龔 瑜, 徐 徉, 鄭慶虎, 史玉玲

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科,上海 200072; 2. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科,上海 200433; 3. 解放軍153中心醫(yī)院皮膚科,河南 鄭州 450042)

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·臨床研究·

復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮治療中度痤瘡的療效觀察

龔 瑜1, 徐 徉2, 鄭慶虎3, 史玉玲1

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科,上海 200072; 2. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科,上海 200433; 3. 解放軍153中心醫(yī)院皮膚科,河南 鄭州 450042)

目的 觀察復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮膠囊治療中度尋常型痤瘡的療效與安全性。方法 79例中度尋常型痤瘡患者隨機(jī)分為兩組。治療組40例,口服復(fù)方甘草酸苷片和丹參酮膠囊；對(duì)照組39例,口服丹參酮膠囊。兩組患者在口服藥物同時(shí)均外用護(hù)膚粉刺霜。療程均為8周。于用藥前、用藥后2、4、8周末分別記錄面部各種皮損的實(shí)際數(shù)目、全身以及局部不良反應(yīng)。并分別在用藥前、用藥后8周檢測(cè)血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)水平。結(jié)果 治療8周后治療組與對(duì)照組有效率分別為82．5%、60．52%(P=0.028),表明治療組有效率明顯高于對(duì)照組；復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮治療后痤瘡復(fù)發(fā)率低、無明顯不良反應(yīng)。此外,治療組患者血清IL-8水平由153.9±17.74pg/ml降為80.5±23.91pg/ml(P<0.01)；TNF-α水平由45.3±6.49pg/ml下降到19.5±4.87pg/ml(P<0.01)；IL-10水平由153.0±38.89pg/ml上升至261.3±15.60pg/ml(P<0.01)。對(duì)照組患者血清IL-8水平由156.2±18.40pg/ml下降為129.7±6.24pg/ml(P<0.01)；TNF-α水平由46.5±7.46pg/ml下降為30.9±2.63pg/ml(P<0.01)。對(duì)照組血清IL-10水平在治療前后無明顯改變(P>0.05)。治療后,治療組血清IL-8、TNF-α的水平均較對(duì)照組顯著降低(P<0.01)而治療組IL-10的水平較對(duì)照組顯著升高(P<0.01)。結(jié)論 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮是治療中度尋常型痤瘡安全、有效的方法,且具有調(diào)節(jié)患者血清TNF-α、IL-8、IL-10水平的作用。

痤瘡； 復(fù)方甘草酸苷； 丹參酮； 炎癥因子

尋常痤瘡是一種皮膚科常見的累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病[1]。大約累及85%左右的青少年及40%以上的成年人。嚴(yán)重者產(chǎn)生囊腫和膿瘡,治療不當(dāng)往往引起感染、色素沉著,影響患者生活質(zhì)量。目前臨床上治療痤瘡的方法很多,抗生素、維甲酸類藥物、抗雄激素制劑等,這些藥物對(duì)于大部分患者均能較好地控制病情,但對(duì)一些患者,尤其是育齡期患者,由于某些副作用導(dǎo)致臨床應(yīng)用受到不同程度的限制。我科于2012年6月至2013年12月對(duì)40例中度尋常型痤瘡患者采用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮治療,同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者治療前后血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)的水平,觀察分析復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮膠囊治療中度尋常型痤瘡患者的療效以及對(duì)患者血清炎癥因子水平的調(diào)節(jié)作用,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn): 年齡18歲以上；臨床表現(xiàn)符合中度尋常型痤瘡Ⅱ～Ⅲ級(jí)(按照國(guó)際改良分級(jí)法)診斷標(biāo)準(zhǔn)；近1個(gè)月未系統(tǒng)使用抗生素及糖皮質(zhì)激素,近8周內(nèi)未系統(tǒng)使用維A酸類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn): 妊娠及哺乳期婦女；有其它任何皮膚疾患或嚴(yán)重系統(tǒng)疾患；職業(yè)性或藥物繼發(fā)性痤瘡。剔除標(biāo)準(zhǔn): 在觀察期間合并使用其他治療痤瘡藥物者；資料不全者；無故失訪者；由于藥物不良反應(yīng)終止治療者,計(jì)入不良反應(yīng),但不計(jì)入總療效統(tǒng)計(jì)。治療組40例患者,男26例,女14例；年齡18～32歲,病程6個(gè)月～6年,治療前患者皮損嚴(yán)重程度Ⅱ級(jí)23例,Ⅲ級(jí)17例。對(duì)照組39例患者,男20例,女19例；年齡18～34歲,病程5個(gè)月至7年；治療前患者皮損嚴(yán)重程度Ⅱ級(jí)21例,Ⅲ級(jí)18例。兩組患者年齡、病程以及疾病嚴(yán)重程度分級(jí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

治療組口服復(fù)方甘草酸苷片(商品名: 美能,日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社生產(chǎn))50mg,tid,口服丹參酮膠囊(河北興隆希力藥業(yè)有限公司)1g,tid,外用護(hù)膚粉刺霜(醫(yī)院自制藥物,主要成份為: 地塞米松、甲硝唑、氯霉素等),bid；對(duì)照組口服丹參酮膠囊(河北興隆希力藥業(yè)有限公司)1g,tid,外用護(hù)膚粉刺霜,bid。療程均為8周,第2周末進(jìn)行第一次復(fù)診,第4周末進(jìn)行第2次復(fù)診,第8周末進(jìn)行第3次復(fù)診,分別記錄患者面部炎癥性皮損(丘疹、膿皰、結(jié)節(jié))以及非炎癥性皮損(白頭、黑頭粉刺)的數(shù)量,第8周療程結(jié)束時(shí)觀察其療效。療程結(jié)束后4周隨訪了解復(fù)發(fā)情況；對(duì)療效以及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估登記。

1.3 療效判定

基本痊愈: 皮損數(shù)量減少≥90%；顯效: 60%≤皮損數(shù)量減少<90%；改善: 20%≤皮損數(shù)量減少<60%；無效: 皮損數(shù)量減少<20%。有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/本組患者例數(shù)。

1.4 血清學(xué)檢測(cè)

在治療前及治療第8周分別抽取治療組和對(duì)照組患者清晨空腹靜脈血,用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)(上海文樂生物科技有限公司)的濃度。測(cè)定方法: 采用雙抗體夾心ELISA法,嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0進(jìn)行等級(jí)資料秩和檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)和相關(guān)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)本差表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效

兩組療效比較見表1。治療組有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=1.91,P<0.05)。

表1 兩組治療效果比較

注: 治療組和對(duì)照組間有效率存在顯著差異(χ2=1.91,*P<0.05)

2.2 不良反應(yīng)

治療組與對(duì)照組均未見明顯不良反應(yīng),對(duì)照組有1例患者外用護(hù)膚粉刺霜后出現(xiàn)面部瘙癢,未予處理,停藥后恢復(fù)正常。

2.3 血清學(xué)檢測(cè)

治療前治療組與對(duì)照組血清IL-8、IL-10及TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療組與對(duì)照組治療后血清IL-8、TNF-α水平較治療前均明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見圖1、2。同時(shí)治療組在治療后血清IL-8和TNF-α水平顯著低于對(duì)照組治療后的水平(P<0.01)，見圖1、2。治療后治療組血清IL-10水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)且高于該組治療前水平(P<0.01)，見圖3。

圖1 治療組與對(duì)照組治療前后血清IL-8水平變化(*P<0.01)Fig.1 Changes of serum IL-8 levels after treatment in trial and control groups (*P< 0.01)

圖2 治療組與對(duì)照組治療前后血清TNF-α水平變化(*P<0.01)Fig.2 Changes of serum TNF-α levels after treatment in trial and control groups (*P< 0.01)

對(duì)照組和治療組在治療后血清IL-8的水平均較治療前顯著降低(*P<0.01)；兩組在治療后,血清IL-8的水平在治療組較對(duì)照組降低更為顯著(*P<0.01)。

治療組和對(duì)照組在治療后血清TNF-α的水平均較治療前顯著降低(*P<0.01)；治療后,治療組血清TNF-α的水平較對(duì)照組降低更為顯著(*P<0.01)。

圖3 治療組與對(duì)照組治療前后血清IL-10水平變化(*P<0.01)Fig.3 Changes of serum IL-10 levels after treatment in trial and control groups (*P< 0.01)

治療組血清IL-10的水平在治療后較治療前顯著升高(*P<0.01)；對(duì)照組血清IL-10的水平在治療前后未見顯著差異(P>0.05)；治療組治療后血清IL-10的水平較對(duì)照組治療后的水平顯著升高 (*P<0.01)。

2.4 隨訪

治療組中基本痊愈20例,顯效13例,隨訪4月內(nèi)29例未見復(fù)發(fā),4例分別在停止治療后2～4個(gè)月復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為12.1%。復(fù)發(fā)皮疹均較治療前減輕,患者繼續(xù)口服復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮治療仍有良好效果；對(duì)照組中基本痊愈9例、顯效14例,停止治療后1～3個(gè)月復(fù)發(fā)7例。復(fù)發(fā)率30.4%。

3 討 論

痤瘡是一種毛囊、皮脂腺結(jié)構(gòu)的慢性、炎癥性皮膚病。它是一種多因素疾病,其發(fā)病主要與皮脂腺大量分泌、痤瘡丙酸桿菌的增殖、毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化異常和炎癥等因素有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界約有80%～90%的人口在某個(gè)時(shí)期患有不同程度的痤瘡。主要表現(xiàn)為黑、白頭粉刺、炎性丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫。易形成色素沉著、毛孔粗大,甚至瘢痕損害,影響美容甚至導(dǎo)致毀容,給患者造成極大的心理壓力和精神痛苦。痤瘡的病程從3個(gè)月到5～40年不等,并且有80%的患者30歲前均不能自愈[2]。本病的治療方法較多。常用治療方法包括維甲酸類、過氧化苯甲酰、抗生素、激素類藥物治療等,但均有一定的局限性,藥效因人而易,易致耐藥且有潛在的毒副作用,尤其對(duì)育齡期男女生育有所影響。

復(fù)方甘草酸苷片(美能)是日本從甘草中提取的一種含甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半胱胺酸的復(fù)合物,其主要成分甘草酸苷具有抗雄激素活性、抗炎活性及免疫調(diào)節(jié)等作用。中藥丹參性微寒、味苦、無毒,有活血、通絡(luò)、涼血、消腫等功效。丹參酮膠囊內(nèi)的隱丹參酮為其主要成分,具有廣譜抗菌作用,能夠殺滅痤瘡棒狀桿菌、白色葡萄球菌等痤瘡致炎性微生物,抑制皮脂過多分泌,且是一種溫和的雌性激素樣物質(zhì),并有抗雄性激素樣作用本研究發(fā)現(xiàn)固酮的滅活,從而發(fā)揮類固醇樣作用。本研究應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮膠囊治療中度尋常型痤瘡,標(biāo)本兼治,有效率為82.5%,明顯高于對(duì)照組(60.5%),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)[3]。

如上所述,痤瘡是一種多因素疾病,其發(fā)生與雄激素代謝、毛囊口異常角化及痤瘡丙酸桿菌大量繁殖等多種因素有關(guān)。臨床治療上,多采用消炎殺菌、調(diào)節(jié)激素水平、改善毛囊口異常角化等措施,控制炎癥是治療痤瘡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。痤瘡丙酸桿菌、促炎因子、脂質(zhì)、白三烯B4過氧化物酶激活受體-α及神經(jīng)因素等均可能與痤瘡炎癥有關(guān)。在尋常痤瘡的組織病理中發(fā)現(xiàn)真皮有大量的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎細(xì)胞的浸潤(rùn),當(dāng)皮脂腺導(dǎo)管破裂后大量的中性粒細(xì)胞聚集形成了微膿腫,而隨后的肉芽腫形成和纖維化增殖導(dǎo)致了痤瘡結(jié)節(jié)的形成。研究還表明即使在痤瘡發(fā)生的早期已有大量的多核巨細(xì)胞在皮脂腺單元周圍聚集,在皮脂腺單元被破壞前已存在大量的中性粒細(xì)胞的聚集,表明炎癥以及一些炎細(xì)胞的趨化因子等參與了痤瘡的發(fā)生發(fā)展過程另外,痤瘡丙酸桿菌能刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生大量的前炎癥因子,IL-8以及TNF-α[4]。課題研究中發(fā)現(xiàn)治療組和對(duì)照組在治療后IL-8、TNF-α的水平均較治療前有所下降,這表明丹參酮和復(fù)方甘草酸苷均能通過抑制炎癥因子的產(chǎn)生而達(dá)到抗炎的治療效果。另外,研究發(fā)現(xiàn)治療組患者血清中的IL-10水平在治療后較治療前明顯增高,而對(duì)照組治療前后IL-10的水平?jīng)]有顯著改變。IL-10主要是由Th2細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞分泌,是一種細(xì)胞因子合成抑制因子,與Th2免疫應(yīng)答有密切關(guān)系,可抑制Th1細(xì)胞增殖及Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。IL-10抑制促炎性細(xì)胞因子的合成與釋放,具有重要的抗炎作用；抑制巨噬細(xì)胞的活化[4]。因此,本課題研究表明復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮的治療不僅能降低患者血清中促炎因子(IL-8、TNF-α)的水平,還能增加抑炎因子IL-10的水平,更大承擔(dān)的發(fā)揮抗炎作用而治療痤瘡。

綜上所述,復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合丹參酮治療中度尋常型痤瘡安全有效,推測(cè)其可能通過抑制促炎因子的產(chǎn)生,促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生從而達(dá)到治療痤瘡的目的。

[1] 趙辨.臨床皮膚病學(xué)[M].4版.南京: 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2010．

[2] Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to improve outcomes in acne[J]. J Am Acad Dermatol, 2003,49(1 Suppl): S1-S37.

[3] Sugisaki H, Yamanaka K, Kakeda M, et al. Increased interferon-gamma, interleukin-12p40 and IL-8 production in Propionibacterium acnes-treated peripheral blood mononuclear cells from patient with acne vulgaris: host response but not bacterial species is the determinant factor of the disease[J]. J Dermatol Sci, 2009,55(1): 47-52.

[4] 唐艷瓊,瞿焱.異維A酸對(duì)重度痤瘡患者可溶性IL-2R和IL-10的影響[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2012,28(1): 23-25.

Efficacy of tanshinone capsule combined with compound glycyrrhizin in treatment of moderate vulgaris acne

GONGYu1,XUYang2,ZHENGQing-hu3,SHIYu-ling1

(1. Dept. of Dermatology, Tenth People’s Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China; 2. Dept. of Dermatology, Changhai Hospital, Second Military Medical University of PLA, Shanghai 200433, China; 3. Dept. of Dermatology, No.153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China)

Objective To assess the therapeutic efficacy and safety of tanshinone capsule combined with compound glycyrrhizin in treatment of moderate vulgaris acne. Methods Seventy nine patients with moderate vulgaris acne were randomly assigned to trial group (n=40) or control group (n=39). Patients in trial group were treated with tanshinone capsule combined with tablet compound glycyrrhizin, and those in control group received tanshinone capsule alone. The hospital-prepared skin acne cream was locally applied onto the eruptions for patients in both groups. The course of treatment in both groups lasted for 8 weeks. The number of lesions and adverse reactions were recorded before and after 2,4,8 week of treatment. The serum levels of tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin-8 (IL-8) and interleukin-10 (IL-10) were detected before and after treatment. Results The overall effective rate was 82.5% in trial group and 60.52% in control group (P=0.028) after the therapy,respectively. In trial group, recurrence rate was lower and no major adverse reactions were encountered. In trial group the serum IL-8 levels were decreased from 153.9±17.74 pg/ml to 80.5±23.91 pg/ml (P<0.01), TNF-α levels decreased from 45.3±6.49 pg/ml to 19.5±4.87 pg/ml (P<0.01); IL-10 levels increased from 153.0±38.89 pg/ml to 261.3±15.60 pg/ml (P<0.01). In control group, the serum IL-8 levels were decreased from 156.2±18.40 pg/ml to 129.7±6.24pg/ml (P<0.01); TNF-α levels decreased from 46.5±7.46 pg/ml to 30.9±2.63 pg/ml (P<0.01); however, there was no change in IL-10 levels after treatment (P>0.05). After treatment, the IL-8 and TNF-α levels in trial group was lower than control group (P<0.01), and IL-10 levels was higher than control group (P<0.01). Conclusion Tanshinone capsule combined with compound glycyrrhizin is safe and effective in treatment of moderate vulgaris acne, which may be associated with its regulative effects on serum IL-8, IL-10 and TNF-α in the patients.

acne; compound glycyrrhizin; tanshinone; inflammatory factor

10.16118/j.1008-0392.2015.03.024

2014-07-4

龔 瑜(1985—)，女，住院導(dǎo)師，碩士研究生.E-mail: 76464241@qq.com

史玉玲.E-mail: shiyuling1973@126.com

R 246.7

A

1008-0392(2015)03-0109-04