路琳，崔秀潔，姜北

論著·臨床

胃癌根治術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合XELOX方案的臨床效果觀察

路琳，崔秀潔，姜北

目的 觀察胃癌根治術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合奧沙利鉑(OXA)+卡培他濱(Xeloda)(XELOX方案)輔助化療的臨床療效與安全性。方法 2011年1月—2012年3月收治胃癌術(shù)后患者112例，按術(shù)后治療方法分為觀察組(54例)和對照組(58例)，觀察組術(shù)后給予腹腔熱灌注化療(順鉑+5-氟尿嘧啶)2～3次，2周后予XELOX 4周期化療方案；對照組術(shù)后僅予XELOX 4周期化療方案。比較2組化療期間藥物毒性反應(yīng)，化療結(jié)束后30 d采血檢測腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)]水平，隨訪觀察患者復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率與3年生存率。結(jié)果 觀察組化療后30 d CEA水平為(4.2±2.0)μg/L，CA19-9水平為(19.7±6.5) U/ml，對照組分別為(7.1±3.1)μg/L、(37.4±15.1) U/ml，均顯著低于治療前(P<0.01)，且治療后觀察組水平明顯低于對照組(U=5.923、8.153，P<0.01)。觀察組特異性毒性反應(yīng)主要為腹膜刺激癥狀40例(18.5%)，明顯高于對照組的2例(3.4%)(χ2=6.639，P=0.010)，其余藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)率為13.5%、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為19.3%，均低于對照組的32.1%、30.4%，其中復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.267，P=0.022)。觀察組3年生存率為77.8%，明顯高于對照組的58.6%(χ2=4.705，P=0.030)。結(jié)論 胃癌根治術(shù)后在行XELOX方案輔助化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合行腹腔熱灌注化療能進(jìn)一步殺滅脫落癌細(xì)胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，延長遠(yuǎn)期生存時間，不良反應(yīng)輕微可控。

胃癌根治術(shù)；腹腔熱灌注化療；XELOX化療方案；腫瘤標(biāo)志物；復(fù)發(fā)率；生存率

外科手術(shù)是治療胃癌的最佳手段，若腫瘤侵犯漿膜或臨近淋巴結(jié)，即便實施根治術(shù)，術(shù)后仍可有50%的患者因為腹腔種植造成局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]，因此胃癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療對于消除微小轉(zhuǎn)移灶或脫落癌細(xì)胞尤為必要。腹腔熱灌注化療( hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy, HPPC)是一種集熱療、化療、低滲沖洗于一體的腫瘤治療方法，近年來逐步應(yīng)用于胃腸道手術(shù)術(shù)后的輔助化療。奧沙利鉑(OXA)聯(lián)合卡培他濱(Xeloda)是高效低毒的胃腸道腫瘤一線化療方案，筆者在對胃癌術(shù)后患者行OXA+Xeloda輔助化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用HPPC治療，并對其遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了隨訪觀察，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月—2012年3月我院診治胃癌術(shù)后患者112例，入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)確診為胃癌，胃癌根治術(shù)后患者，年齡<70歲，Karnofsky(KPS)評分≥70分，骨髓功能、心肝腎功能正常，簽訂治療隨訪協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后復(fù)發(fā)者，術(shù)前行輔助放化療治療者，術(shù)后有化療禁忌證者及合并嚴(yán)重感染者。112例中男61例，女51例，年齡34～68歲。腺癌72例，黏液腺癌29例，印戒細(xì)胞癌11例；國際抗癌聯(lián)盟TNM分期II期22例，III期78例，IV期12例；有家族史者43例；實施近端胃癌根治術(shù)38例，遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)44例，全胃切除術(shù)30例。根據(jù)術(shù)后化療方法不同將患者分為觀察組(54例)與對照組(58例)，2組患者性別、年齡、病情、手術(shù)方式等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。全部患者或家屬均簽署知情同意書，研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 術(shù)后化療方案 觀察組給予腹腔熱灌注聯(lián)合全身化療方案：(1)手術(shù)關(guān)腹前置熱灌注管與引流管，按照順鉑(DDP)100 mg/m2+5-氟尿嘧啶(5-FU)500 mg/m2+地塞米松10 mg加生理鹽水4 000～5 000 ml配制化療液，采用珠海和佳HG-CZ-102型熱灌注機進(jìn)行腹腔熱灌注化療，設(shè)定進(jìn)體溫度(44±0.5)℃、出體溫度(41±0.5)℃、灌注速度500～600 ml/min，持續(xù)灌注60 min，灌注后囑患者反復(fù)翻身，以助藥物在腹腔內(nèi)均勻分布。灌注結(jié)束后，開放引流管，保留化療液1 000 ml于腹腔。每周灌注2次，共灌注2～3次。(2)灌注化療2周后行奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX方案)全身化療?；熐办o脈推注鹽酸格拉司瓊9 mg、奧沙利鉑(OXA) 130 mg/m2加5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注3 h，第l天；卡培他濱(Xeloda)1 250 mg/m2口服，每日2次，第1～14天。 每21天為1個化療周期，連續(xù)化療4個周期。對照組僅給予XELOX方案化療化療4個周期。

表1 2組患者一般臨床特征比較 [例(%)]

1.3 觀察項目 (1)腫瘤標(biāo)志物：術(shù)前與化療結(jié)束后30 d采取空腹肘靜脈血，采用羅氏E170 型電化學(xué)發(fā)光分析儀及羅氏公司配套試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)測定癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。(2)化療藥物毒性反應(yīng)：參照美國國家癌癥研究所制定的常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 3.0版標(biāo)準(zhǔn)[2]，記錄化療期間藥物毒性反應(yīng)及程度，0度(無反應(yīng))，I度(輕度反應(yīng))，II度(中度可耐受)，III度(中度不可耐受)，IV度(有嚴(yán)重并發(fā)癥)。(3)隨訪分析：化療結(jié)束后進(jìn)行隨訪，記錄局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況及生存時間。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤標(biāo)志物比較 與術(shù)前比較，化療結(jié)束后30 d，2組腫瘤標(biāo)志物水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組CEA、CA19-9水平均明顯低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.2 藥物毒性反應(yīng)比較 2組均未出現(xiàn)因化療藥物毒性反應(yīng)而終止療程者。觀察組特異性毒性反應(yīng)主要是灌注藥液后產(chǎn)生的腹脹、腹痛等腹膜刺激癥狀，發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，但并未出現(xiàn)藥物性腹膜炎、吻合口瘺、切口裂開、粘連性腸梗阻等嚴(yán)重藥物相關(guān)性并發(fā)癥。其余藥物毒性反應(yīng)類型相近，觀察組發(fā)生率略高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 隨訪情況比較 2組化療結(jié)束后進(jìn)行隨訪，其中2組各失訪2例。隨訪時間15～36個月。隨訪期間，觀察組局部復(fù)發(fā)7例(13.5%)、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例(13.5%)、肝轉(zhuǎn)移3例(5.8%)；對照組局部復(fù)發(fā)18例(32.1%)，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例(17.9%)、肝轉(zhuǎn)移5例(8.9%)、肺轉(zhuǎn)移2例(3.6%)；2組患者復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.267，P=0.022)，觀察組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(19.3%)低于對照組(30.4%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.780，P=0.182)。

2.4 生存情況比較 化療結(jié)束36個月后，觀察組生存42例，對照組生存34例，2組3年生存率(77.8% vs.58.6%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.705，P=0.030)。2組生存時間分布經(jīng)Log-rank檢驗顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=129.995，P<0.01)。見圖1。

3 討 論

胃癌術(shù)后減少復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是提高胃癌術(shù)后生存率的關(guān)鍵因素。胃癌手術(shù)后，患者可因癌細(xì)胞侵透胃漿膜、術(shù)中切緣癌細(xì)胞的脫落及阻斷血管、淋巴管內(nèi)殘留的癌細(xì)胞等因素造成局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3]；同時，原發(fā)腫瘤的切除客觀上會造成殘留微小癌灶的快速增殖[4]。而胃癌是對化療相對敏感的腫瘤，因此，胃癌術(shù)后常通過輔助化療，清除腹腔內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶與游離癌細(xì)胞，避免復(fù)發(fā)為實體瘤。

圖1 2組化療結(jié)束后生存時間比較

氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類藥物是消化道腫瘤化療用藥的經(jīng)典方案。本研究中采用了高效低毒的XELOX方案為基礎(chǔ)化療方案，其中，OXA是繼卡鉑(CBP)、順鉑(DDP)之后的第三代鉑類藥物，通過與腫瘤DNA鏈上的G共價結(jié)合，形成鉑化加合物，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成及修復(fù)；OXA與CBP、DDP無交叉耐藥性，且無心、腎、耳毒性，血液毒性小于CBP，胃腸道毒性小于DDP。Xeloda是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，是5-FU的前體，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，干擾腫瘤RNA和蛋白質(zhì)的合成?？诜eloda較靜脈應(yīng)用5-FU具有使用方便、胃腸道局部濃度高，且不良反應(yīng)小的優(yōu)勢[5]。研究報道[6]。應(yīng)用XELOX方案治療晚期胃癌的總體有效率為41.5%～46.7%，無疾病進(jìn)展時間6.2～7.5個月[7]。馮丹等[8]報道，mFOLFOX方案與XELOX方案治療老年晚期胃癌的近期有效率分別為41.4%、38.9%；疾病控制率分別為79.3%、77.8%，且2組不良反應(yīng)均可耐受。CEA、CA19-9 是胃腸道腫瘤的標(biāo)志物，陽性界值分別為CEA>5 μg/L、CA19-9>39 U/ml[9]，本研究中，筆者觀察到2組患者術(shù)后腫瘤標(biāo)志物均較術(shù)前顯著下降，可推測XELOX能明顯抑制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長。雖然術(shù)后靜脈化療可消除手術(shù)不能識別的微小轉(zhuǎn)移灶，但由于血漿—腹膜屏障的存在使腹腔內(nèi)藥物濃度較低，靜脈全身化療效果并不理想。研究中對照組術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為32.1%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為30.4%，3年生存率為58.6%。

表2 2組患者術(shù)前與化療結(jié)束后30d腫瘤標(biāo)志物水平比較

表3 2組患者化療藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

HPPC是一種集熱療、局部化療和低滲灌洗為一體的區(qū)域化療方法。該療法借助大量生理鹽水作為灌注載體，使腹腔內(nèi)脫落癌細(xì)胞和殘留微小癌灶直接持續(xù)浸潤在化療液中，較靜脈化療局部藥物濃度提高10～30倍[10]。同時，43℃是多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的臨界致死溫度；42℃熱療可顯著增強順鉑對胃癌SGC-7901細(xì)胞的毒性作用，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[11]。常溫下化療藥物對腫瘤組織僅能滲透到3 mm，而高溫可以促進(jìn)滲透增加到5 mm[12]。 HPPC將藥物加熱至42～45℃，該溫度能改變癌細(xì)胞細(xì)胞膜的通透性，加速腫瘤細(xì)胞內(nèi)的溶酶體活性與腫瘤細(xì)胞的崩解及癌細(xì)胞DNA的斷裂[13]。國外報道[14]，熱療能增強NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，并促進(jìn)IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子的合成，增強體積免疫能力。此外，化療藥物經(jīng)門靜脈入肝臟代謝，僅少量藥進(jìn)入體循環(huán)，既能有效殺死肝內(nèi)的游離癌細(xì)胞，又能減輕藥物對全身的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報道[15]，腹腔循環(huán)熱灌注聯(lián)合DCF或ECF化療總體有效率為68.3%、臨床獲益率為92.5%，均顯著高于單純靜脈化療方案的48.8%、72.7%(P<0.05)。本研究中觀察組在實施XELOX化療之前，給予2～3次DDP聯(lián)合5-FU 的HPPC治療，治療結(jié)果表明，化療結(jié)束后30 d，觀察組腫瘤標(biāo)志物水平較對照組下降更為明顯，而隨訪期內(nèi)觀察組復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均顯著低于對照組，而3年生存率則顯著高于對照組，說明胃癌術(shù)后HPPC治療序貫XELOX方案化療較單純XELOX化療更能殺滅腹腔內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)率，進(jìn)而延長存活時間，提高遠(yuǎn)期生存率。實施HPPC治療，除腹膜刺激癥狀外，并未明顯增加患者的藥物不良反應(yīng)，也說明胃癌術(shù)后實施HPPC治療具有臨床安全性。

綜上所述，HPPC治療集熱療、局部化療和低滲灌洗于一身，具有熱增敏、改善藥物代謝、降低藥物毒性反應(yīng)等優(yōu)勢，胃癌患者術(shù)后實施HPPC治療聯(lián)合XELOX全身化療，能進(jìn)一步殺滅腹腔內(nèi)殘留的微小轉(zhuǎn)移灶與游離癌細(xì)胞，達(dá)到改善局部治療效果，提高遠(yuǎn)期生存率的目的。

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Clinical efficacy of hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy combined with XELOX chemotherapy in treatment of gastric cancer after radical surgery

LULin,CUIXiujie,JIANGBei.DepartmentofOncology,theCentralHospitalofChaoyangCity,LiaoningProvince,Chaoyang122000,China

Objective To observe the clinical efficacy and safety of the gastric cancer radical postoperative intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with oxaliplatin (OXA) + capecitabine (Xeloda) (XELOX regimen) adjuvant chemotherapy.Methods From 2011 January to 2012 March, 112 cases gastric cancer patients were enrolled, according to the method of postoperative treatment, they were divided into observation group (54 cases) and control group (58 cases). Patients in the observation group were given chemotherapy of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy (cisplatin + fluorouracil) 2-3 times, 2 weeks later were given XELOX for 4 cycles of chemotherapy; after surgery, in the control group, patients only

XELOX for 4 cycles of chemotherapy. Compared chemotherapy drug toxicity of the 2 group, after 30 days of chemotherapy, blood samples were collected to detect tumor marker [carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 199 (CA19-9)] level. All the patients were followed up to observe the recurrence rate, metastasis rate and 3 years survival rate.Results In the observation group after chemotherapy, after 30 days’ CEA levels was (4.2±2.0)μg/L, CA19-9 level was (19.7±6.5) U / ml. The control group were (7.1±3.1)μg/L, (37.4±15.1) U/ml respectively, all were significantly lower than before treatment (P<0.01), and observation group was significantly lower than that of the control group (U=5.923,U=8.153,P<0.01). Observation group’s specific toxicity mainly was peritoneal irritation symptoms with 40 cases (18.5%), which was significantly higher than that of control group’s 2 cases (3.4%) (χ2=6.639,P=0.010), the rest of the drug toxicity showed no statistical significance differences (P>0.05). Observation group’s rate of recurrence during the follow-up period was 13.5%, metastasis rate was 19.3%, which were lower than the control group’s 32.1% and 30.4%. The difference of the recurrence rate was statistically significant (χ2=5.267,P=0.022). The observation group’s 3 years survival rate was 77.8%, which was significantly higher than the control group’s 58.6% (χ2=4.705,P=0.030).Conclusion After radical gastrectomy for gastric cancer, combined with XELOX regimen adjuvant chemotherapy and intraperitoneal perfusion chemotherapy can further kill off cancer cells, reduce tumor recurrence and metastasis rate, prolong the long-term survival time, adverse reactions are mild and controllable.

Gastrectomy; Peritoneal perfusion chemotherapy; XELOX regimen; Tumor markers; Recurrence rate; Survival rate

122000 遼寧省朝陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.016

2015-06-30)