閆平，殷站茹

(河北衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院 兒科，河北 衡水 053000)

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應(yīng)用小分子肝素鈣對(duì)過敏性紫癜并發(fā)遠(yuǎn)期腎損害干預(yù)效果的Meta分析

閆平，殷站茹Δ

(河北衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院 兒科，河北 衡水 053000)

目的 應(yīng)用Meta分析方法，評(píng)價(jià)小分子肝素鈣對(duì)過敏性紫癜并發(fā)遠(yuǎn)期腎損害干預(yù)效果的。方法 檢索CNKI、萬方、維普、CBM數(shù)據(jù)庫及Cochrane 圖書館，手工檢索作為輔助，對(duì)納入文獻(xiàn)采取質(zhì)量分析，采用Stata12.1軟件行Meta分析。結(jié)果 4篇文獻(xiàn)納入隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)，樣本共670例，其中333例小分子肝素鈣治療組(37例腎損害)，337例對(duì)照組(44例腎損害)，2組無明顯差異(RR=0.89，95%CI:0.59-1.34，P=0.578)。結(jié)論 早期應(yīng)用小分子肝素鈣可預(yù)防腎損害發(fā)生，但其遠(yuǎn)期干預(yù)效果并不明顯，仍需通過多中心、大規(guī)模RCT做深入研究。

小分子肝素鈣；過敏性紫癜；腎損害；干預(yù)效果；Meta分析

過敏性紫癜( Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一種以全身小血管炎癥為主要病變的血管炎綜合征，臨床主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血等癥狀[1-2]。30%～60%過敏性紫癜患者會(huì)發(fā)生腎臟損害，出現(xiàn)血尿或/和蛋白尿，在皮膚紫癜出現(xiàn)前后均可發(fā)生，也可伴有水腫、高血壓，稱為紫癜性腎炎，是兒科最常見的繼發(fā)性腎小球疾病。而是否并發(fā)腎臟損害及其程度是決定過敏性紫癜患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵因素。大部分紫癜性腎炎腎性血尿預(yù)后較好，無需特殊處理；但近年研究證實(shí)，部分病例的病理變化過程呈緩慢進(jìn)行性損害，最終仍會(huì)發(fā)展為終末期腎病，預(yù)后極差。所以，預(yù)防過敏性紫癜患者發(fā)生腎臟損害，對(duì)改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，有著重要作用。小分子肝素鈣是治療過敏性紫癜常用藥物，但能否預(yù)防遠(yuǎn)期腎損害仍然存在一定爭(zhēng)議。有關(guān)系統(tǒng)分析顯示，由于病例與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)數(shù)不足，納入文獻(xiàn)有所偏差，原始資料有著一定異質(zhì)性[3]。本文對(duì)小分子肝素鈣干預(yù)效果采取Meta分析，評(píng)價(jià)其預(yù)防效果，進(jìn)而為臨床研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)束隨訪時(shí)計(jì)數(shù)資料明確；干預(yù)以小分子肝素鈣治療作為治療組，安慰劑治療作為對(duì)照組；研究類型為RCT；年齡為3～14歲，符合過敏性紫癜相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療前并未發(fā)生腎損害(發(fā)生血尿時(shí)伴有或不伴有蛋白尿)。按照上述標(biāo)準(zhǔn)并由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立判斷文獻(xiàn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)質(zhì)量嚴(yán)重偏倚RCT；與其他藥物聯(lián)合治療；文獻(xiàn)重復(fù)收錄；成人RCT。

1.3 檢索策略 文獻(xiàn)檢索：①數(shù)據(jù)庫：檢索CNKI、萬方、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫及Cochrane 圖書館，手工檢索作為輔助，檢索時(shí)間為建庫～2015年8月。②檢索策略：英文檢索詞與中文檢索詞分別為：Small molecule heparin; Henoch-Schonlein purpura;Kidney damage;Meta-analysis。過敏性紫癜；小分子肝素鈣；安慰劑；腎損害；Meta分析。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 提取資料：根據(jù)Cochrane資料提取表并由2名評(píng)價(jià)者進(jìn)行資料獨(dú)立提取，采取交叉核對(duì)，出現(xiàn)觀點(diǎn)不一致情況需討論解決。資料提取包含：納入文獻(xiàn)研究對(duì)象干預(yù)措施、基本體征以及結(jié)局指標(biāo)；研究者姓名、出處、年月與問題等文獻(xiàn)基本特征。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：是否有退出或者是失訪，如果發(fā)生退出或者是失訪可否采取意向治療分析；能否進(jìn)行分配隱藏；可否應(yīng)用盲法；隨機(jī)方法正確與否。如果均滿足質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，不易發(fā)生偏倚，即為A級(jí)；部分滿足其中1條或者是多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這一研究可能存在偏倚，即為B級(jí)；不滿足其中1條或者是多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這一研究發(fā)生偏倚可能性較高，即為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析應(yīng)用Stata 12.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料、效應(yīng)指標(biāo)選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)與95%CI表示療效治療。Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)異質(zhì)性，P<0.1，有異質(zhì)性；P>0.1，即為研究效應(yīng)量相同，無異質(zhì)性。研究如果無異質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型描述，如果發(fā)生異質(zhì)性應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究篩選情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)制定的相關(guān)檢索策略，檢索出使用小分子肝素鈣治療過敏性紫癜文獻(xiàn)200篇，其中35篇中文文獻(xiàn)，165篇英文文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、全文篩選出6篇符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，其中1篇中文文獻(xiàn)。按照文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，將2篇偏倚文獻(xiàn)剔除[4，6]，最后4篇文獻(xiàn)納入研究[5，7-9]，RCT 4篇文獻(xiàn)相關(guān)信息(見表1)。其中中度偏倚RCT為1篇，低度偏倚RCT為3篇(RCT 4篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2)。納入RCT 4篇文獻(xiàn)，樣本共670例，其中333例小分子肝素鈣治療組(37例腎損害)，337例對(duì)照組(44例腎損害)。

表1 RCT 4篇文獻(xiàn)相關(guān)信息分析Tab.1 Baseline data of 4 RCTs

表2 RCT 4篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析Tab.2 Quality assessment of 4 RCTs

2.2 Meta分析

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)與腎損害療效Meta分析：通過固定效應(yīng)模型采取Meta分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2=5.76，P=0.123，I2=48%，P>0.1)，無異質(zhì)性。腎損害療效Meta分析，RR(相對(duì)危險(xiǎn)度)=0.89，95%CI:0.59～1.34，P=0.578，小分子肝素鈣治療組同對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

圖1 異質(zhì)性檢驗(yàn)與腎損害療效森林圖Fig.1 Forest plot of Heterogeneity test and renal damage effect

2.2.2 敏感性分析：將中度偏倚[7]、樣本量少[5]文獻(xiàn)排除，RR分別為1.16(0.76～1.79)、0.87(0.57～1.32)，變化并不明顯。見圖2、圖3。

圖2 敏感性分析1Fig.2 Analysis 1 on sensitivity

圖3 敏感性分析2Fig.3 Analysis 2 on sensitivity

3 討論

本文RCT 4篇文獻(xiàn)采取準(zhǔn)確隨機(jī)化方法分析，其中分配隱藏不夠充分文獻(xiàn)[5]，出現(xiàn)偏倚可能較??；RCT 4篇文獻(xiàn)，研究對(duì)象均采取盲法，[7-9]文獻(xiàn)對(duì)于結(jié)局測(cè)量者以及研究者采取盲法，研究顯示發(fā)生測(cè)量偏倚可能性較小，RCT 4篇文獻(xiàn)均說明病例失訪狀況，所以，出現(xiàn)偏倚可能性并不大。本文所納入文獻(xiàn)，其證據(jù)強(qiáng)度、文獻(xiàn)質(zhì)量高，分析納入文獻(xiàn)異質(zhì)性結(jié)果顯示無異質(zhì)性。最近幾年以來，隨著對(duì)過敏性紫癜發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，在臨床治療方面也提出更高的要求。目前，對(duì)于過敏性紫癜并發(fā)遠(yuǎn)期腎損害無統(tǒng)一治療方法。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，早期使用小分子肝素鈣能預(yù)防發(fā)生腎損害[10]。過敏性紫癜并發(fā)遠(yuǎn)期腎損害者存在機(jī)體高凝情況、免疫發(fā)病機(jī)制，小分子肝素鈣免疫作用以及抗過敏效應(yīng)能抑制過敏性紫癜患者生成免疫復(fù)合物，降低炎性免疫反應(yīng)，減輕腎損害癥狀。除此之外，小分子肝素鈣能減少免疫球蛋白IgA生成，避免腎小球脈細(xì)血管系膜以及腎小球脈細(xì)血管壁發(fā)生IgA沉積，使得炎癥反應(yīng)得以緩解。與小分子肝素鈣抑制血小板生成血栓烷A2效果相比，其抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素I2生成效果更為明顯，I2/A2比值明顯下降，容易導(dǎo)致血管痙攣，進(jìn)而發(fā)生血小板積聚，釋放炎癥介質(zhì)增加，產(chǎn)生血栓，這會(huì)使腎損害加重。所以應(yīng)用小分子肝素鈣對(duì)過敏性紫癜并發(fā)遠(yuǎn)期腎損害干預(yù)效果存在一定爭(zhēng)議。

本文研究結(jié)果顯示，腎損害療效Meta分析[RR=0.89，95%CI(0.59，1.34)，P=0.578]，小分子肝素鈣治療組同對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，小分子肝素鈣不能預(yù)防遠(yuǎn)期腎損害。敏感性分析符合RCT 4篇文獻(xiàn)研究結(jié)果，由于有關(guān)文獻(xiàn)少，所以，并未對(duì)其遠(yuǎn)期并發(fā)癥進(jìn)行分析。本組研究仍存在局限與不足，即：未分析遠(yuǎn)期不良反應(yīng)；本文所納入RCT文獻(xiàn)沒有關(guān)于過敏性紫癜遠(yuǎn)期不良反應(yīng)分析；隨訪的時(shí)間范圍具有較大的差別，小分子肝素鈣療程、劑量差異；文獻(xiàn)納入數(shù)量少且樣本量也有一定限制。雖然早期應(yīng)用小分子肝素鈣能預(yù)防腎損害發(fā)生，但在遠(yuǎn)期腎損害預(yù)防中無明顯效果，仍需通過多中心、大規(guī)模RCT做深入研究。

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(編校：王冬梅)

Effect of appling small molecule heparin calcium on long-term renal damage of patients with allergic purpura by Meta analysis

YAN-Ping,YIN Zhan-ruΔ

(Department of Pediatrics, Harrison International Peace Hospital, Hengshui 053000, China)

ObjectiveTo evaluate small molecule heparin allergic purpura complicated by long-term kidney damage intervention by Meta analysis. MethodsDatabases of CNKI,Wanfang,VIP,CBM and Cochrane Library were searched,hand searching as an auxiliary, included studies were assessed by quality of analysis, Meta-analysis was conducted by Stata12.1 software line. Results4 articles were included in randomized controlled clinical trials (randomized controlled trials, RCT), a sample of 670 cases, 333 cases of small molecule heparin calcium treatment group (37 cases of renal damage has occurred), 337 cases of control group (44 cases of renal damage has occurred), no difference between the 2 groups (RR=0.89, 95%CI: 0.59-1.34,P=0.578).ConclusionThe early application of small molecular weight heparin calcium can not prevent kidney damage, it needs to do in-depth research by multi-center, large-scale RCT.

small dose molecular heparin calcic;Henoch-Schonlein purpura;kidney damage;intervention;Meta analysis

河北省衡水市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(13002Z)

閆平，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：小兒內(nèi)科，E-mail：547868026@qq.com；殷站茹，通訊作者，女，本科，主任醫(yī)師，研究方向：小兒內(nèi)科，E-mail：yinzhanru2181028@163.com。

R725

A

1005-1678(2015)09-0177-03