李 雪 綜述 文吉秋 審校

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·腎臟移植·

移植腎抗體介導的排斥反應的診治新進展

李 雪 綜述 文吉秋 審校

腎移植是終末期腎病有效的治療手段之一，但抗體介導的排斥反應(ABMR)是影響移植腎預后的最嚴重最危險的因素。以往ABMR是以C4d在移植腎腎小管周圍毛細血管(PTC)沉積作為診斷標準，最近提出了C4d陰性的ABMR，使得ABMR檢出率大大提高。影響ABMR預后的危險因素包括C4d在移植腎PTC沉積、供者特異性抗體(DSA)、與補體結合的DSA及亞臨床ABMR。ABMR的治療策略主要是清除預存抗體和抑制新抗體的產(chǎn)生，抑制新抗體產(chǎn)生的治療包括使用抗CD20單克隆抗體、硼替佐米、抗C5a單克隆抗體等方法。

腎移植 抗體介導的排斥反應 診斷 治療

隨著配型技術的提高和免疫抑制劑的發(fā)展，近十年來，移植腎的一年存活率得到了顯著提高，但移植腎的長期存活率并未得到明顯改善[1]?？贵w介導的排斥反應(ABMR)是影響移植腎遠期預后的首要因素[2]。最近隨著對ABMR研究深入，在診斷方法、檢測抗體技術、預后影響因素的研究均有新的進展。而在治療上，隨著對其機制的深入認識，也有很多新藥出現(xiàn)。本文就ABMR的診療進展做一綜述。

ABMR的發(fā)病機制

ABMR的細胞和分子機制仍有待闡明，目前認為B細胞和漿細胞活化產(chǎn)生供者特異性抗體(DSA)，后者與內皮細胞上的人類白細胞抗原(HLA)或非HLA分子結合造成內皮細胞的損傷是ABMR的主要機制[3]。

抗體與內皮細胞結合，通過補體依賴與非補體依賴途徑募集自然殺傷細胞(NK細胞)、多形核中性粒細胞和巨噬細胞，從而導致毛細血管炎和組織損傷[3](圖1)。急性ABMR(aABMR)在形態(tài)學上主要表現(xiàn)為血小板聚集、血栓性微血管病(TMA)和中性粒細胞聚集，進而導致細胞壞死和急性移植腎功能不全。慢性ABMR(cABMR)源于反復的微血栓形成和炎性改變，表現(xiàn)為移植腎腎小球病(TG)和移植腎功能下降[4]。除了直接由抗體導致的病理改變，B細胞和漿細胞也參與排斥和免疫耐受。

圖1 抗體介導排斥反應的發(fā)生機制[3]MHC：主要組織相容性復合體；ADCC：抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用;NK細胞:自然殺傷細胞

ABMR的診斷標準

早期對ABMR的診斷主要強調兩個方面：管周毛細血管炎、中性粒細胞浸潤和新出現(xiàn)的HLA Ⅰ類抗體[5]。1993年，F(xiàn)eucht等[6]發(fā)現(xiàn)補體C4被激活后的終末裂解產(chǎn)物C4d可特異沉積于腎小管周圍毛細血管(PTC)內皮，并被認為是aABMR的特異性標志物。直到2003年Banff會議根據(jù)臨床病理和免疫學發(fā)現(xiàn)，對細胞性排斥(TCMR)和ABMR進行了明確地區(qū)分[7]。2013年的Banff會議進一步明確了ABMR的診斷標準，包括血清中存在DSA，DSA與血管內皮相互作用，最終導致組織損傷。值得注意的是，C4d不再作為ABMR診斷的必要條件(表1)[8]。

表1 ABMR的分類標準(Banff 2013)

ABMR：抗體介導的排斥反應；ENDAT：內皮激活和損傷轉錄；cg：Banff慢性腎小球病分數(shù)；g：Banff腎小球炎分數(shù)；v：Banff血管炎分數(shù)；ptc：腎小管周圍毛細血管

C4d與ABMR C4d是補體C4活化的裂解產(chǎn)物，是通過不同的補體激活途徑裂解產(chǎn)生的補體片段，可與血管內皮細胞和基膜結合。C4d可穩(wěn)定保持數(shù)小時至數(shù)月，一直以來被認為是ABMR重要的標志物[9]。但C4d診斷ABMR的敏感度很低，其表達與PTC的密度呈正比[9]。因此，近年來很多研究提出了C4d陰性ABMR的概念。Loupy等[10]研究發(fā)現(xiàn)，55%的C4d陰性ABMR存在管周毛細血管炎，Einecke等[2]發(fā)現(xiàn)63%的晚期移植腎失功可能與ABMR有關，而其中很多為C4d陰性。總之，在缺血的組織，如急性腎小管損傷(ATN)和移植腎延遲恢復(DGF)的組織中很少見C4d沉積。雖然C4d診斷ABMR敏感度差，假陽性率較高，但其仍是ABMR的重要標記物。血清DSA與C4d呈現(xiàn)很好的相關性，而C4d陽性是移植腎丟失的獨立危險因素。

DSA與ABMR 器官移植體液免疫理論的建立與抗體檢測的技術息息相關。1914年染料排除試驗的建立使人類最早發(fā)現(xiàn)了細胞毒抗體[11]。50年后的Terasaki等[11]建立了微量淋巴毒檢測方法證實了血清中存在HLA抗體。

1987年，Bjorkman等[12]在鑒定HLA分子結構方面做出了重大突破。有了這樣的基礎，通過重組細胞株可獲得單一抗原特異性，并由此促成了Luminex單一抗原微珠檢測技術的誕生，進而精確地檢測出抗體的特異性，包括針對供者的抗體，即DSA[13]。DSA可直接針對HLA或其他內皮細胞抗原，目前已成為ABMR的診斷的必要條件[14]。一項系統(tǒng)性分析表明，移植前預存的DSA使急性排斥的風險升高2倍，使移植腎失功的風險升高75%[15]。體外研究證實HLA I類抗體可通過補體依賴和非補體依賴途徑激活的損傷內皮細胞[16]。值得注意的是，并非所有的DSA均可與補體結合并引起ABMR，有些病理表現(xiàn)為毛細血管炎及C4d陽性的病例并未檢測到DSA，實際上，大多數(shù)DSA陽性的患者移植腎功能正常，與DSA陰性的患者長期存活率相當[17]。

TG與ABMR TG是慢性移植腎損傷的一種特殊病理改變，主要表現(xiàn)微循環(huán)內皮細胞的反復損傷和重塑。典型的TG光鏡下可見腎小球外周袢雙軌樣改變,腎小球系膜基質增多，電鏡下可見外周袢腎小球基膜分層，伴有內皮腫脹和內皮窗孔的消失，免疫熒光染色無明顯免疫復合物的沉積；早期的TG主要依靠電鏡診斷，電鏡下腎小球外周袢基膜分層，內皮腫脹和內皮窗孔的消失[18]。HLA Ⅱ類抗體是導致TG的主要原因，一些研究認為，自身抗體、丙型肝炎病毒抗體等因素也可導致TG樣改變[19]，診斷時應注意鑒別。總之，cABMR是誘發(fā)TG的主要原因，與TG關系密切。

影響ABMR預后的危險因素

急性和慢性ABMR均與移植腎的預后不良相關，既往出現(xiàn)aABMR的患者再發(fā)排斥反應和出現(xiàn)cABMR的風險顯著增加，而曾經(jīng)診斷為cABMR的患者移植腎丟失的風險也顯著提高。即使如此，并非所有的ABMR預后均差，一些ABMR患者在治療后移植腎功能可長期穩(wěn)定。以下我們綜述影響ABMR預后的危險因素，包括C4d、DSA、與補體結合的DSA及亞臨床ABMR。

C4d 對于aABMR，C4d是再次出現(xiàn)排斥、發(fā)展為cABMR和移植腎失功的獨立的生物標志物。Djamali等[20]對致敏受者移植腎血液開放后的零點活檢標本進行研究后發(fā)現(xiàn)，局灶C4d沉積對之后的ABMR有預測價值；Loupy等[10]發(fā)現(xiàn)彌漫和局灶的C4d沉積患者的微血管炎癥無明顯差別。而術后3個月常規(guī)活檢時出現(xiàn)微血管炎癥和HLA Ⅱ類的DSA的患者之后cABMR的發(fā)病率是對照組的4倍。

C4d和內皮細胞損傷同樣是cABMR預后不良的危險因素。Gaston等[21]對173例腎移植10年以上受者影響預后的因素進行分析，試圖對導致其移植腎功能不全的原因進行分析，結果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者存在抗體介導的相關損傷(C4d或DSA)，且C4d是影響后期移植腎預后的獨立危險因素。其他研究也證實局灶或彌漫的C4d沉積與cABMR移植物丟失有關[22]。

DSA及與補體結合的DSA(C1q-DSA、C3d-DSA) 預存的和新產(chǎn)生的抗體都會對移植腎的生存率產(chǎn)生影響。這些抗體可針對內皮細胞上的HLA和非HLA分子，包括MICA和血管緊張素Ⅰ類受體。2011年Banff會議將aABMR分為兩型，Ⅰ型主要見于術前預存抗體的患者，排斥主要發(fā)生于術后早期；Ⅱ型主要見于術后后期新出現(xiàn)DSA的患者，目前認為主要與免疫抑制不足和患者依從性差有關。由于Ⅱ型抗體主要見于術后晚期的ABMR，因此，與Ⅰ型相比，Ⅱ型抗體與移植腎失功密切相關。

DSA的臨床意義與其平均熒光強度(MFI)相關，也與其與補體結合的能力相關。最近的研究表明，與C1q結合的DSA(C1q-DSA)是移植腎失功的獨立危險因素[23]。C1q是構成補體C1的一個重要成分，由6個相同的亞單位組成對稱的六聚體，當兩個以上的C1q與免疫復合物中的IgM或IgG的Fc段結合后，C1q構型發(fā)生改變，啟動補體經(jīng)典激活途徑。Loupy等[23]根據(jù)DSA(+/-)，DSA-C1q(+/-)，MFI值(是否>6 000)將1 016例腎移植受者分為5組并觀察其預后，結果發(fā)現(xiàn)，與DSA的MFI值相比，C1q-DSA的意義更大。在其他實體器官移植中(如心臟移植)也可見相似的現(xiàn)象。這些研究也表明由DSA導致的補體級聯(lián)激活是ABMR發(fā)展的主要機制，而并非所有的DSA均可結合并激活補體系統(tǒng)。法國Sicard等[24]探索應用DSA與補體C3d結合能力(C3d-DSA)來評價移植腎失功的風險，發(fā)現(xiàn)C3d-DSA是強烈的獨立預示移植腎失功因子，且較C1q-DSA評價指標更佳，對AMR患者更能準確預示移植腎失功。

亞臨床ABMR 亞臨床ABMR的診斷需要符合兩點，一是移植腎功能正常，二是滿足ABMR診斷標準。目前研究表明亞臨床排斥也是影響移植腎預后的重要因素。Loupy等[23]對54例術前存在DSA的腎移植受者進行了觀察，在術后3個月的常規(guī)活檢中，17例受者診斷為亞臨床排斥反應；在術后一年重復腎活檢時，亞臨床排斥的受者間質纖維化/腎小管萎縮(IFTA)程度和TG的發(fā)生率均較對照組高。因此，我們認為對于高?；颊?如術前或術后檢測到DSA、CDC陽性)，常規(guī)活檢是必要的。而對于亞臨床ABMR的受者，有必要進行積極的干預。

ABMR的治療

目前認為之前所謂的“耐激素排斥反應”即ABMR；激素主要通過殺傷和調節(jié)T細胞治療排斥反應，對TCMR效果較好，而其治療ABMR的有效率只有15%～30%[14]。抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)可誘導B細胞和漿細胞的凋亡[25]，但其單獨治療ABMR效果不佳。ABMR的治療策略主要是清除預存抗體和抑制新抗體的產(chǎn)生。傳統(tǒng)的清除預存抗體的方法包括血漿置換/免疫吸附(PE/IA)和靜脈用人免疫球蛋白(IVIG)，而隨著對B細胞和補體系統(tǒng)的深入研究，近年來針對ABMR的治療出現(xiàn)了一些新的藥物，包括利妥昔單抗、硼替佐米、依庫麗單抗(eculizumab)等。上述藥物單獨或聯(lián)合使用，對ABMR的預防和治療提供了新的思路(圖2)。

圖2 ABMR的治療[3]ABMR：抗體介導的排斥反應；APC：抗原提呈細胞；ATG：抗胸腺細胞免疫球蛋白；IVIG：靜脈用人免疫球蛋白；PE/IA：血漿置換/免疫吸附;DC: 樹突狀細胞

PE/IA PE/IA可快速清除抗體，是治療aABMR的重要手段[26]。但治療結束后血漿抗體濃度發(fā)生反跳，故PE/IA并非病因性治療，只是比藥物更迅速、有效地降低抗體的濃度，終止由此導致的組織損害，使疾病暫時得到控制。

IVIG IVIG對B細胞和T細胞均有免疫調節(jié)作用，因此也常應用于高敏腎移植患者術前的脫敏治療。IVIG還可以誘導B細胞凋亡并調節(jié)B細胞信號傳導，大劑量IVIG可與DSA結合并減輕DSA導致的移植腎損傷[26]。

雖然改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)推薦IVIG作為aABMR的治療方案[27]，目前仍缺少IVIG的隨機對照研究(RCT)。多項回顧性研究證實IVIG治療aABMR的有效率為50%～90%，而各項研究使用的IVIG的劑量也各有不同，也有IVIG與PP或激素聯(lián)合使用的報道。

IVIG的半衰期為3～4周。輸液反應一般在30 min內出現(xiàn)，可調整輸液速度，一般無需特殊處理。罕見嚴重不良反應，主要包括血栓形成、溶血性貧血、急性腎衰竭和化膿性腦膜炎。

利妥昔單抗 利妥昔單抗是抗CD20人鼠嵌合抗體，早期主要用于非霍奇金淋巴瘤和類風濕關節(jié)炎的治療。CD20表達于正常的初始B細胞與成熟B細胞，但不表達于干細胞、前B細胞、漿細胞。利妥昔單抗主要通過補體依賴的細胞毒作用和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用導致細胞溶解。

目前已有多項研究證實利妥昔單抗聯(lián)合血漿置換、激素或(和)IVIG對體液排斥治療有效[28-29]。Faguer等[28]觀察利妥昔單抗(不聯(lián)合PP或IVIG)對8例aABMR患者的治療效果，10月后僅有2例移植腎失功[28]。Mulley等[29]對8例aABMR的患者進行4周的利妥昔單抗聯(lián)合PP及IVIG的治療，治療21月后移植腎存活率為100%。盡管如此，目前進行的利妥昔單抗對ABMR治療的研究多為觀察性研究及個案報道，且使用的治療方案各異，其有效性尚待隨機對照試驗進一步證實。

感染是利妥昔單抗最常見的并發(fā)癥，可見于半數(shù)的患者，包括巨細胞病毒、帶狀皰疹、多瘤病毒及真菌感染[28-29]。有報道利妥昔單抗可激活乙肝病毒的復制，因此建議乙肝核心抗體陽性的患者定期監(jiān)測血清乙肝病毒的復制情況。利妥昔單抗使用一年內感染的風險都會增加，且不適合活疫苗的接種[30]。另有報道利妥昔單抗可出現(xiàn)致命的注射反應[30]，常見于首次注射的30～100 min；因此，建議使用對乙酰氨基酚和抗組胺藥作為預防用藥。

硼替佐米 硼替佐米是高選擇性蛋白酶體抑制劑，可特異性清除體內活化的漿細胞，主要批準用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。由于漿細胞是產(chǎn)生抗體的主要細胞，2008年，Everly等[31]最早嘗試硼替佐米用于ABMR的臨床治療，取得了良好的效果。之后又有多項應用硼替佐米成功治療ABMR的個案報道[32-33]?？偟膩碚f，85%～100%的患者可出現(xiàn)抗體平均熒光強度(MFI)值的下降，在血清肌酐<265.2 μmol/L或尿蛋白定量<1g/24h的患者中效果更佳[32]。另外，藥物使用的時間對效果也有影響，早期的ABMR(腎移植術后半年之內)對硼替佐米的反應更好[33]。

硼替佐米的副作用基本是可控且可逆的，最常見的有胃腸道毒性、低血壓、周圍神經(jīng)病變等。硼替佐米可導致骨髓抑制，血小板減少癥的發(fā)生率高達32%，有些患者血小板數(shù)量可下降60%。但上述副作用在用藥后10d內均可緩解。另外，由于硼替佐米主要通過細胞色素P450代謝，因此對于肝臟功能不全的患者需要調整藥物劑量。

依庫麗單抗和TNT003 依庫麗單抗和TNT003是針對補體系統(tǒng)的單克隆抗體。依庫麗單抗是一種直接作用于補體蛋白C5的人源單克隆抗體，可以阻止補體終末復合物的活化，最終抑制膜攻擊復合物C5b-9的形成，在難治性ABMR及cABMR治療中已有短期成功的報道[34]。TNT003 一種新型抗補體C1s的單克隆抗體，可抑制由抗HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗體誘導的補體活化，阻止補體經(jīng)典途徑的激活，減少HLA-I類和Ⅱ類抗體誘導的C3d沉積，阻斷補體在內皮細胞的沉積以及補體分裂產(chǎn)物形成。TNT003的研究尚處于體外研究階段，其有效性有待進一步試驗證實[35]。

小結：ABMR是影響移植腎遠期預后的首要因素，其診斷標準包括血清中存在DSA，DSA與血管內皮相互作用，最終導致組織損傷。影響ABMR患者預后的危險因素包括C4d、DSA、與補體結合的DSA及亞臨床ABMR。ABMR的治療策略主要是清除預存抗體和抑制新抗體的產(chǎn)生，近年來出現(xiàn)了一些針對ABMR的新藥，為治療提供了新的思路，但其療效仍有待大樣本、多中心的臨床試驗證實。

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(本文編輯 心 平)

Antibody-mediated rejection in kidney transplantation: diagnosis and management

LIXue，WENJiqiu

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016,China

Kidney transplant is the preferred treatment of end-stage renal disease. One of the most challenging aspects of kidney transplant is the prevention and treatment of antibody-mediated rejection (ABMR), which is one of the main causes of graft dysfunction and early graft loss. Improved understanding of the roles of acute and chronic ABMR has evolved in recent years following major progress in the technical ability to detect and quantify recipient anti-HLA antibody production. Despite its prevalence and clinical significance, few well-studied treatment options have been proposed. Currently, plasmapheresis with or without immunoabsorption, high-dose intravenous immunoglobulin, rituximab, bortezomib and eculizumab have been proposed in the treatment of ABMR individually or in various combinations. Robust clinical trials are urgently needed to address this major cause of allograft loss. This review will summarize the current knowledge of the pathophysiology, diagnosis, and management of ABMR.

renal transplantation antibody-mediated rejection diagnosis treatment

國家自然科學基金(81570681)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京,210016)

2015-08-28