張 威 綜述 袁偉杰 審校

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腫瘤-腎臟病學(xué)：腎臟病學(xué)的新領(lǐng)域

張 威 綜述 袁偉杰 審校

惡性腫瘤可導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)的發(fā)生，此外，化療藥物的使用也可能對腎功能造成不良影響。因此，近年來出現(xiàn)的腫瘤-腎臟病學(xué)已逐漸被人們重視，其主要致力于探討腫瘤患者腎臟功能受損的原因及伴腎功能不全腫瘤患者化療藥物的調(diào)整與使用。如不能充分認(rèn)識(shí)腫瘤及抗腫瘤藥物對腎臟的影響，則不僅降低腫瘤患者的生存質(zhì)量和預(yù)期壽命，而且阻礙了新型抗腫瘤藥物的研發(fā)與推廣。本文結(jié)合當(dāng)前的研究現(xiàn)狀對這一領(lǐng)域的相關(guān)問題進(jìn)行闡述，旨在引起腫瘤和腎臟病學(xué)醫(yī)師對于腫瘤患者合并腎功能受損問題的重視，加深對于致病原因的認(rèn)識(shí)，提高解決臨床問題的能力，以期在腫瘤治療中獲得最優(yōu)的臨床療效和預(yù)后。

腫瘤-腎臟病學(xué) 腫瘤 腎臟疾病 化療藥物

惡性腫瘤與腎臟疾病有互為因果關(guān)系，一方面腫瘤可繼發(fā)于慢性腎臟病(CKD)，并增加患者的死亡率；另一方面，化療藥物和放療治療既延長了腫瘤患者的預(yù)期壽命，同時(shí)又導(dǎo)致急性或慢性腎損傷的比例明顯升高。腫瘤-腎臟病學(xué)則應(yīng)運(yùn)而生，其主要致力于探討腫瘤患者腎臟功能受損的原因及伴腎功能不全腫瘤患者化療藥物及放療治療的調(diào)整與使用。它倡導(dǎo)腫瘤科和腎臟科醫(yī)師的密切合作，以保證腫瘤患者能夠得到最優(yōu)化的治療方案和更佳的臨床預(yù)后。本文將結(jié)合目前研究現(xiàn)狀對這一領(lǐng)域進(jìn)行介紹。

腫瘤患者急性腎損傷(AKI)的發(fā)生

惡性腫瘤患者AKI的發(fā)生除與疾病本身有關(guān)外，還可繼發(fā)于腫瘤化療或其他并發(fā)癥。丹麥一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤人群平均1年和5年內(nèi)AKI的發(fā)生率分別為17.5% 和27.0%[1]。AKI的病因多樣，臨床常以腎前性、腎性和腎后性歸類。

腎前性因素 主要原因是血容量不足，如腫瘤伴發(fā)的嘔吐、腹瀉、敗血癥及營養(yǎng)不良等，此外，去甲腎上腺素、垂體后葉素、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、非甾體類抗炎藥(NASIDs)等一些藥物均可能引起腎臟灌注不足。臨床治療中對于AKI的高危人群是否長期應(yīng)用以上藥物應(yīng)當(dāng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，此外，以下原因也需引起重視。

高鈣血癥 20%～30%的惡性腫瘤患者常合并高鈣血癥，它可通過促進(jìn)血管收縮和排鈉利尿效應(yīng)導(dǎo)致腎前性損害。影響血鈣升高的原因很多，如腫瘤合成和分泌甲狀旁腺素相關(guān)蛋白(PTHrP)增多，可誘導(dǎo)骨轉(zhuǎn)化和鈣儲(chǔ)存釋放；惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移，促進(jìn)骨溶解和鈣動(dòng)員；腫瘤細(xì)胞表達(dá)1α羥化酶增多激活維生素D。

肝竇閉塞綜合征(SOS) SOS是造血干細(xì)胞移植(HCT)的并發(fā)癥，主要由于高強(qiáng)度的放射治療導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和3區(qū)肝小葉的肝細(xì)胞損傷，引起肝竇內(nèi)血栓形成和門靜脈高壓，進(jìn)而出現(xiàn)腹水、外周水腫和腎臟灌注不足，臨床上肝靜脈壓力梯度(HVPG)>10 mmHg對診斷SOS具有較高特異度。盡管合理的支持治療可使>70%患者病情逐漸緩解，然而重癥患者預(yù)后仍較差。

鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑的使用 鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑環(huán)孢素或他克莫司常用于治療同種異體HCT患者的移植物抗宿主病(GVHD)，兩者卻可通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起AKI，并具有劑量依賴性。研究顯示環(huán)孢素相關(guān)腎損傷在停藥后常?？赡?，但是長期應(yīng)用仍可造成入球小動(dòng)脈透明變性和間質(zhì)纖維化[2]。

腎性因素 當(dāng)一些危險(xiǎn)因素影響腎小球、腎小管間質(zhì)或腎小血管等腎臟實(shí)質(zhì)，即可誘發(fā)AKI。GVHD可導(dǎo)致腎小球損害，腎組織改變以膜性腎病(MN)多見，激素或環(huán)孢素治療后一般可緩解，但遠(yuǎn)期預(yù)后不詳。惡性淋巴瘤可通過直接浸潤腎臟造成組織受壓，經(jīng)皮腎穿刺可明確診斷。AKI發(fā)生時(shí)常合并大量蛋白尿。盡管多數(shù)患者對化療藥物治療敏感，但較易反復(fù)且遠(yuǎn)期預(yù)后未知。多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者中約15%～40%合并腎功能不全，嚴(yán)重者甚至需要透析治療，病理類型以管型腎病多見，主要由于腫瘤產(chǎn)生的游離輕鏈(FLCs)超過腎小管的重吸收能力，其在遠(yuǎn)端小管逐漸聚集形成的Tamm-Horsfall蛋白可阻塞腎小管，脫水、酸中毒、高鈣血癥、NASIDs和呋塞米等因素還可加快此蛋白形成。診斷明確后充分水化和堿化尿液，盡早應(yīng)用硼替佐米、地塞米松、沙利度胺等化療藥物可減少FLCs生成，改善預(yù)后。血漿置換的療效仍有爭議，一項(xiàng)納入104例受試對象的隨機(jī)對照研究并未發(fā)現(xiàn)血漿置換可改變死亡率、透析依賴性和GFR<30 ml/(min·1.73m2)的發(fā)生率。另一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究也未發(fā)現(xiàn)血漿置換加化療較單用化療藥物對改善死亡率和腎功能更有效[3]。高截留量透析(HCO-HD)最初用于清除膿毒癥細(xì)胞因子，但療效目前在骨髓瘤管型腎病中得到證實(shí)，體外和體內(nèi)試驗(yàn)均顯示HCO-HD能有效清除FLCs。Hutchison等[4]報(bào)告了67例繼發(fā)于MM的AKI患者，經(jīng)HCO-HD和化療后，63%患者最終擺脫透析，認(rèn)為早期積極有效的化療聯(lián)合HCO-HD可顯著改善骨髓瘤管型腎病患者腎功能及預(yù)后。骨髓瘤管型腎病的最優(yōu)治療策略(MYRE)研究發(fā)現(xiàn)HCO-HD與傳統(tǒng)透析相比，更有利于促進(jìn)腎功能恢復(fù)和提高患者預(yù)期壽命[5]。腫瘤溶解綜合征(TLS)常發(fā)生于放化療之后，不僅見于實(shí)體腫瘤，還可見于急性白血病、侵襲性淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以高尿酸、高血鉀、高磷酸血癥、低鈣血癥等內(nèi)環(huán)境的紊亂為特點(diǎn)。其中，高尿酸是造成AKI的主要原因，目前研究認(rèn)為，除了尿酸結(jié)晶在腎組織沉積誘發(fā)炎癥反應(yīng)造成間質(zhì)損害外，可溶性尿酸通過刺激血管收縮、損傷腎臟自主調(diào)節(jié)功能、降低血流量等機(jī)制影響腎功能[6]。充分水化、堿化尿液和別嘌醇的使用可能有助于減少AKI，但是尿液堿化也會(huì)加劇磷酸鈣晶體的沉積。腫瘤相關(guān)的血栓性微血管病(TMA)既可與惡性腫瘤本身相關(guān)，也可繼發(fā)于HCT，常見于胃癌、直腸癌和乳腺癌等。其對血漿置換反應(yīng)差，臨床常以支持治療為主。HCT相關(guān)TMA發(fā)生于HCT后1年內(nèi)，發(fā)生比例為10%～25%[7]，全身放療所致的內(nèi)皮細(xì)胞受損被認(rèn)為是主要病因，TMA對血漿置換的總體反應(yīng)性較特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜為差。有報(bào)道，64%的HCT相關(guān)TMA在停環(huán)孢素和接受血漿置換治療后病情能得到控制，鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑需盡早撤離，必要時(shí)可予皮質(zhì)醇、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等藥物替代治療。

腎后性因素 主要為尿路梗阻。除了膀胱、前列腺和子宮等的惡性腫瘤可阻塞尿道，腹膜后侵襲性淋巴瘤和放射治療相關(guān)的腹膜纖維化等同樣可以壓迫尿路，從而誘發(fā)梗阻性腎病。治療的根本是盡快手術(shù)解除梗阻，可采用經(jīng)皮腎穿刺造瘺或輸尿管支架置入等治療。

腫瘤繼發(fā)的腎小球損害

MN是實(shí)體惡性腫瘤最常見的病理類型，尤以肺癌和消化道腫瘤多見。但臨床上，區(qū)分繼發(fā)性或原發(fā)性MN常常需要結(jié)合病史、血清學(xué)標(biāo)記物和腎組織活檢。Beck等[8]于2009年發(fā)現(xiàn)了一種跨膜糖蛋白——抗M型磷脂酶2受體(PLA2R)，它在多數(shù)成年人原發(fā)性MN中可作為足細(xì)胞的靶抗原，IgG4可作為抗PLA2R抗體的主要亞基與PLA2R結(jié)合成免疫復(fù)合物沉積于上皮下；而在腫瘤繼發(fā)的MN中，常以IgG1和IgG2的上皮下沉積為主?？傊谀[瘤繼發(fā)MN中抗PLA2R抗體缺失，而在原發(fā)性MN中表達(dá)增加。南京軍區(qū)總醫(yī)院腎臟病研究所劉志紅院士等[9]2011年發(fā)表在JASN上的研究發(fā)現(xiàn)，60例原發(fā)性MN患者中有49例血清中可明顯檢出抗PLA2R抗體，另有10例盡管血清中滴度較低，但仍可檢出，推斷抗PLA2R抗體是中國人原發(fā)性腎病綜合征的重要標(biāo)志物。故即使MN患者同時(shí)伴惡性腫瘤，如果血清抗PLA2R抗體濃度升高或腎小球以IgG4沉積為主，仍考慮原發(fā)性MN可能性更大。

與實(shí)體惡性腫瘤不同，血液惡性腫瘤的腎臟病理以微小病變型腎病(MCD)多見。病因尚不明確，有觀點(diǎn)認(rèn)為與免疫細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的腎小球通透因子表達(dá)增多有關(guān)，如霍奇金病患者白細(xì)胞介素13(IL-13)的過度表達(dá)[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，MCD患者的外周血單核細(xì)胞可分離出c-maf-inducing protein(CMIP)[11]，并在霍奇金病合并MCD的患者的足細(xì)胞和R-S細(xì)胞中也有表達(dá)，但在不伴腎臟損害的單純性霍奇金病中卻未發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)已明確，霍奇金淋巴瘤導(dǎo)致的腎臟病理類型還包括AA型淀粉樣變或局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，而慢性淋巴細(xì)胞白血病或非霍奇金淋巴瘤可導(dǎo)致MN或膜性增生性腎小球腎炎(MPGN)。

化療藥物相關(guān)腎臟疾病

腫瘤化療藥物在取得抗腫瘤療效的同時(shí)不可避免地會(huì)對機(jī)體造成一定損害，肝、腎是主要的受累器官。藥物毒副作用影響的部位有所不同，其中以腎小管間質(zhì)損害最為常見。順鉑主要通過腎臟排泄，其在腎小管藥物濃度遠(yuǎn)高于血液，Miller等[12]報(bào)道稱其所致的急性腎小管壞死(ATN)發(fā)生率在20%～30%，且呈劑量依賴性。最終引起腎小管不同程度的損害，如近端腎小管重吸收受損或范科尼綜合征，甚至發(fā)生AKI。順鉑可通過被動(dòng)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(如轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT2、Ctr1等)的方式進(jìn)入腎小管，還可作用于髓袢升支和遠(yuǎn)端小管影響鎂的重吸收造成低鎂血癥，作用于集合管影響水的重吸收造成腎性尿崩癥。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)低鎂血癥可上調(diào)OCT2表達(dá)，促進(jìn)順鉑重吸收進(jìn)而加重AKI[13]。

甲氨蝶呤引起的AKI主要?dú)w因于藥物本身及其難溶性代謝產(chǎn)物7-OH-甲氨蝶呤沉積阻塞腎小管，尿pH值減低和腎血流低灌注均促進(jìn)沉淀物形成，同時(shí)甲氨蝶呤的血濃度升高還會(huì)造成多器官損害，當(dāng)甲氨蝶呤濃度24h內(nèi)>15 μmol/L、48h內(nèi)>1.5 μmol/L或72h內(nèi)>0.5 μmol/L時(shí)一般被認(rèn)為中毒風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。高通量透析盡管可較快清除血清中甲氨蝶呤，但透后濃度將迅速回升。新藥Glucarbidase因可將甲氨蝶呤和7-OH-甲氨蝶呤水解為無活性的形式而被用于解毒治療。

貝伐單抗是抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抗體，通過與VEGF的結(jié)合抑制腫瘤生長。正常情況下在腎小球，VEGF主要在足細(xì)胞生成，再作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF受體發(fā)揮作用，進(jìn)而維持濾過屏障的完整性。VEGF通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮和前列腺素發(fā)揮舒張小動(dòng)靜脈的作用，當(dāng)VEGF被大量抗體阻斷后，引起血管收縮并導(dǎo)致血壓升高、蛋白尿或以TMA為表現(xiàn)的AKI等不良反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)高血壓(2.7%～36%)和蛋白尿(21%～63%)的發(fā)生率與藥物劑量有關(guān)[14]。

舒尼替尼和索拉菲尼通過作用于受體酪氨酸激酶(如VEGF受體)抑制信號(hào)傳導(dǎo)，并導(dǎo)致TMA、蛋白尿和高血壓出現(xiàn)。有報(bào)道觀察了5例接受舒尼替尼治療后發(fā)生了AKI同時(shí)伴高血壓和蛋白尿的患者，當(dāng)藥物撤除后腎功能可得到不同程度恢復(fù)[15]。但在臨床上化療后所出現(xiàn)血壓升高常被看作藥物發(fā)揮療效的反映[16]，醫(yī)師也更傾向于通過降壓藥物對癥治療而非立即停藥，但是對于腎功能損害較嚴(yán)重的患者仍應(yīng)該權(quán)衡利弊做出最優(yōu)選擇[17]，特別是當(dāng)貝伐單抗和酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)用時(shí)。

吉西他濱也與TMA發(fā)生相關(guān)，并且發(fā)生率可能比預(yù)想的要高[18]。一項(xiàng)研究中吉西他濱治療后出現(xiàn)TMA的29例患者均發(fā)生不同程度的AKI，其中26例屬于新發(fā)高血壓或原有病情加重，7例發(fā)生心力衰竭，且受試者尿檢均合并血尿、蛋白尿[19]。有報(bào)道稱藥物劑量和既往絲裂霉素應(yīng)用史可能與TMA發(fā)生有關(guān)[20]。最近的研究發(fā)現(xiàn)對于激素、利妥昔單抗或血漿置換治療不敏感的吉西他濱所致TMA患者，應(yīng)用依庫麗單抗短期治療達(dá)到了不錯(cuò)的效果，如糾正血小板異常和改善腎功能，且療效獨(dú)立于血液透析治療[21]。

放療相關(guān)的腎臟損傷

既往研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體大量接受放射性照射后可能發(fā)生腎臟間質(zhì)和血管的損害，臨床表現(xiàn)為水腫、高血壓、蛋白尿、鏡下血尿、貧血和氮質(zhì)血癥等，故定義為放射性腎炎，依據(jù)發(fā)病時(shí)間又有急性和慢性之分。本病最常發(fā)生在對睪丸、卵巢、Wilm氏腫瘤、腹膜后淋巴瘤、成骨肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤或腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的照射之后。但近年來隨著放療防護(hù)技術(shù)的改進(jìn)，發(fā)生率已明顯下降。臨床上有時(shí)借助骨髓移植(BMT)治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者在移植前常常要接受全身放射治療(TBI)。當(dāng)單次放射劑量達(dá)到10 Gy或3d累積劑量達(dá)到14 Gy常常引起放射性腎病的發(fā)生。Borg等[22]等對59例接受TBI的BMT長達(dá)2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)3d累積放射劑量限制在12 Gy時(shí)，僅1例患者出現(xiàn)放射性腎炎，發(fā)生率明顯降低。

CKD合并惡性腫瘤患者的化療

當(dāng)患者的腎功能出現(xiàn)問題時(shí)化療藥物的使用必將受限，因?yàn)榇蠖鄶?shù)化療藥物經(jīng)過腎臟代謝，除了化療藥物本身的毒性外，還可能導(dǎo)致CKD患者感染或貧血加重。而就目前來說對于化療藥物的腎臟清除率和血液透析清除率相關(guān)研究資料還很不充分，并且CKD或ESRD患者的化療藥物劑量應(yīng)該如何調(diào)整也只是基于一些小樣本的研究和專家推薦。在IRMA-2研究中，4 267例合并實(shí)體惡性腫瘤的透析前CKD患者隨訪2年，結(jié)果顯示GFR<60 ml/(min·1.73 m2)組死亡率較GFR>60 ml/(min·1.73 m2)明顯升高，作者考慮可能與血管并發(fā)癥或不合理的藥物劑量調(diào)整有關(guān)。在CANDY研究中，178例繼發(fā)惡性腫瘤的維持性血液透析(MHD)患者，大多數(shù)接受至少一種化療藥物，其中出現(xiàn)藥物中毒者占44%。化療藥物在腎臟的排泄主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌，這主要取決于藥物的分子量大小、蛋白結(jié)合率等，因此GFR可作為劑量調(diào)整的重要依據(jù)。而對于接受透析的患者，盡管腎臟毒性基本不作考慮，但清除不足所致的藥物過量將引起其他的毒副作用，故依然值得重視。最近幾項(xiàng)研究檢測了酪氨酸激酶抑制劑(如舒尼替尼、索拉菲尼、埃托替尼)在MHD患者的藥代動(dòng)力學(xué)后發(fā)現(xiàn)，這些藥物主要在肝臟經(jīng)過CYP3A4途徑代謝[23]，且透析治療對藥物濃度影響較小，因此對于透析患者的給藥時(shí)間并無過多的限制。本文對于目前主要化療藥物的選擇及CKD患者應(yīng)用時(shí)的劑量調(diào)整在表格1中進(jìn)行了總結(jié)[20,24-25]。

表1 不同分期慢性腎臟病患者應(yīng)用主要化療藥物的劑量調(diào)整

AUC:濃度與時(shí)間曲線下面積[mg/(ml·min)];E:萃取系數(shù)(%)，代表藥物通過血液透析清除的比率，用來評估血 液透析藥物的清除能力;NA:無相關(guān)研究

小結(jié)：化療藥物在抗腫瘤領(lǐng)域取得重大治療突破的同時(shí)，其藥物本身的毒副作用依然不容小覷，另外對于化療過程中出現(xiàn)的腎臟功能損傷及CKD患者的藥物劑量應(yīng)該如何調(diào)整，都已成為限制藥物推廣應(yīng)用和臨床療效發(fā)揮的重要課題。由于目前臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)尚不充分，更需要腎臟科、腫瘤科及相關(guān)科室醫(yī)師加強(qiáng)溝通合作，深入探討化療藥物藥代動(dòng)力學(xué)及在腎功能不全患者中的代謝特點(diǎn)，制訂合理、安全的給藥方案，以期在腫瘤患者治療中獲得更優(yōu)的臨床療效。因此，當(dāng)前形勢下培養(yǎng)高水平的腫瘤-腎臟病學(xué)專家并開展跨學(xué)科合作顯得尤為迫切，相信經(jīng)過醫(yī)學(xué)工作者不懈努力必將對改善患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響。

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(本文編輯 心 平 清 如)

Onco-nephrology: a new field in nephrology

ZHANGWei,YUANWeijie

DepartmentofNephrology,ShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200080,China

Onco-nephrology is a new and evolving subspecialized area in nephrology that deals with kidney diseases in cancer patients. Not only is cancer often associated with abnormalities that affect the kidney, but cancer therapy often leads to both acute and chronic kidney diseases. If these problems are not solved，a lack of knowledge about this will reduces quality of life and expectation of life expectancy in tumor patients, meanwhile it will hinders the development and promotion of new anticancer drugs. This article will discuss the related problems of this field, the purpose of which is prompting recognition and treatment initiation for the patients who are with chronic kidney disease suffering from cancer，and improving outcomes in this population.

onconephrology cancer kidney disease chemotherapy drug

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科(上海，200080)

2015-05-07