陳園園 方長太 查佳安 查君敬

高容量血液濾過治療對膿毒性腎衰竭患者預(yù)后影響的meta分析

陳園園 方長太 查佳安 查君敬

目的 評價膿毒性腎衰竭患者使用高容量血液濾過(HVHF)治療的安全性和有效性。方法收集2014年7月前發(fā)表的關(guān)于膿毒性腎衰竭患者HVHF治療與標(biāo)準(zhǔn)容量血液濾過(SVHF)治療比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)。以28 d病死率、ICU住院時間、器官功能恢復(fù)情況、不良事件發(fā)生情況作為評估指標(biāo)。結(jié)果共納入6項(xiàng)試驗(yàn)，1 295例患者。HVHF組與SVHF組在28 d病死率[OR=0.99, 95%CI(0.79～1.23),P=0.92]、ICU住院時間[WMD=-0.27, 95%CI(-2.13～1.59),P=0.77]、升壓藥使用劑量、腎功能、呼吸系統(tǒng)恢復(fù)情況均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且HVHF治療組在電解質(zhì)紊亂、低體溫發(fā)生等方面更常見。結(jié)論HVHF治療膿毒性腎衰竭不比SVHF更安全有效，且有較多的不良事件發(fā)生。

血液濾過,；膿毒血癥；急性腎功能衰竭；meta分析

運(yùn)用連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)治療膿毒血癥合并腎衰竭已成為臨床常規(guī)治療方式之一。SSC指南中指出，在CRRT治療中，其標(biāo)準(zhǔn)容量血液濾過(standard-volume hemofiltration,SVHF)劑量為20～25 mL/(kg·h)[1]。目前有研究[2]建議使用高容量血液濾過(high-volume hemofiltration,HVHF) 作為膿毒性腎衰竭的濾過治療方式，HVHF治療劑量達(dá)35 mL/(kg·h)以上。因其從理論上講，HVHF能清除膿毒性腎衰竭患者過多的炎性介質(zhì)和細(xì)菌毒素，改善免疫功能，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境及血流動力學(xué)[3]。但近年來，越來越多的臨床研究對其提出質(zhì)疑，其研究結(jié)果偏向于HVHF治療不能明顯改善膿毒性腎衰竭患者的預(yù)后。本研究針對近年來國內(nèi)外發(fā)表的HVHF治療膿毒性腎衰竭患者的隨機(jī)對照研究進(jìn)行meta分析，探討HVHF能否改善膿毒性腎衰竭患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略 通過在PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane library、EMBase、維普中文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索，外文文獻(xiàn)以“ hemofiltration,Sepsis,acute kidney failure”為檢索詞，中文文獻(xiàn)以“血液濾過,膿毒血癥,急性腎衰竭”等為檢索詞檢索，采用人工篩選的方法篩選出相關(guān)文獻(xiàn)，獲取全文及統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，不全的數(shù)據(jù)與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 選取在2014年7月前在國內(nèi)外雜志上公開發(fā)表關(guān)于膿毒性腎衰竭患者HVHF治療與SVHF治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，語種限定為中文或英文；HVHF治療劑量>35 mL/(kg·h)；CRRT持續(xù)治療時間>16 h;主要終點(diǎn)即28 d預(yù)后。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除觀察性、回顧性、個案性研究；排除年齡<18歲，心臟術(shù)后患者。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Jadad量表評價納入的RCT的質(zhì)量(≤2分：低質(zhì)量研究；≥3分：較高質(zhì)量研究)，分別按預(yù)先設(shè)計(jì)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)提取研究，由兩位評價員獨(dú)立選擇進(jìn)行質(zhì)量評價，對有分歧的由第三位評價員決定是否納入。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds radio,OR)表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)表示，并計(jì)算95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2統(tǒng)計(jì)量，I2<50%時，采用固定效益模型合并效應(yīng)量，I2≥50%時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。最后給出meta分析森林圖,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 經(jīng)過對文獻(xiàn)的檢索，初次檢索出相關(guān)文獻(xiàn)66篇，仔細(xì)閱讀全文后，排除文獻(xiàn)60篇，其中27篇為非RCT研究，4篇為綜述或薈萃分析類文章，5篇為病例討論，24篇信息不全或符合排除標(biāo)準(zhǔn)，無符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)，最終納入6篇英文文獻(xiàn)。按照J(rèn)adad量表評分，有5篇文獻(xiàn)為3分，1篇文獻(xiàn)為2分。納入研究共1 295例患者，其中HVHF組642例，SVHF組653例。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。其中，患者經(jīng)HVHF或SVHF治療的濾過治療方案特點(diǎn)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

注：a: H為高劑量組,S為標(biāo)準(zhǔn)劑量組；b:LOD評分；c:APACHⅢ評分；d:SOFA評分

表2 HVHF/SVHF血液濾過治療方案特點(diǎn)比較

注：/表示缺省值

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 主要終點(diǎn)結(jié)果 死亡情況共納入6篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示文獻(xiàn)同質(zhì)(P=0.75,I2=0%),采用固定效益模型分析，繪制森林圖(圖1)，合并[OR=0.99, 95%CI(0.79～1.23),Z=0.11,P=0.92]，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。漏斗圖顯示各點(diǎn)基本對稱，發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響可以忽略。

2.2.2 次要終點(diǎn)結(jié)果

2.2.2.1 ICU住院時間 共有5篇文獻(xiàn)記錄了ICU住院時間，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示文獻(xiàn)同質(zhì)(P=0.75,I2=0%),采用固定效益模型分析，繪制森林圖(圖2)，合并[WMD=-0.27, 95%CI(-2.13～1.59),Z=0.29,P=0.77],兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。漏斗圖顯示各點(diǎn)基本對稱，文獻(xiàn)發(fā)表偏倚可以忽略。

2.2.2.2 低磷血癥 共有3篇文獻(xiàn)報道了低磷血癥的發(fā)生，將其納入meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示文獻(xiàn)異質(zhì)性明顯(P<0.01,I2=89%),采用隨機(jī)效益模型分析，繪制森林圖(圖3)，合并[OR=2.79,95%CI(1.15～6.78),Z=2.27,P=0.02]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HVHF組患者其低磷血癥的發(fā)生率較SVHF組患者更高。漏斗圖顯示各點(diǎn)基本對稱，文獻(xiàn)發(fā)表偏倚可以忽略。

2.2.2.3 升壓藥劑量、腎功能，呼吸系統(tǒng)恢復(fù)情況、低鉀血癥和不良事件 因數(shù)據(jù)不統(tǒng)一或缺少數(shù)據(jù)，無法進(jìn)一步分析，予以列出表3。兩組患者經(jīng)血液濾過治療后，其升壓藥物劑量、腎功能，呼吸系統(tǒng)恢復(fù)情況無明顯差異，但HVHF組患者低鉀發(fā)生率高于SVHF組。

表3 HVHF與SVHF組患者治療后部分結(jié)果比較

注：(-)表示HVHF與SVHF組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(+)表示HVHF與SVHF組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；a:P=0.003,95%CI為1.318～3.808);b:P=0.034;c:P=0.02；/表示缺省值

3 討論

經(jīng)過對文獻(xiàn)的檢索，本文共納入了6篇相關(guān)文獻(xiàn)。meta分析結(jié)果顯示，作為膿毒血癥性腎功能衰竭患者的輔助治療方法，HVHF與SVHF相比，并不能明顯降低28 d病死率、恢復(fù)腎功能、改善血流動力學(xué)、縮短ICU住院時間等，且不良反應(yīng)的發(fā)生率有增加。

理論上HVHF可以更多地清除炎癥介質(zhì)，然而HVHF也的有效性欠缺，且存在不良事件。HVHF易導(dǎo)致膿毒癥和膿毒癥性腎衰竭患者在清除機(jī)體過量地產(chǎn)生促炎介質(zhì)的同時，抗炎介質(zhì)也在大量被清除[10]，機(jī)體的抗菌能力下降。膿毒癥治療的關(guān)鍵是及時有效的抗菌藥物的使用[11]，而HVHF會大量清除抗菌藥物使得血漿藥物濃度處于有效濃度以下而導(dǎo)致治療失敗[8]。與SVHF相比，HVHF與血漿電解質(zhì)平衡紊亂高度相關(guān)(如低鉀及低磷血癥)及微量元素的損耗，可能也會進(jìn)一步抵消其帶來的獲益, CRRT治療期間發(fā)生低磷血癥可能會增加不良預(yù)后[12]。本文中，由于Joannes-Boyau 等[8]HVHF組與SVHF組患者之間的流速差距較另外兩個研究更大(HVHF組流速是SVHF組流速的兩倍)，使得兩組間低磷血癥的發(fā)生率的差異更為明顯，這可能也是低磷血癥meta分析中異質(zhì)性產(chǎn)生的主要來源，其異質(zhì)性屬于方法學(xué)異質(zhì)性。使用HVHF會明顯增加護(hù)理的工作量和更換濾過液的花費(fèi)，且會出現(xiàn)更多的不良預(yù)后，對于膿毒血癥及膿毒血癥性腎功能衰竭患者，是否應(yīng)該使用HVHF仍然存在爭議。

此外，本篇meta分析也存在不足。首先，本次納入Ronco等[4]的試驗(yàn)設(shè)計(jì)未提及雙盲，文獻(xiàn)質(zhì)量不高。其次，由于對標(biāo)準(zhǔn)容量沒有一個具體的定義，納入研究對于兩組比較的劑量有較大的差別，如Tolwani 等[5]將20 mL/(kg·h)作為標(biāo)準(zhǔn)容量組，35 mL/(kg·h)作為高容量組，而Zhang等[9]將50 mL/(kg·h)作為標(biāo)準(zhǔn)容量組與85 mL/(kg·h)的極高容量組比較，雖不影響HVHF與SVHF間的比較，但影響本研究對合適劑量的判斷。

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(2014-08-02 收稿 2014-11-12 修回)

Effects of high-volume hemofiltration for septic acute kidney failure: a meta-analysis

ChenYuanyuan,FangChangtai,ZhaJiaan,etal

DepartmentofIntensiveCareUnit,AnqingMunicipalHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Anqing246000,China

Objective To evaluate the efficiency and safety of high-volume hemofiltration (HVHF) for the treatment of septic acute kidney failure. Methods A systematic review and meta-analysis of publications was performed before July of 2014. The review was limited to randomized-controlled trials that compared HVHF vs standard-volume hemofiltration(SVHF) in the treatment of sepsis acute kidney. The outcomes assessed were 28-day mortality, ICU lengths of stay, recovery of organ function and adverse events. Results Six trials, including 1 295 total patients were included. The outcome of 28-day mortality[OR=0.99, 95%CI(0.79～1.23),P=0.92], ICU lengths of stay[WMD=-0.27, 95%CI(-2.13～1.59),P=0.77], recovery of kidney function, recovery of respiratory system and dose of vasopressors did not show significant statistical significance between HVHF and SVHF. It was more common that people had the hypothermia, electrolyte disturbance in HVHF treatment group. Conclusion HVHF treatment of septic renal failure is not necessarily safer and more effective than SVHF, and many adverse events may happen.

Hemofiltration; Sepsis; Acute kidney failure; Meta-analysis

246000 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

方長太，fangchangtai@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.03.009