王濤麗，顧 兵，李華南，張國福，張 思

(1. 江西科技師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江西 南昌 330013; 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脊柱外科，江西 南昌 330006)

急性脊髓損傷后的炎癥反應(yīng)及其抗炎治療

王濤麗1，顧 兵1，李華南2，張國福2，張 思1

(1. 江西科技師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江西 南昌 330013; 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脊柱外科，江西 南昌 330006)

急性脊髓損傷可導(dǎo)致嚴重的運動、感覺和括約肌功能障礙。由炎癥因子引起的炎癥反應(yīng)在繼發(fā)性損傷的發(fā)生、發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。通過恰當(dāng)?shù)目寡赘深A(yù)維持機體致炎/抗炎平衡，將成為脊髓損傷藥物治療的一條重要策略。該文主要介紹炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生原因、作用過程以及參與急性脊髓損傷的病理生理機制，并綜述抗炎藥物實驗研究的最新進展，旨在為尋找安全有效的藥物提供參考依據(jù)。

脊髓損傷；繼發(fā)性損傷；炎癥反應(yīng)；抗炎治療；甲基強的松龍；米諾環(huán)素

脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)按發(fā)生機制可以分為原發(fā)性損傷與繼發(fā)性損傷。前者是由于初始外力直接或間接作用于脊髓所造成的，后者則是在前者的基礎(chǔ)上通過一系列生理生化機制，如氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及興奮性氨基酸過度釋放等，使病灶周圍完整的組織發(fā)生自身破壞性病變，進一步加深損傷程度，擴大損傷范圍[1]。SCI后的炎癥反應(yīng)比較復(fù)雜，涉及神經(jīng)、免疫兩大系統(tǒng)，各種因子的動態(tài)作用，成為組成繼發(fā)性損傷的重要事件。大量研究表明，SCI引起的炎癥反應(yīng)具有神經(jīng)損傷與神經(jīng)保護的雙重效果[2]。因此，需要利用其在SCI修復(fù)中的正、負兩相作用，在選擇性發(fā)揮其修復(fù)潛能的同時，最大限度的減小其破壞作用。本文就急性SCI后的炎癥反應(yīng)及其抗炎治療藥物做一總結(jié)，旨在揭示炎癥反應(yīng)在繼發(fā)性損傷中的作用機制，幫助尋找安全有效的抗炎靶標。

1 脊髓損傷與炎癥反應(yīng)

炎癥趨化因子和細胞因子能夠補充、激活免疫細胞和中樞神經(jīng)細胞，在促進和維持炎癥反應(yīng)的過程中起關(guān)鍵作用。任何組織中，炎癥應(yīng)答都有其自身極限并能適時消退。消退程序還包括細胞因子從促炎轉(zhuǎn)向抗炎，以及類花生四烯酸從促炎因子轉(zhuǎn)向促炎癥消退的脂質(zhì)介質(zhì)[3]。炎癥反應(yīng)如果不能在受傷區(qū)域以恰當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答方式結(jié)束，其不利影響將會擴大。中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生及受損神經(jīng)元的補充能力有限，因此炎癥對其產(chǎn)生的不利影響比其他組織更為明顯，能引起神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞的凋亡及瘢痕的形成。

1.1 免疫細胞活化參與免疫應(yīng)答的細胞有淋巴細胞、中性粒細胞、抗原提呈細胞及吞噬細胞等。免疫炎癥細胞在SCI時被激活，能夠釋放細胞因子和炎癥介質(zhì)來攻擊靶細胞。在SCI后迅速發(fā)生殘存膠質(zhì)細胞活化，外源炎性細胞向損傷區(qū)遷移、浸潤等一系列反應(yīng)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。

1.1.1 淋巴細胞 SCI可以導(dǎo)致脫髓鞘反應(yīng)，產(chǎn)生的髓鞘堿性蛋白可激活T細胞?；罨蟮腡細胞表面出現(xiàn)大量細胞粘附分子，易與血管內(nèi)皮細胞粘附使T細胞進入CNS，抑制軸突的枯死并促進神經(jīng)保護作用。Aharoni等[4]報道，實驗性自身免疫性腦脊髓炎大鼠T細胞能夠分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，有助于抑制神經(jīng)元死亡、促進軸突再生及髓鞘再生與重建。然而，T、B細胞的活化也有可能加劇脊髓或外周神經(jīng)的損傷程度。因此，這些炎癥信號的發(fā)生可以作為治療損傷后炎癥反應(yīng)的新靶點。

1.1.2 中性粒細胞 SCI早期中性粒細胞迅速進入損傷區(qū)域，并在24 h內(nèi)達到峰值，活化的中性粒細胞和巨噬細胞通過釋放細胞因子、自由基、類花生四烯酸和蛋白酶產(chǎn)生神經(jīng)細胞毒性。SCI后靜脈注射CD11d/CD18的抑制素，能夠顯著減少中性粒細胞侵入，可有效促進其功能恢復(fù)。但同時也能夠減少巨噬細胞的數(shù)目，所以該類方法促進神經(jīng)恢復(fù)不能完全歸功于對中性粒細胞的抑制。Stirling等[5]使用Ly6G/Gr-1單克隆抗體有選擇性地降低小鼠SCI組織內(nèi)中性粒細胞數(shù)量，結(jié)果損傷組織惡化加劇，表明SCI后中性粒細胞的侵入對損傷組織可能有好處。因此，不能完全的將減少中性粒細胞浸潤損傷區(qū)作為治療SCI的一種策略。

1.1.3 巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞 它們最先對CNS損傷做出響應(yīng)，并在損傷區(qū)產(chǎn)生多種促炎因子、蛋白酶和其他細胞毒性的因子?；罨木奘杉毎軌虍a(chǎn)生Ca2+結(jié)合蛋白，從而促進損傷區(qū)的組織恢復(fù)。在體外用脂多糖LPS激活巨噬細胞，能夠通過Toll-4樣受體誘導(dǎo)iNOS和TNF-α的表達，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生。然而，Boven等[6]報道在體外攝取髓鞘能夠改變巨噬細胞的功能，使其釋放抗炎因子。SCI早期，損傷區(qū)的小膠質(zhì)細胞活化能夠產(chǎn)生促炎因子(IL-1β、TNF-α等)、蛋白酶及其他細胞毒性物質(zhì)，導(dǎo)致細胞死亡和脫髓鞘反應(yīng)。此外，超氧化物和NO誘導(dǎo)過氧亞硝酸鹽的生成，促進小膠質(zhì)細胞殺死神經(jīng)元。David等[7]實驗表明，抑制巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞進入正常的髓鞘區(qū)能夠減少炎癥病變的擴散。因此，SCI后活化的巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞是一把“雙刃劍”，需要在多個方面、多個層次研究巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞的作用機制。

Fig 1 Schematic mechanisms linking inflammatory response and secondary injury/repair in acute SCI

SCI-triggered inflammatory response results in a series of pathophysiological changes, and consequently leads to neurodegeneration. Conventional anti-inflammatory drugs (e.g., methylprednisolone, minocycline), new anti-inflammatory approaches (e.g., cethrin，infliximab, reparixin，and other anti-inflammatory agents) and immune mediators in the body shown to be neuroprotective through their specific pathway in SCI models.

In figure: + represents induction of the next step, ├represents inhibition of the next step.

1.2 炎癥反應(yīng)

1.2.1 促炎因子

1.2.1.1 TNF-α SCI后15min檢測到TNF-α mRNA的表達，至損傷后1 h，其表達水平達到最大值。SCI后期，TNF-α可誘導(dǎo)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞的死亡，導(dǎo)致運動和感覺功能的喪失。此外，它能夠調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的中樞敏感化和痛覺過敏[8]。其次，它能夠誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的活化，形成級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)白介素、蛋白酶、細胞黏附分子表達上調(diào)加強炎癥應(yīng)答，SCI后可以通過給予TNF-α抑制劑，或者通過TNFR1的基因敲除改善運動功能，以減少細胞凋亡和組織損傷及降低與SCI有關(guān)的炎癥反應(yīng)[9]。Dinomais等報道患有強直性脊柱炎的病人服用依那西普(Etanercept)，兩年后神經(jīng)功能缺失得到較大改善，說明TNF-α阻斷劑在治療SCI方面具有潛在的功效，應(yīng)加以深入研究。

1.2.1.2 IL-1β 不同類型的白細胞介素在SCI時發(fā)揮不同的作用。其中，IL-1β、IL-6具有促炎作用。IL-1β可以協(xié)同NF-κB、TNF-α、INF-γ上調(diào)黏附分子的表達，介導(dǎo)損傷后的炎癥反應(yīng)，引起繼發(fā)性損傷。SCI后30 min，IL-1β在神經(jīng)元和軸突中表達；損傷后5 h，在小膠質(zhì)細胞中檢測到IL-1β的表達。Zong等[10]給SCI大鼠髓鞘內(nèi)注入IL-1β受體拮抗劑，損傷區(qū)的神經(jīng)功能得到顯著改善, 表明IL-1β在損傷早期對神經(jīng)元及組織損傷嚴重。此外，IL-1β有助于誘發(fā)周圍神經(jīng)和組織的損傷。它不僅對損傷病變的恢復(fù)(病灶大小和神經(jīng)膠質(zhì)的活化)不利，而且影響CNS軸突可塑性[11]。因此，深入了解IL-1β將有利于對炎癥反應(yīng)實施更合理的控制，以降低其不利影響。

1.2.2 趨化因子 趨化因子(chemotactic factor)是細胞因子的一個亞家族，具有促炎和遷移的作用，在SCI引發(fā)的炎癥反應(yīng)中作為免疫細胞的化學(xué)誘導(dǎo)物[12]。SCI 后給予CXCL-10封閉抗體治療可以顯著降低炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、神經(jīng)元及組織的缺失，增強功能的恢復(fù)、組織和神經(jīng)元軸突再生[13]，說明CXCL-10對SCI的恢復(fù)不利，可通過中和或者抑制其表達，減輕CXCL-10 在SCI中的不利影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，CXCL-12能夠通過CNS髓鞘的生成，促進神經(jīng)突的生長，增強SCI后軸突再生和重建。趨化因子及其受體在CNS中廣泛表達，對于干細胞的遷移、軸突的生長和神經(jīng)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)有重要作用。外周神經(jīng)損傷后，單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)能夠增加疼痛感受器的興奮性，阻斷MCP-1信號抑制神經(jīng)性疼痛的傳導(dǎo)。脊髓中小膠質(zhì)細胞表達的MCP-1受體CCR2在引發(fā)和維持過敏性疼痛中發(fā)揮積極作用，并且MCP-1也可能改變脊髓神經(jīng)元興奮性。SCI后，MCP-1對于巨噬細胞的補充和髓磷脂吞噬起重要作用，關(guān)于其是否能夠促進繼發(fā)性損傷仍待驗證。

1.2.3 細胞防護因子

1.2.3.1 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)是一種血細胞生成的細胞因子，它可通過抑制膠質(zhì)瘢痕形成和提高軸突結(jié)構(gòu)完整性而促進SCI后的長期恢復(fù)。調(diào)查顯示，在體外系統(tǒng)使用轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)治療原發(fā)性膠質(zhì)細胞后，GM-CSF能夠抑制硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs)在星形膠質(zhì)細胞中表達，進而抑制膠質(zhì)瘢痕形成，為神經(jīng)細胞的損傷提供治療。GM-CSF也能調(diào)節(jié)巨噬細胞的功能，以增加大腦衍生的BDNF的產(chǎn)生。研究者通過GM-CSF治療SCI大鼠，其觸覺和冷覺感受器功能的恢復(fù)得到提高[14]，表明其對于SCI導(dǎo)致的功能損失的修復(fù)有促進作用。缺氧狀態(tài)下，促紅細胞生成素能夠增強GM-CSF的表達，有利于移植的神經(jīng)干細胞存活和行為改善，為SCI的治療提供幫助[15]。GM-CSF對于SCI的治療具有顯著意義，應(yīng)該對其進行深入的研究，為更多的SCI病人解除病痛。

1.2.3.2 白介素-10 白介素-10(IL-10)是一種有效的抗炎細胞因子，能夠降低神經(jīng)損傷炎癥的發(fā)生。Fink 等發(fā)現(xiàn)IL-10對于脊髓神經(jīng)元有直接的營養(yǎng)影響，并且激活神經(jīng)元的IL-10受體，能夠為克服體外的谷氨酸神經(jīng)毒性提供營養(yǎng)支持。此外，IL-10能夠使促炎因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等的表達下調(diào)，對于SCI引起的炎癥反應(yīng)、興奮性毒性損傷及細胞凋亡具有潛在的治療作用[16]。對于CNS來說，IL-10能夠降低星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的TNF-α以及星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞遞呈的抗原。體外研究表明，IL-10與其抗體結(jié)合對神經(jīng)元產(chǎn)生直接的保護作用，說明IL-10可以為SCI提供直接的神經(jīng)保護。針對IL-10在炎癥反應(yīng)中的作用，我們應(yīng)該做更細致的研究，為SCI病人提供更精準的治療。

1.3 促進繼發(fā)性損傷的其他因子

1.3.1 白細胞的遷移 白細胞在血管內(nèi)皮的遷移是一項高度有規(guī)律的過程，是炎癥和免疫應(yīng)答過程的核心環(huán)節(jié)。在正常的生理條件下，僅有少數(shù)的免疫細胞能夠通過血腦屏障進入CNS。SCI及其他CNS疾病發(fā)生后，血腦屏障受損、血管周圍的白細胞浸潤，除了促進血塊的形成、組織水腫，血清蛋白還能引起神經(jīng)毒性[17]。血管壁上的白細胞通過內(nèi)皮屏障進入到大腦軟組織，介導(dǎo)CNS早期免疫應(yīng)答。白細胞β-整合蛋白家族成員與細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞間黏附分子-1(VCAM-1)相互作用促進白細胞遷移，導(dǎo)致劇烈炎癥、加劇神經(jīng)元損害。在SCI后給予αDβ2(CD11d/CD18)和α4β1整合素的抑制性抗體，能夠降低中性粒細胞和巨噬細胞浸潤損傷組織，起神經(jīng)保護和促進功能恢復(fù)的作用。這種減少白細胞的浸潤、自由基形成與增強運動恢復(fù)和組織保護相關(guān)聯(lián)[18]。用抗整合蛋白抗體阻斷白細胞進入的同時，也能減輕自主神經(jīng)反射異常。血源性白細胞遷移對SCI后繼發(fā)性損害將產(chǎn)生不利影響。

1.3.2 細胞死亡介質(zhì) 壞死性細胞死亡與急性損傷有關(guān)，可以導(dǎo)致細胞解體及釋放它的內(nèi)含物到周圍組織。細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，由細胞內(nèi)半胱氨酸依賴性天冬氨酸特異性蛋白酶激活參與介導(dǎo)。SCI后神經(jīng)元凋亡與壞死機制有關(guān)，細胞凋亡對受損區(qū)和繼發(fā)性變性區(qū)的少突膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元的死亡起重要作用[19]。Villa-Alba等研究發(fā)現(xiàn)，SCI后3 d，CD95和CD95L表達上調(diào)，利用抗體中和CD95L的含量能夠減少細胞凋亡的數(shù)目，減少神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞的死亡，且改善神經(jīng)行為功能。小膠質(zhì)細胞、淋巴細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元能夠表達CD95L，表明它們在損傷脊髓中具有潛在的細胞毒性。然而，CD95L也能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞和淋巴細胞的死亡，而這些細胞在SCI后也能表達CD95。因此，CD95可能抑制這些免疫細胞的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞凋亡，從而降低繼發(fā)性損傷。對于SCI后炎癥反應(yīng)的消退是否涉及到CD95需要進一步評估。當(dāng)然，導(dǎo)致細胞死亡的其他感受器(如TNF)也可以作為評估對象。

1.3.3 脂質(zhì)介質(zhì) SCI中脂質(zhì)介質(zhì)，包括血栓素A2、PG、白三烯及血小板活化因子等，可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，具有促進神經(jīng)損傷及保護受損組織的雙重作用。一般都認為PG是炎癥介質(zhì)，但個別PG也可能發(fā)揮抗炎作用。使用15d-PGJ2治療SCI小鼠能夠減少小膠質(zhì)細胞活化，降低趨化因子、細胞因子表達，減少脫髓鞘作用，促進感覺功能恢復(fù)和運動功能改善[20]。磷脂酶A2(PLA2)家族的不同成員，可介導(dǎo)促炎或抗炎脂質(zhì)的釋放。有研究顯示，對于實驗性EAE、PLA2超家族成員具有不同的作用，細胞內(nèi)的PLA2s對于EAE的發(fā)病具有促進作用，而分泌型的PLA2s具有潛在的緩解作用。因此，選擇性阻斷PLA2家族成員的促炎作用可能是治療SCI的有效途徑[21]。通過對其家族主要成員中的小分子抑制劑的測試，表明其可能是潛在的SCI治療劑候選者。

1.3.4 補體系統(tǒng) 補體廣泛參與機體的防御反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，也可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的損傷性反應(yīng)。SCI后血腦屏障出現(xiàn)故障，允許補體循環(huán)進入CNS。SCI能夠激活補體系統(tǒng),其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是繼發(fā)性損傷的重要環(huán)節(jié)。補體激活導(dǎo)致C3和C5裂解產(chǎn)生C3b，其結(jié)合免疫復(fù)合物與C5b啟動C5b-9復(fù)合物(膜攻擊復(fù)合物)，引起細胞的死亡和活化。此外，過敏毒素C3a和C5a從炎癥區(qū)擴散，募集炎癥細胞引起炎癥反應(yīng)，表明補體系統(tǒng)過度的激活可能會導(dǎo)致自身的損害，加重繼發(fā)性損傷。補體蛋白存在于變性細胞、神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞，在經(jīng)C1q和B因子染色后軸突中也能觀察到，說明補體蛋白在SCI中具有促進脫髓鞘和軸突退化的潛在作用[22]。SCI后補體蛋白能夠在神經(jīng)元軸突和少突膠質(zhì)細胞沉積，表明這些細胞可能是補體系統(tǒng)的靶點。另外，補體能夠顯著的影響T細胞活化、增殖以及抗原提呈細胞的功能，促進SCI免疫應(yīng)答的發(fā)生。

2 SCI的抗炎治療

由SCI引發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)作為繼發(fā)性損傷的重要機制，始終是人們研究和關(guān)注的熱點。炎癥是SCI后血管組織正常的生理反應(yīng)，過度產(chǎn)生將會導(dǎo)致嚴重的繼發(fā)性損傷，使組織損傷及神經(jīng)元的死亡加劇，影響SCI后神經(jīng)元的修復(fù)和功能的改善。目前，許多SCI藥物和治療方法已經(jīng)進入臨床實驗，但調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的效果仍有待提高。為減輕SCI后炎癥反應(yīng)，減少炎性細胞因子的侵入，促進SCI后功能的恢復(fù)，研究者需要從引發(fā)炎癥機制的不同方面入手，如炎癥因子、趨化因子、細胞因子等作用過程，以期尋找治療SCI的最佳途徑。

2.1 傳統(tǒng)抗炎藥物

2.1.1 甲基強的松龍 甲基強的松龍(methylprednisolone，MP)作為糖皮質(zhì)激素類甾體藥物，其神經(jīng)保護機制主要是抑制創(chuàng)傷性SCI的脂質(zhì)過氧化。MP治療SCI對于炎癥的抑制作用也有顯著的影響。研究發(fā)現(xiàn)，MP治療(30 mg·kg-1)SCI大鼠能夠抑制TNF-α的表達及NF-κB的活性，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。MP在損傷組織內(nèi)能保持生物活性，顯著降低繼發(fā)性損傷引起的炎癥反應(yīng)和蛋白的表達，從而降低水腫[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，MP聯(lián)合羊膜間充質(zhì)干細胞能夠降低髓過氧化酶的活性及細胞凋亡，降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表達，增加IL-10的水平[24]。迄今為止，MP用于治療SCI已經(jīng)20多年，但是由于時間窗和給藥劑量方面存在較大的問題，引起了各方面的爭議。因此，對于MP治療SCI需要進行嚴格的控制給藥劑量和給藥時間，為病人減輕病痛。

2.1.2 米諾環(huán)素 米諾環(huán)素(minocycline)能夠降低SCI模型的小膠質(zhì)細胞的活化及炎癥應(yīng)答，減輕神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞凋亡，改善神經(jīng)及組織功能的恢復(fù)。Casha等[25]報道給予米諾環(huán)素治療SCI病人，12個月后其運動功能恢復(fù)得到改善。米諾環(huán)素可以通過抑制促神經(jīng)生長因子(proNGF)的表達，降低少突膠質(zhì)細胞凋亡，從而改善SCI后的功能恢復(fù)。SCI后給予米諾環(huán)素治療，能夠明顯降低caspase-3活性及TNF-α的表達，抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子p75受體表達和Rho A的激活。此外，米諾環(huán)素可以通過消除SCI繼發(fā)性損傷而達到神經(jīng)保護及功能恢復(fù)的作用[26]。因而，米諾環(huán)素治療SCI能夠調(diào)節(jié)細胞因子的表達，減少細胞的死亡及損傷區(qū)的大小，并能促進功能恢復(fù)。

2.2 抗炎藥物實驗研究進展

2.2.1 C3轉(zhuǎn)移酶：賽生靈 賽生靈(cethrin，BA-210)作為一種新型的Rho抑制劑，是纖維蛋白粘合劑整合的可透過性C3轉(zhuǎn)移酶，能夠自由的穿過細胞膜[27]。SCI后Rho活化導(dǎo)致細胞死亡。BA-210能夠抑制Rho活性，對大鼠SCI模型具有神經(jīng)保護和功能修復(fù)的作用。研究表明抑制Rho或其下游分子，比如Rho-相關(guān)蛋白激酶(ROCK)，能引起軸突生長和功能的恢復(fù)。SCI后70%的RhoA-和RhoB-陽性細胞是免疫細胞，主要是中性粒細胞、小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞，這表明Rho抑制劑BA-210的保護效應(yīng)可通過調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答介導(dǎo)產(chǎn)生。BA-210臨床治療SCI的結(jié)果顯示，給藥劑量在0.3～6 mg·kg-1時，耐受性和安全性較好；其給藥劑量為3 mg·kg-1時，能夠顯著改善病人的損傷程度，增強功能恢復(fù)[28]。因此，在今后的SCI治療中，BA-210可能作為一種新型藥物進行使用。

2.2.2 TNF-α抑制劑：英夫利昔單抗 英夫利昔單抗(infliximab)是一種人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體，能夠抑制TNF-α的生物活性。英夫利昔單抗用于治療SCI小鼠，抑制TNF-α的活性，明顯較少中性粒細胞的浸潤、細胞因子的表達，抑制細胞凋亡、脊髓炎癥及組織損傷的加劇[29]。此外，其用于急性SCI大鼠還能夠降低NF-κB的表達[30]。英夫利昔單抗治療炎癥反應(yīng)在第2、6周給藥3～5 mg·kg-1能夠出現(xiàn)顯著的治療效果，并且耐藥性和安全性較好。然而，對于SCI患者，其臨床應(yīng)用較少，需要進一步的研究調(diào)查。

2.2.3 瑞帕立辛 瑞帕立辛(reparixin)是CXCR2的功能抑制劑，能夠減輕SCI后的炎癥反應(yīng)并且促進功能的恢復(fù)。Gorio等發(fā)現(xiàn)，瑞帕立辛能夠抑制SCI大鼠CXCR2受體活化，降低少突膠質(zhì)細胞的凋亡、炎癥因子(MIP、TNF-α、IL-6及IL-1β)的表達及減少炎癥細胞浸潤，從而降低SCI的繼發(fā)性變性。此外，研究發(fā)現(xiàn)瑞帕立辛不僅能夠降低SCI后炎癥應(yīng)答，而且能夠保存灰質(zhì)的完整性及減少自主反射性異常[31]。SCI后給予瑞帕立辛治療情況顯示，損傷后0.5 h內(nèi)靜脈注射15 mg·kg-1，6h內(nèi)每2 h皮下給藥一次，其后每天2次給藥，到d 4～8的時候效果最為明顯, 說明其治療SCI后潛能較大。與MP相比，瑞帕立辛對于后肢功能的恢復(fù)效果較好，而MP只是短期內(nèi)有效。因此，瑞帕立辛可以作為治療SCI引起的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)性病變的可選擇性藥物。

2.2.4 辛伐他汀 辛伐他汀(simvastatin)是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，可以通過降脂作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[32]。有文獻報道，他汀類藥物能抑制SCI后促炎癥因子如TNF-α和IL-1β的釋放，從而干預(yù)在脊髓繼發(fā)性損傷中發(fā)揮重要作用的炎癥應(yīng)答。SCI小鼠，給予辛伐他汀治療能夠激活PPAR-α，從而抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的信號通路，減少趨化因子、iNOS的表達以及中性粒細胞的浸潤，促進抗炎作用。此外，Han等[33]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過上調(diào)BDNF和GDNF的表達改善SCI大鼠的功能恢復(fù)及神經(jīng)保護作用。因此，辛伐他汀可能成為治療SCI的有效藥物。

2.2.5 橄欖苦苷 橄欖苦苷(oleuropein)是橄欖油中的一種酚類化合物，具有清除自由基和抗氧化自由基、抗炎、抗癌活性、抗微生物活性、抗動脈粥樣硬化、抗病毒等功能。雖然橄欖苦苷的抗氧化和自由基的清除作用已經(jīng)廣泛流傳，但是其抗炎作用也被陸續(xù)證實。研究顯示，橄欖苦苷能夠抵抗脂氧化酶及白三烯B4引起的的炎癥反應(yīng)，抑制促炎因子的生物合成。在大鼠SCI模型中給予橄欖苦苷(20 mg·kg-1)進行治療，結(jié)果表明其能夠抑制TNF-α、IL-1β、3-NT、iNOS、COX-2及PARP的表達[34]，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕其引起的繼發(fā)性損傷。對于橄欖苦苷抗炎效果的研究表明，其可用于SCI引起的炎癥反應(yīng)，減輕繼發(fā)性損傷。

2.2.6 姜黃素 姜黃素(curcumin)是從植物姜黃中提取的多酚類化合物，能夠減弱SCI后的炎癥應(yīng)答而起到保護作用。有研究結(jié)果顯示，姜黃素治療SCI大鼠能夠明顯下調(diào)NF-κB炎癥信號傳導(dǎo)、改善運動功能、脊髓水腫及抑制細胞凋亡[35]。Kim等[36]給予急性SCI大鼠腹腔注射姜黃素(200 mg·kg-1)，巨噬細胞數(shù)量降低，抗炎抗氧化功能明顯，有助于ASCI大鼠神經(jīng)的保護。此外，姜黃素還可能通過抑制膠質(zhì)瘢痕的形成及抗炎作用促進受損脊髓的修復(fù)。然而，通過藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)吸收差且易代謝，因此在進一步的研究中，需要考慮開發(fā)合適的劑型，以提高其溶解度，增強其藥理作用及方便給藥途徑。

2.2.7 其他在SCI模型中具有抗炎作用的藥物 除了以上介紹的抗炎藥物外，還有一些其他的藥物可能對SCI引起的炎癥有抑制作用。例如神經(jīng)節(jié)甘脂、促紅細胞生成素、免疫球蛋白G[37]、雷帕霉素[38]、右旋美托咪定、表沒食子兒茶素[39]、丹參酮ⅡA[40]、人參三七皂苷等對SCI后引起的炎癥反應(yīng)均有一定的治療作用。其可通過抑制某些炎癥因子(TNF-α、IL-1β及IL-6等)的生成，從而減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生。人們應(yīng)該進一步研究它們對于SCI炎癥反應(yīng)的作用機制，為尋找更好的治療藥物做鋪墊。

3 展望

炎癥反應(yīng)是SCI繼發(fā)性損傷的重要因素之一，許多種因子的產(chǎn)生已經(jīng)成為判定損傷程度的重要指標。采取各種措施防止或抑制炎癥的過程已經(jīng)成為SCI治療的一種手段。由于炎癥反應(yīng)在SCI的繼發(fā)性損傷中是一把“雙刃劍”，因此在治療過程中應(yīng)明確治療的方向，使不利反應(yīng)降低到最小、增強有利方面，而不是完全的阻止反應(yīng)的發(fā)生。尤其是在最近數(shù)十年，分子控制炎癥反應(yīng)的許多方法需要檢測SCI后小分子、抗體、重組蛋白的數(shù)目及其他試劑調(diào)節(jié)炎癥，大多數(shù)可以轉(zhuǎn)移到以后的臨床試驗中。目前治療SCI炎癥反應(yīng)的藥物或者細胞因子抑制劑已經(jīng)很多，但是其治療機制和用藥程度卻不很明確，更有甚者有些藥物對于實驗中的損傷模型有效，但是對于人類卻不一定有效。因此，為了有效的治療炎癥反應(yīng)，臨床實驗必不可少。另外，聯(lián)合用藥以及配合穴位的治療可作為研究的方向。

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Inflammatory response and anti-inflammatory therapy after acute spinal cord injury

WANG Tao-li1, GU Bing1, LI Hua-nan2, ZHANG Guo-fu2, ZHANG Si1

(1.CollegeofLifeScience,JiangxiScience&TechnologyNormalUniversity,Nanchang330013,China；2.DeptofSpineSurgery,theAffiliatedHospitalofJiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330006,China)

Acute spinal cord injury can lead to severe motor, sensory and sphincter muscle dysfunction. Inflammatory response caused by inflammatory cytokines plays a crucial role in the occurrence and development of secondary damage. Maintaining the body balance between inflammaion and anti-inflammation through an appropriate anti-inflammatory intervention will be an important strategy for drug therapy of spinal cord injury. This paper mainly introduces the cause, process and participation of inflammatory response in the pathophysiological mechanism of acute spinal cord injury, and also reviews the latest progress of experimental research of anti-inflammatory drugs, aiming to provide reference for finding the safe and effective drugs.

spinal cord injury；secondary damage；inflammatory response；anti-inflammatory therapy；methylprednisolone；minocycline

時間：2015-3-16 15:41 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150316.1541.007.html

2014-10-25,

2015-02-08

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 30960448)；江西省自然科學(xué)基金資助項目(No 20142BAB205023)；江西省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項目(No GJJ12584, GJJ14603)

王濤麗(1990-)，女，碩士生，研究方向：神經(jīng)免疫學(xué)，E-mail:574518176@qq.com； 顧 兵(1971-)，男，博士后，教授，研究方向：神經(jīng)精神藥物學(xué),通訊作者,E-mail: bguemory@hotmail.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.04.003

A

1001-1978(2015)04-0452-06

R-05；R364.5；R651.2； R826.64；R977.1；R978.14