)行的同專家意見一致的隨機(jī)對照試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)。對照組治療包括格列美脲、西格列汀、羅格列酮、艾塞那肽。6篇文獻(xiàn)使用CORE模型分析，Gao等使用UKPDS模型預(yù)測長期的健康成本效果。所有的研究使用單因素敏感性分析，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析作為普遍的使用工具評估替代療法與現(xiàn)在療法。

文獻(xiàn)使用CORE模型證明基本的ICER值伴隨著文獻(xiàn)研究的地區(qū)、時(shí)限和每一個(gè)治療方案增加的QALY而廣泛的變動。例如1.2-mg的利拉魯肽，基本的ICER值研究范圍從15774美元到40128美元。而例如1.8-mg的利拉魯肽基本的ICER值各研究范圍從9497美元到66031美元。1.2mg的利拉魯肽的QALY從0.17到0.76，1.8mg的利拉魯肽QALY從0.12到0.84。再者，羅格列酮帶來的心衰風(fēng)險(xiǎn)從Lee等分析中排除，QALY的變動有利于利拉魯肽，1.2 mg降至0.17-0.36QALYs，1.8 mg降至0.12-0.43QALYs。Gao等文獻(xiàn)中使用UKPDS模型發(fā)現(xiàn)LE和獲得的QALYS僅僅是格列美脲與1.8㎎的利拉魯肽有優(yōu)勢，然而總成本在各個(gè)劑量的利拉魯肽中都較大，導(dǎo)致與格列美脲治療方案相比1.2mg的利拉魯肽更占優(yōu)勢。30年的研究時(shí)限中，1.8mg的利拉魯肽的成本效果比是40858美元。

目前的研究表明利拉魯肽可能是具有成本效果和節(jié)約成本的治療方案，盡管與其他替代療法相比治療的時(shí)限和藥品采購成本似乎成為決定治療價(jià)值的重要因素?，F(xiàn)實(shí)中的糖尿病治療療程在這些研究中被認(rèn)為比在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型中使用的治療長度短?；谶@些文獻(xiàn)的單因素敏感性分析，伴隨著利拉魯肽的短期治療療程的ICERs，使利拉魯肽以支付方和政府決策制定者的角度看來不是一個(gè)吸引人的選擇。

在確定利拉魯肽在2型糖尿病治療中的價(jià)值結(jié)論之前，還需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證鞏固利拉魯肽長期治療的潛力，更多的重點(diǎn)應(yīng)該放在模型預(yù)測短期和中期成果。

4結(jié)語

根據(jù)上文所述，大量隨機(jī)臨床研究顯示，無論是單藥治療，還是聯(lián)合一種或一種以上傳統(tǒng)降糖藥物，利拉魯肽的血糖控制療效均與磺脲類藥物格列美脲相當(dāng)，優(yōu)于其他口服降糖藥物和安慰劑。并且除血糖控制之外，還顯示具有減輕體重、降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)、改善胰島素分泌功能、心血管保護(hù)作用等優(yōu)勢?，F(xiàn)有已發(fā)表的文獻(xiàn)大量報(bào)導(dǎo)利拉魯肽屬于具有成本效果和節(jié)省成本的治療方案。在敏感性分析中，短期的利拉魯肽治療療程（例如10年）導(dǎo)致的增量成本效果比超過了成本效果闕值。因而在現(xiàn)實(shí)使用中，利拉魯肽可能對于支付者角度不是一個(gè)有吸引力的治療選擇，因此需要更進(jìn)一步長期的研究確定利拉魯肽的價(jià)值，為臨床治療提供參考。endprint

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基金項(xiàng)目：本文系“南京工業(yè)大學(xué)優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目”及江蘇省社會科學(xué)規(guī)劃項(xiàng)目“加強(qiáng)社會組織建設(shè)研究”（13WTB026）的階段性成果。

作者簡介：倪松玉（1990-），男，江蘇連云港人，南京工業(yè)大學(xué)法律與行政學(xué)院行政管理專業(yè)研究生。[18]Buse JB， Rosenstock J， Sesti G， et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes： a 26week randomised， parallelgroup，multinational， open——label trial（LEAD6）[J]. Lancet， 2009， 374（9683）： 3947.

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