馮 佳，施秉銀，劉 淑，高愛博

（西安交通大學醫(yī)學部：1.第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安 710061；2.附屬市九院內(nèi)分泌科，陜西西安 710054）

◇臨床研究◇

載脂蛋白A5基因多態(tài)性與代謝綜合征的相關(guān)性

馮 佳1，2，施秉銀1，劉 淑1，高愛博1

（西安交通大學醫(yī)學部：1.第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安 710061；2.附屬市九院內(nèi)分泌科，陜西西安 710054）

目的 探討載脂蛋白A5（apo A5）基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）單核苷酸多態(tài)性與代謝綜合征的關(guān)系。方法 采用聚合酶聯(lián)反應及限制性片段長度多態(tài)性分析方法測定110例代謝綜合征（MS）患者及110例健康對照組的apo A5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位點的基因型，并檢測血糖、血脂等指標，比較不同基因型與MS患病風險的關(guān)系。結(jié)果 -1131CC基因型攜帶者體重指數(shù)（BMI）、甘油三酯（TG）較TC、CC基因型升高，存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。1259CC基因型攜帶者TG、糖化血紅蛋白（HBA1C）較TC、CC基因型升高，存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。-1131CC基因型攜帶者發(fā)生MS的風險是TT基因型攜帶者的4.5倍（OR= 4.504，95%CI：1.766～11.490，P=0.002），且都得到統(tǒng)計學支持。結(jié)論 apo A5-1131T＞C（rs662799）基因多態(tài)性與MS的發(fā)病可能相關(guān)；而apo A5 1259T＞C（rs2266788）基因多態(tài)性與MS的發(fā)病無明顯相關(guān)性。

載脂蛋白A5；代謝綜合征；基因多態(tài)性；血脂；遺傳

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組復雜的代謝紊亂癥候群，主要包括中心性肥胖、血壓及血糖水平增高、血脂異常，其多種危險因素之間的相互作用，致使糖尿病、心血管及腎臟疾病的發(fā)生風險增加［1-3］，且與上述疾病的死亡率上升密切相關(guān)［4］。我國2001年大型流行病學調(diào)查顯示，成人MS的患病率為16.5%［5］；而2009年調(diào)查顯示，我國成人患病率已升至18.2%［6］。MS及其各個組分的發(fā)病率均逐年升高，已成為威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題［7］。

MS的發(fā)生除了與肥胖、生活習慣等環(huán)境因素有關(guān)外，近年來，遺傳因素與MS的關(guān)系也越來越受到人們關(guān)注［8］。隨著分子生物學及人類基因組計劃的不斷發(fā)展，從基因水平揭示MS的發(fā)病機制已成為醫(yī)學研究的熱點。國內(nèi)、外研究顯示，載脂蛋白A5基因（apolipoprotein A5 gene，apo A5）部分單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點可能與MS的發(fā)生相關(guān)［9-11］。KISEAI等［12］在匈牙利人群研究中發(fā)現(xiàn)，apo A5基因的二單倍體型（T-1131C、IVS3+G476A、T1259C）是MS獨立危險因素。YAMADA［13］對1 017名MS的日本人-1131T＞C位點檢測時同樣得出-1131C與MS顯著相關(guān)。但在不同種族及地區(qū)研究結(jié)果不盡相同［14-15］。本研究選取中國北方地區(qū)漢族人群為研究對象，旨在分析apoA5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位點SNP的分布特點，從遺傳角度探討基因變異在MS發(fā)病中的可能作用，為臨床預防及個體化治療MS提供科學依據(jù)及新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象標本采集自西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院2014年體檢者及住院患者。MS組，選取110例門診及住院患者，男57例，女53例。年齡（53.85±10.13）歲。符合2005年國際糖尿病聯(lián)盟（IDE）診斷標準，中心性肥胖：中國人群中定義為男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm；另合并以下4項指標中的任何兩項：①甘油三酯（TG）水平≥1.7 mmol/L，或針對此脂質(zhì)異常進行過相應治療；②高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低：男性＜1.03 mmol/L，女性＜1.29 mmol/L，或針對此脂質(zhì)異常進行過相應治療；③血壓升高：收縮壓（SBP）≥130 mmHg或舒張壓（DBP）≥85 mm Hg，或此前已診斷為高血壓并治療；④空腹血糖（EBS）升高：EBS≥5.6 mmol/L，或此前已被診斷為2型糖尿病。對照組，按照年齡、性別與MS組匹配（P＞0.05）原則，選取110例，男59例，女51例，年齡（50.47±11.23）歲。經(jīng)詢問病史、體格檢查，心電圖、血脂、EBS、HBA1C及肝、腎功等檢查，排除糖尿病、高血壓病、冠心病、腦血管疾病。研究對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 采集研究對象的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腰圍、既往史、血壓。

1.2.2 主要試劑及儀器 DNA提取試劑盒，天根生化科技（北京）有限公司；2×Taq PCR Master Mix，天根生化科技（北京）有限公司；MseⅠ限制性內(nèi)切酶，賽默飛世爾科技公司；Apa LⅠ限制性內(nèi)切酶，賽默飛世爾科技公司；PCR儀，伯樂生命醫(yī)學產(chǎn)品有限公司。引物由上海生工生物技術(shù)有限公司合成。

1.2.3 標本采集 空腹12 h靜脈采血，檢測血常規(guī)、肝、腎功、血糖、血脂、糖化血紅蛋白、apo A、apoB。同時抽取靜脈血2 m L，-20℃保存，用作全血DNA提取。

1.2.4 引物合成 根據(jù)apo A5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）序列，參考設計擴增引物。apo A5基因-1131T＞C（rs662799）［16］上游引物：5＇-CCCCAGGAACTGGAGCGAAATT-3＇，下游引物：5＇-ATGGGCAGGAGTGTGGTAGAAAG-3＇。Apo A5基因1259T＞C（rs2266788）［17］上游引物：5＇-AGCATCACGGCAAACAGGCTTGCAG-3＇，下游引物：5＇-ACCAAAGGGGCTGCTGTCTCGTGCA-3＇。

1.2.5 聚合酶聯(lián)反應及限制性片段長度多態(tài)性分析（PCR-RELP） PCR反應體系20μL，包含DNA模板1μL、上下游引物各0.4μL、2×Taq PCR Master mix 10μL、dd H2O 8.2μL。反應條件：95℃預變性5 min，95℃變性30 s，-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）位點分別以55℃、63℃退火45 s，72℃延伸30 s，共35個循環(huán)，72℃終延伸10 min。RELP反應體系及酶切結(jié)果：①-1131T＞C（rs662799）位點應用MseⅠ酶切體系：PCR產(chǎn)物10 μL、nuclease-free water 18μL、10×Buffer R 2μL、MseⅠ1μL，65℃消化過夜；②1259T＞C（rs2266788）位點應用Apa LⅠ酶切體系：PCR產(chǎn)物10μL、watter，nuclease-free 17μL、10×EastDigest Green Buffer 2μL、East Digest enzyme 1μL，37℃消化10 min；③20 g/L瓊脂糖凝膠電泳，在凝膠成像系統(tǒng)中觀察結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件。主要指標均用χ2檢驗進行Hardy-Weinberg平衡檢驗。年齡、BMI、腰圍、血壓、血脂、EBS、HBA1C數(shù)據(jù)均以（均值±標準差）表示，兩組臨床及生化指標的比較用t檢驗；等位基因頻率用百分比表示，兩組等位基因頻率的差異性采用χ2檢驗。對MS組apo A5各基因型間臨床及生化指標比較應用方差分析；Logistic回歸計算比值比（oddsratios，OR）及95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料的比較MS組與對照組的性別和年齡差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 Hardy-Weinberg平衡檢驗結(jié)果在MS組和對照組人群中，apo A5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位點各種基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡規(guī)律，顯示本實驗人群具有群體代表性，可反映整體基因分布情況。

2.3 酶切結(jié)果判讀-1131T＞C（rs662799）位點經(jīng)MseⅠ酶切后結(jié)果如圖1所示，TT型：265 bp、22 bp，TC型：287 bp、265 bp、22 bp，CC型：287 bp。1259T＞C（rs2266788）位點經(jīng)Apa LⅠ酶切后結(jié)果如圖2所示，TT型：205 bp，TC型：205 bp、184 bp、21 bp，CC型：184 bp、21 bp。因為21 bp和22 bp的核苷酸序列較短，分子量小，電泳后無法在凝膠上顯示，但不影響基因型的判讀。

圖1 -1131T＞C（rs662799）位點的MseⅠ酶切結(jié)果Eig.1 Results of-1131T＞C（rs662799）MseⅠenzyme digestion

圖3 ApoA5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）基因型測序峰圖Eig.3 Gene sequencing of apo A5 gene-1131T＞C（rs662799）and 1259T＞C（rs2266788）

圖2 1259T＞C（rs2266788）位點的Apa LⅠ酶切結(jié)果Eig.2 Results of 1259T＞C（rs2266788）Apa LⅠenzyme digestion

2.4 測序分析各基因型選取1個樣本對PCR產(chǎn)物進行測序分析，以驗證酶切結(jié)果的準確性。委托北京華大基因科技股份有限公司進行測序分析。各基因型測序峰圖如圖3所示：A～C為-1131T＞C（rs662799）位點（正向測序），基因型分別為TT型、TC型、CC型。D～E為1259T＞C（rs2266788）位點（反向測序，峰圖中的A即為正向測序中的T，G即為正向測序中的C），基因型分別為TT型、TC型、CC型。酶切反應結(jié)果與測序結(jié)果一致。

2.5 兩組臨床及生化指標的比較MS組的體重指數(shù)（BMI）、收縮壓、腰圍、TG和HBA1指標MS組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

2.6 MS組apoA5各基因型間臨床及生化指標的比較①-1131T＞C位點：TT、TC、CC三種基因型間MS患者的SBP、DSP、腰圍、膽固醇（TC）、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A（apo A）、載脂蛋白B（apoB）、EBS、HBA1C指標的水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而BMI、TG指標三種不同基因型間存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。②1259T＞C位點：TT、TC、CC三種基因型間MS患者的BMI、SBP、DSP、腰圍、TC、HDL-C、LDL-C、apo A、apoB、 EBS指標的水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而TG、HBA1C指標三種基因型間存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05，表2、表3）。

表1 MS組與對照組臨床及生化指標的比較Tab.1 Comparison of clinical and biochemical indexes in MS group and control group（±s）

表1 MS組與對照組臨床及生化指標的比較Tab.1 Comparison of clinical and biochemical indexes in MS group and control group（±s）

指標MS組對照組t值P值53.85±10.13 50.47±11.23 1.631 0.203 BMI（kg/m2）24.97±3.15 23.54±3.55 3.141 0.002*SBP（mm Hg）121.03±17.30 115.72±19.23 2.153 0.032*DBP（mm Hg）74.34±8.01 72.10±9.73 1.861 0.064腰圍（cm）87.45±10.88 81.25±11.25 1.998 0.049*TC（mmol/L）4.66±0.84 4.16±0.95 0.445 0.657 TG（mmol/L）2.32±2.13 1.53±3.44 2.527 0.008*HDL-C（mmol/L）1.10±0.32 1.16±0.29-1.329 0.185 LDL-C（mmol/L）2.72±0.82 2.63±0.60 0.867 0.387 apo A（g/L）1.21±0.15 1.18±0.16 0.681 0.497 apoB（g/L）0.89±0.20 0.82±0.18 1.583 0.117 EBS（mmol/L）5.48±1.89 5.07±1.80 1.643 0.102 HBA1C（%）5.98±1.03 5.49±0.79 2.209 0.030年齡（歲）*

表2 MS組apoA5-1131T＞C各基因型的臨床及生化指標的比較Tab.2 Comparison of clinical and biochemical indexes of each genotype of apo A5-1131T＞C in MS group（±s）

表2 MS組apoA5-1131T＞C各基因型的臨床及生化指標的比較Tab.2 Comparison of clinical and biochemical indexes of each genotype of apo A5-1131T＞C in MS group（±s）

指標CC型TC型TT型E值P值BMI（kg/m2）25.44±3.61 24.21±3.08 25.23±2.80 3.324 0.021*5.88±0.83 5.67±0.71 6.13±1.31 0.979 0.511 SBP（mm Hg）122.42±11.45 117.40±17.82 122.93±20.00 1.197 0.276 DBP（mm Hg）46.74±4.22 71.83±8.52 74.64±7.72 1.027 0.429腰圍（cm）88.29±11.87 87.00±9.97 87.50±12.49 1.083 0.455 TC（mmol/L）4.80±0.84 4.61±0.80 4.60±0.87 1.613 0.118 TG（mmol/L）2.75±4.13 2.31±1.79 1.00±0.66 4.523 0.024*HDL-C（mmol/L）1.04±0.31 1.20±0.38 1.07±0.27 0.819 0.769 LDL-C（mmol/L）2.81±0.77 2.65±0.84 2.70±0.84 1.183 0.342 apo A（g/L）1.18±0.14 1.25±0.15 1.19±0.15 1.356 0.209 apoB（g/L）0.91±0.18 0.89±0.20 0.88±0.21 1.661 0.110 EBS（mmol/L）5.67±2.41 5.35±1.53 5.45±1.76 0.843 0.715 HBA1C（%）

表3 MS組apoA5 1259T＞C各基因型臨床及生化指標的比較Tab.3 Comparison of clinical and biochemical indexes of each genotype of apo A5 1259T＞C in MS group（±s）

表3 MS組apoA5 1259T＞C各基因型臨床及生化指標的比較Tab.3 Comparison of clinical and biochemical indexes of each genotype of apo A5 1259T＞C in MS group（±s）

指標TT型TC型CC型E值P值25.03±3.00 24.55±3.36 24.61±3.26 1.407 0.288 SBP（mm Hg）124.05±18.84 116.53±15.74 120.90±8.39 1.161 0.307 DBP（mm Hg）75.30±8.09 72.50±8.24 75.90±5.51 1.627 0.103腰圍（cm）88.40±10.72 86.71±10.25 85.50±23.33 0.786 0.687 TC（mmol/L）4.60±0.84 4.76±0.91 4.64±0.38 1.324 0.248 TG（mmol/L）1.56±0.65 2.44±0.63 2.76±0.79 4.798 0.017*HDL-C（mmol/L）1.13±0.33 1.08±0.32 1.07±0.35 0.799 0.794 LDL-C（mmol/L）2.68±0.82 2.77±0.91 2.72±0.32 1.115 0.405 apo A（g/L）1.20±0.14 1.21±0.16 1.26±0.17 0.835 0.699 apoB（g/L）0.89±0.20 0.89±0.20 0.83±0.08 0.748 0.793 EBS（mmol/L）5.41±1.58 5.72±2.45 4.94±0.64 0.729 0.841 HBA1C（%）5.17±0.45 5.76±0.74 5.93±1.21 1.945 0.034 BMI（kg/m2）*

2.7 apoA5各等位基因頻率及與代謝綜合征的關(guān)系MS組及對照組-1131T＞C位點T、C等位基因頻率分別為55.9%、44.1%和72%、28%（P＜0.000 1）；MS組及對照組1259T＞C位點T、C等位基因頻率分別為72%、27%和75.5%、24.5%（P=0.629，表4）。

Logistic回歸顯示，apo A5-1131T＞C TC基因型攜帶者發(fā)生MS的風險比TT基因型攜帶者高（OR=2.895，95%CI：1.270～6.603，P=0.011）；而CC基因型攜帶者發(fā)生MS的風險是TT基因型攜帶者的4.5倍（OR=4.504，95%CI：1.766～11.490，P=0.002），且都得到統(tǒng)計學支持（表5）。

表4 apoA5各SNP位點等位基因分布頻率Tab.4 The frequency of apo A5 allele distribution

表5 apoA5基因多態(tài)性與MS易感性的卡方檢驗及Logistic回歸分析Tab.5 Chi-square test and Logistic regression analysis of apo A5 gene polymorphism and susceptibility to MS

3 討 論

apoA5基因是在2001年，由PENNACCHIO［18］及VLIET［19］等人比較了人與小鼠DNA基因序列后發(fā)現(xiàn)的由1 889 bp組成的載脂蛋白編碼基因。apoA5具有366個氨基酸，包含3個內(nèi)含子、4個外顯子。apoA5位于人染色體11q23區(qū)，與apoA1/C3/A4基因簇apoA4下游距離約30 kB。apoA5主要在肝臟合成，分布于乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL）中。

apo A5基因SNP對血脂、血糖及心血管疾病的影響是近年來國內(nèi)外研究的熱點，尤其對TG的影響更為明顯。在敲除或過表達apo A5的小鼠中，脂蛋白酯酶（LPL）活性因受到apo A5水平的調(diào)節(jié)而使TG水平升高或降低［20］。apo A5已成為迄今為止發(fā)現(xiàn)的對血漿TG水平影響最明顯的生理因子之一。apo A5基因突變導致的功能缺陷可引起嚴重的HTG。目前，共發(fā)現(xiàn)了10余個人類常見的apo A5基因SNP位點；其中-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位點apo A5基因多態(tài)性與人群血脂代謝密切相關(guān)［21-22］。關(guān)于apoA5調(diào)節(jié)TG代謝的作用機制，可能主要有以下幾方面：①抑制肝臟VLDL的合成及釋放；②激活LPL，增加TG水解；③加速肝臟對富含TG脂蛋白及其殘粒的攝?。?3］。高甘油三酯血癥與以肥胖和高血糖為主要特征的MS亦關(guān)系密切，然而，針對我國北方漢族人群MS與上述二位點SNP的關(guān)系目前尚不明確。因此，-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）SNP是否和MS的發(fā)生存在一定關(guān)系成為本研究的關(guān)注點。

本研究通過分析不同基因型間血脂水平的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩病例組攜帶CC基因型的患者TG水平較TC型及TT型升高（P＜0.05）。這一結(jié)果與HARALD GRALLERT［24］對參加奧格斯堡區(qū)健康協(xié)作研究及薩爾茨堡區(qū)冠狀動脈硬化高危因素患者預防組織的MS患者研究結(jié)果相一致。這些結(jié)果均提示，-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）二位點變異跟血脂水平存在密切的關(guān)系。MS組-1131 T＞C位點C等位基因頻率明顯高于對照組（44.1%vs.28%，P＜0.000 1）；且經(jīng)Logistic回歸分析，-1131 CC基因型攜帶者發(fā)生MS的風險是TT基因型攜帶者的4.5倍（OR= 4.504，95%CI：1.766～11.490，P=0.002）。這說明-1131T＞C位點基因變異可能導致MS發(fā)病。MS組1259T＞C位點C等位基因頻率與對照組分布無統(tǒng)計學差異（27%vs.24.5%，P=0.629）；Logistic回歸顯示，apo A5 1259T＞C TC基因型攜帶者發(fā)生MS的風險比CC基因型攜帶者低（OR=0.538，95% CI：0.134～0.897，P=0.659）；而TT基因型攜帶者發(fā)生MS的風險與CC基因型攜帶者相比降低78.5%（OR=0.215，95%CI：0.038～0.718，P=0.138），且均未得到統(tǒng)計學支持。這說明1259T＞C位點基因變異可能與MS發(fā)病無相關(guān)性。

本研究在驗證了apoA5基因-1131T＞C（rs662799）及1259T＞C（rs2266788）多態(tài)性對TG水平影響的同時，進一步發(fā)現(xiàn)MS組-1131C等位基因頻率明顯高于正常對照組。由此推斷，apo A5-1131C等位基因可能是MS的易感基因，但其作用的分子機制目前還不是很明確，有待進一步探討與研究。由于MS病因的復雜性及受本實驗樣本量及研究的方法的限制，-1131C等位基因是否可作為MS發(fā)病的遺傳學標志，還有待更大樣本量前瞻性實驗來驗證，從而為apoA5基因-1131T＞CSNP對MS的預測價值提供更多的理論依據(jù)。

綜上所述，隨著我國社會經(jīng)濟的飛速發(fā)展，MS在我國已相當常見。因此，亟需找到能夠早期篩選出MS高危人群的方法，以降低MS的發(fā)生率，減緩糖尿病、心血管病等相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展風險。本研究揭示了apo A5基因-1131T＞C（rs662799）多態(tài)性與MS的發(fā)病可能相關(guān)，而1259T＞C（rs2266788）多態(tài)性與MS的發(fā)病無顯著相關(guān)性。但二位點對患者血清TG水平有較大影響。因此，對具有-1131C基因型的人群應早期干預，對避免MS的發(fā)生有一定意義。

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（編輯 卓選鵬）

Association between apolipoprotein A5 genepolymorphism and metabolic syndrome

EENG Jia1，2，SHI Bing-yin1，LIU Shu1，GAO Ai-bo1（1.Department of Endocrinology，the Eirst Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University Health Science Center，Xi'an 710061；2.Department of Endocrinology，the Ninth Affiliated
Hospital of Xi'an Jiaotong University Health Science Center，Xi'an 710054，China）

Objective To investigate the relationship between apolipoprotein A5（apo A5）gene and metabolic syndrome（MS）.Methods Polymerase chain reaction and technique of restriction fragment length polymorphism were used to determine the genotypes of apo A5-1131T＞C（rs662799）and 1259T＞C（rs2266788）in 110 patients with MS and 110 healthy control subjects.Results The levels of BMI and TG of subjects with apo A5-1131CC genotype were higher than those of subjects with TC and CC genotype（P＜0.05）.The levels of TG and HBA1C of subjects with apo A5 1259CC genotype were higher than those of subjects with TC and CC genotype（P＜0.05）.The risk of MS in subjects with apo A5-1131CC genotype was 4.5 times higher than that in subjects with TT genotype（OR=4.504，95%CI：1.766-11.490，P=0.002）.Conclusion The genetic polymorphism of apo A5-1131T＞C（rs662799）may contribute to an increased risk of MS while that of apo A5 1259T＞C（rs2266788）has no obvious relationship with the occurrence of MS.

apolipoprotein A5；metabolic syndrome；genetic polymorphism；lipid；heredity

R589.9

A

10.7652/jdyxb201505017

2015-01-27

2015-03-20

施秉銀.E-mail：2824633445@qq.com.cn

優(yōu)先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150803.1803.004.html（2015-08-03）