喻緒恩 王 娟 王 訓(xùn) 石永光 沙從波 嚴(yán) 彥 張 龍 王佳煒 孫丹丹

·臨床醫(yī)學(xué)·

45例Duchenne型肌營養(yǎng)不良患者心臟功能改變分析

喻緒恩 王 娟 王 訓(xùn) 石永光 沙從波 嚴(yán) 彥 張 龍 王佳煒 孫丹丹

目的 總結(jié)Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMD)患者的心肌酶、心電圖和超聲心動圖改變的特點(diǎn)。方法選擇經(jīng)過肌肉免疫病理dystrophin檢查確診的45例DMD患者，從心肌酶、心電圖和超聲心動圖檢查資料進(jìn)行回顧分析。結(jié)果45例DMD患者均有不同程度的心肌酶升高，其中以血肌酸激酶(CK)升高為主；所有患者行心電圖檢查，33例(73.3%)異常，以竇性心動過速和竇性心律不齊最多見；行超聲心動圖檢查25例，有異?；純?0例，均為7歲以上的患者。結(jié)論充分認(rèn)識DMD患者的心臟損害情況，對早期診斷、早期預(yù)防、延緩DMD發(fā)展和延長患者的壽命具有重要意義。

Duchenne型肌營養(yǎng)不良；肌酸激酶；心電圖；超聲心動圖

Duchenne型肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良中的發(fā)病率最高的類型，在存活男嬰中發(fā)病率約為1/3 500～1/4 000[1]。本病是X連鎖隱性遺傳，絕大多數(shù)患者為男性發(fā)病，女性為攜帶者，一般不出現(xiàn)臨床癥狀。一般3～5歲隱匿性起病，絕大多數(shù)患者的血肌酸激酶(creatine Kinase,CK)均有明顯升高，心臟受損和呼吸肌受累在DMD患者的病程中是不可避免的，若不及早干預(yù)，有90%以上患者死于心臟和(或)呼吸衰竭[2]。本文對我院2008年12月至2014年3月收治的患者，經(jīng)過常規(guī)病理染色排除了其他肌病[3,4]，經(jīng)過dystrophin等免疫組化檢查[5,6]確診的45例DMD臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，初步探討DMD患者的心臟功能損害的特點(diǎn)和臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組45例DMD患者均為男性，年齡3～13歲，平均(7.24±2.38)歲；發(fā)病年齡1～7歲，平均(3.53±1.87)歲；發(fā)病后就診時(shí)間為1個(gè)月～11年，平均(3.68±2.53)年。

1.2 臨床表現(xiàn) 45例DMD患兒中，≤8歲34例，>8歲11例。≤8歲 DMD患兒中：5例4歲以下患兒，主要癥狀為跑步和跌倒后起立較同齡兒稍慢，臨床檢查肌無力程度較輕，肌力均為4～5級；29例4～8歲的患兒主要表現(xiàn)雙下肢無力，行走易跌跤，上樓和跑跳困難，肌力為4級。11例8歲以上患兒臨床檢查肌無力程度相對較重，3例肌力在3～4級，5例肌力2～3級，3例不能站立行走。45例均有明顯的腓腸肌假性肥大，11例有陽性家族史，9例智力發(fā)育遲緩。45例肌電圖均呈肌源性損害及肌肉標(biāo)本dystrophin均完全缺失，見圖1；正常表達(dá)見圖2。

1.3 診斷要點(diǎn) DMD典型的臨床特征包括發(fā)病年齡、性別、家譜分析、肌肉萎縮及肌無力受累的范圍、病程和有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(血肌酶測定、心電圖、肌電圖和肌活檢)。DMD一般為隱襲起病，進(jìn)行性加重，肢體近端肌無力，性連鎖遺傳，血CK升高，肌電圖呈肌源性改變，肌活檢可見肌源性壞死性肌病。肌纖維膜上dystrophin完全缺失即可確診[6,7]。

1.4 研究方法 對45例DMD患者的臨床表現(xiàn)，CK、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，心電圖和超聲心動圖檢查結(jié)果進(jìn)行回顧分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 CK、CK-MB的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，≤8歲組和>8歲組DMD患者的CK值比較采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血CK、CK-MB比較 所有患者的血CK均明顯升高，45例DMD患者的血CK為2 909～29 000 U/L，平均為(13 239.58±6 574.32)U/L；≤8歲組的血CK平均為(15 810.32±5 756.30)U/L，>8歲組的血CK平均為(6 029.53±2 349.49)U/L，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-7.782,P<0.05)。血CK最高的為7歲患兒，血CK最低的為12歲患兒，年齡最大的13歲患兒CK為4 050 U/L。45例DMD患兒的血CK-MB值為65～620 U/L，平均為(250.34±121.09)U/L；≤8歲組的血CK-MB平均為(277.96±112.74)U/L，>8歲組的血CK平均為(168.96±121.53)U/L。

2.2 心電圖結(jié)果 本組45例DMD患者均進(jìn)行了心電圖檢查， 33例(73.3%)心電圖出現(xiàn)異常?！?歲的患者中，異常心電圖檢出率為23例(67.6%)；>8歲的患者中，異常心電圖檢出率為10例(90.9%)。異常心電圖提示：竇性心動過速，竇性心律不齊，P-R間期縮短，不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，心室高電壓，T波改變等。心電圖檢出竇性心動過速16例，竇性心律不齊11例。

2.3 超聲心動圖結(jié)果 45例DMD患者中，有25例患者進(jìn)行了超聲心動圖檢查，結(jié)果有10例(10/25)出現(xiàn)異常。出現(xiàn)異常超聲心動圖患者的年齡均在7歲以上，病程均在3年以上。異常結(jié)果提示：二尖瓣和(或)三尖瓣關(guān)閉不全，肺動脈瓣關(guān)閉不全，左心房和(或)左心室增大，室間隔與左心室壁增厚，右心室肥厚。6例患者以二尖瓣和(或)三尖瓣關(guān)閉不全為主要損害表現(xiàn)。

3 討論

DMD是進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良病情最嚴(yán)重的類型，一般最終死于呼吸功能和(或)心臟功能衰竭。目前，非創(chuàng)傷性機(jī)械通氣技術(shù)的應(yīng)用，在很大程度上降低了DMD患者因呼吸功能衰竭導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2]。心臟受損在DMD患者病程中很常見，并且逐漸成為晚期DMD患者死亡的首要原因。和骨骼肌一樣，心肌dystrophin蛋白缺失導(dǎo)致心肌纖維化和脂肪浸潤，最終引起嚴(yán)重的心律失常和擴(kuò)張性心肌病[8]。早期對DMD患者進(jìn)行心臟功能評估，及早發(fā)現(xiàn)心臟異常，可早期給予預(yù)防性用藥，延長患者的生存時(shí)間，減少心源性猝死率發(fā)生可能。

DMD患者的心肌酶檢測是臨床診斷和篩查DMD的重要實(shí)驗(yàn)室檢查手段之一，很多患者在幼兒園常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或CK升高而就診，因此對于男性幼兒不明原因的心肌酶升高明顯，要排除DMD可能。本組45例DMD患者的CK值均有不同程度升高，平均(13 239.58±6 574.32)U/L，最高達(dá)29 000 U/L，與國內(nèi)外報(bào)道的CK值一般比正常高20～100倍完全符合[9,10]。國內(nèi)李偉等[10]報(bào)道406例DMD患者中，≤8歲組患者的CK均數(shù)明顯高于>8歲組的患者。本文≤8歲組的血CK平均為(15 810.32±5 756.30)U/L，>8歲組血CK平均為(6 029.53±2 349.49)U/L，提示DMD患者隨年齡的增大CK值有可能呈下降趨勢。CK-MB在心肌細(xì)胞受損時(shí)血清中數(shù)值就會升高，正常人群的CK-MB可以作為心臟的特異性標(biāo)志物來判斷心臟是否受損。但對于DMD患者，CK-MB和CK有密切的相關(guān)性，CK對CK-MB的影響非常大，用CK-MB作為判斷DMD患者的心臟是否受損缺乏敏感性[11]。

DMD患者合并心臟損害最常見的是心肌病和心律失常，而心律失常最簡便可靠的檢測方法為心電圖。本文作者[6]曾報(bào)道16例DMD患者中有11例(68.8%)心電圖異常，李偉等[10]報(bào)道355例DMD患者中有237例(66.8%)心電圖異常。本組患者中，心電圖異常有33例，心電異常比例與以上文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。DMD患者并發(fā)心臟損害的發(fā)病率高且發(fā)生早，但臨床上很難注意到該類患者早期心臟損害的癥狀和體征，心電圖的異常發(fā)現(xiàn)可能是心臟受損的最早檢測指標(biāo)。本文≤8歲的患者心電圖檢查異常率為67.6%；而>8歲的患者心電圖檢查異常率為90.9%，提示DMD患者的心臟受損可能隨著年齡增長損害越明顯。故對于DMD患者，應(yīng)定期進(jìn)行心電圖檢查，必要時(shí)行動態(tài)心電圖檢查，及早發(fā)現(xiàn)心臟受損的證據(jù)，早期干預(yù)。

目前，二維超聲心動圖在檢測DMD患者的左心室收縮功能的廣泛應(yīng)用[12]，有文獻(xiàn)[10]報(bào)道342例能配合檢查二維超聲心動圖的DMD患者中，發(fā)現(xiàn)89例異常，在89例異常中，大部分(71/89)患者病程超過6年，年齡在9歲或以上的患者占67例。本文作者[6]曾報(bào)道16例DMD患者中發(fā)現(xiàn)3例超聲心動圖異常，而本組研究有25例患者在外院行的超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)10例異常，出現(xiàn)異常超聲心動圖患者的年齡均在7歲以上，病程均在3年以上，比文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)的更早，異常率更高，可能與樣本量有關(guān)。DMD患者并發(fā)心肌損害的發(fā)病率隨著年齡的增長和(或)病程的延長有升高的趨勢可能，有待更多的病例來證實(shí)。因此，早期檢查心功能對DMD的預(yù)后非常重要，建議DMD患者動態(tài)觀察超聲心動圖變化，病程超過3年和(或)就診年齡在7歲以上的患者，應(yīng)每年檢查1次超聲心動圖。

DMD患者的心臟功能損害發(fā)生率非常高，且隨著年齡增長和病程延長呈逐漸升高趨勢，是DMD晚期死亡的主要原因之一。充分認(rèn)識DMD患者心臟損害的特點(diǎn)，對掌握疾病的發(fā)展和延緩患者生存的時(shí)間具有重要的臨床意義。

[1] Emery AE.The muscular dystrophies[J].Lancet,2002,359(9307):687-695.

[2] Duboc D,Meune C,Lerebours G,et al.Effect of perindopril on theonset and progression of left ventricular dysfunction in Duchennemuscular dystrophy[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(6):855-857.

[3] 喻緒恩,胡文彬,韓詠竹,等.脂質(zhì)沉積性肌病的臨床特征及病理表現(xiàn)[J].安徽醫(yī)學(xué),2011,32(5):565-567.

[4] 喻緒恩,石永光,王訓(xùn),等.單純線粒體肌病的臨床、病理及近期隨訪[J].安徽醫(yī)學(xué),2012,33(9):1128-1130.

[5] 王訓(xùn),韓永升,韓詠竹,等.成肌細(xì)胞移植治療DMD模型-mdx鼠骨骼肌Dystrophin表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[J].安徽醫(yī)學(xué),2009,30(2):101-103.

[6] 喻緒恩,王訓(xùn),石永光，等. Duchenne型肌營養(yǎng)不良的臨床和病理及抗肌萎縮蛋白表達(dá)[J]. 中國臨床神經(jīng)科學(xué),2012,20(2):153-158.

[7] 胡靜.骨骼肌疾病臨床病理診斷[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:66-72.

[8] Sasaki K,Sakata K,Kachi E,et al.Sequential changes in cardiac structure and function in patients with Duchenne type muscular dystrophy:a two-dimensional echocardiographic study[J].Am Heart J,1998,135(6):937-944.

[9] Muntoni F.Cardiac complications of childhood myopathies[J].J Child Neuro, 2003,18(3):191-202.

[10]李偉,盧錫林,梁銀杏,等.假肥大型肌營養(yǎng)不良心臟功能改變(附406例分析)[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)雜志,2010,18(1):29-33.

[11]Castro-Gago M,Gómez-Lado C,Eirís-Pual J.Cardiac troponin Ⅰ for accurate evaluation of cardiac status in myopathic patients[J].Brain Dev,2009,31(2):184.

[12]Kermadec JM,Becane HM,Chenard A,et al.Prevalence of left ventricular systolic dysfunction in Duchenne muscular dystrophy:an echocardiographic study[J].Am Heart J,1994,127(3):618-623.

(2014-04-06 收稿 2014-12-02 修回)

Cardiac dysfunction of 45 duchenne muscular dystrophy

YuXuen,WangXun,ShiYongguang,etal

DepartmentofNeurology,theAffiliatedHospitalofNeurologicalInstitute,AnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230061,China

Objective To summarize the changes of blood serum myocardial enzymes, electrocardiograms and echocardiography of Duchenne muscular dystrophy(DMD). Methods Forty-five cases of DMD patients who were diagnosed by immunopathology muscle dystrophin were chosen and a retrospective statistical analysis was performed on cardiac enzymes, electrocardiograms and echocardiography data. Results The blood serum myocardial enzymes of the 45 patients were higher than normal, especially the creatine kinase(CK). 33 of 45 patients had abnormal electrocardiograms changes, most of which were sinus tachycardia and sinus arrhythmia. 10 of 25 patients had abnormal echocardiography changes, who were over the age of 7. Conclusion It is very important to fully understand the pathological change characteristics of the cardiac in DMD patients and to diagnose and prevent early in order to retard the progress of disease and prolong the life of DMD patients.

Duchenne muscular dystrophy;Myocardial enzymes;Electrocardiograms;Echocardiography

國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)開放基金(項(xiàng)目編號：2014lckf02005)

230061 合肥 安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(喻緒恩,王訓(xùn) ,石永光,沙從波,嚴(yán)彥,張龍,王佳煒,孫丹丹)

230011 安徽省合肥市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王娟)

王訓(xùn)，ahnkyy@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.03.005