薛瀟春，胡晉紅（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433）

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法與應(yīng)用進(jìn)展

薛瀟春，胡晉紅（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433）

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是近年來(lái)研究較熱的一門新興的藥理學(xué)分支學(xué)科。以其“多基因，多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)與復(fù)雜疾病的治療理念相吻合。區(qū)別于傳統(tǒng)繁復(fù)的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以其獨(dú)特的研究方法獲取藥物與靶點(diǎn)相關(guān)的信息，既節(jié)省時(shí)間又節(jié)省費(fèi)用。該文通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，從網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、網(wǎng)絡(luò)分析、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證3個(gè)方面介紹了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法，并闡述其應(yīng)用進(jìn)展，為深入研究藥理學(xué)領(lǐng)域拓展新的思路。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；生物網(wǎng)絡(luò)；網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建；網(wǎng)絡(luò)分析

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（network pharmacology）的概念由英國(guó)藥理學(xué)家Hopkins于2007年首次提出，并定義為一門以系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)為理論基礎(chǔ)，利用生物分子網(wǎng)絡(luò)分析方法，選取特定節(jié)點(diǎn)進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)和靶點(diǎn)分析的藥理學(xué)分支學(xué)科［1，2］。隨著現(xiàn)代文明的發(fā)展，人類疾病譜發(fā)生了很大變化，據(jù)2013年中國(guó)衛(wèi)生年鑒統(tǒng)計(jì)顯示，目前威脅我國(guó)人民健康排名前幾位的疾病是腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等復(fù)雜疾病。復(fù)雜疾病的發(fā)生及發(fā)展涉及到機(jī)體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中多個(gè)基因和信號(hào)通路［3］。生物體內(nèi)各條信號(hào)傳導(dǎo)通路組成了錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，阻斷其中任何一條通路將會(huì)引起其他通路反饋性地激活或抑制。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以其“多基因、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)與復(fù)雜疾病的治療理念相吻合，通過(guò)闡述藥物-靶點(diǎn)-基因-疾病之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，進(jìn)行新藥研發(fā)和藥物作用機(jī)制研究。由于是從網(wǎng)絡(luò)獲取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，不需消耗大批實(shí)驗(yàn)材料與試劑進(jìn)行探索性研究，因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法可以大大節(jié)省科研時(shí)間和費(fèi)用。

筆者結(jié)合已發(fā)表的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)文章，介紹網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法及應(yīng)用進(jìn)展，為深入研究藥理學(xué)領(lǐng)域拓展新的思路。

1 數(shù)據(jù)基礎(chǔ)

從中國(guó)知網(wǎng)（http：／／www．cnki．net／）里檢索“關(guān)鍵詞”為“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”的所有文獻(xiàn)，從PubM ed數(shù)據(jù)庫(kù)（http：／／www．ncbi．nlm．nih．gov／pubmed）里檢索“Title／Abstract”為“network pharmacology”的所有文獻(xiàn)（檢索時(shí)間段為2009年1月1日至2014年5月7日）。檢索結(jié)果共得180篇文獻(xiàn)，其中中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)含83篇，PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)含97篇。由圖1可以看出，自2009年起有關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的文獻(xiàn)逐年遞增，2012年增加比較明顯。根據(jù)本文研究?jī)?nèi)容，從180篇文獻(xiàn)里篩選涉及藥物（或化合物）及其相關(guān)疾病網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法（或步驟）的文獻(xiàn)，共得到56篇文獻(xiàn)，以此作為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，探討網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法及應(yīng)用進(jìn)展。

圖1 2009－2013年發(fā)表的有關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的文獻(xiàn)數(shù)

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法

2．1生物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究離不開(kāi)生物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。生物網(wǎng)絡(luò)是采用數(shù)學(xué)領(lǐng)域圖論的研究手段，借助復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究方法，將生物體中各種物質(zhì)及其相互作用加以抽象，如將構(gòu)成系統(tǒng)內(nèi)的各個(gè)組分抽象成節(jié)點(diǎn)，他們之間的聯(lián)系或相互作用關(guān)系描繪成邊，由節(jié)點(diǎn)和邊構(gòu)成的圖就是網(wǎng)絡(luò)，最后組成一個(gè)包含多個(gè)體、多層次相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。包括生物分子為基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、m iRNA網(wǎng)絡(luò)、生物過(guò)程網(wǎng)絡(luò)、組織網(wǎng)絡(luò)等［3，4］。

2．1．1 網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)來(lái)源 生物網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)來(lái)源主要有兩種：一種是基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、測(cè)序技術(shù)等高通量分析結(jié)果，化學(xué)信息學(xué)知識(shí)及其他實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。另一種是對(duì)已知公認(rèn)數(shù)據(jù)庫(kù)的文本挖掘。對(duì)本文研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理，共得108個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，將所得數(shù)據(jù)庫(kù)按出現(xiàn)頻率排序，頻率≥5的數(shù)據(jù)庫(kù)列表介紹（表1）。這些數(shù)據(jù)庫(kù)包括：通路信息數(shù)據(jù)庫(kù)（KEGG，PharmGkb，Reactome）、藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Drugbank，TTD）、結(jié)構(gòu)信息數(shù)據(jù)庫(kù)（RCSB PDB，Pubchem）、蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)（HPRD，M INT，BioGRID，DIP）、基因信息數(shù)據(jù)庫(kù)（GO，OM IM，DAVID）和蛋白質(zhì)序列和功能數(shù)據(jù)庫(kù)（Uni-Prot）。在實(shí)際運(yùn)用中，兩種來(lái)源的數(shù)據(jù)會(huì)同時(shí)出現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究中。

2．1．2 網(wǎng)絡(luò)的可視化工具 生物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的方式目前有2種：一種是在公共數(shù)據(jù)庫(kù)中提供的代謝網(wǎng)絡(luò)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖等（如KEGG）基礎(chǔ)上進(jìn)行修改。另一種是在獲取節(jié)點(diǎn)間連接強(qiáng)度數(shù)據(jù)后，采用網(wǎng)絡(luò)可視化和分析工具構(gòu)建新的網(wǎng)絡(luò)圖。常用的網(wǎng)絡(luò)可視化和分析工具包括Cytoscape，IPA，NAVi-GaTOR，Pajek，GUESS，NetworkX，Osprey，Net-M iner，QuACN，Multinet，UCINET等。本文研究文獻(xiàn)中使用最多的是Cytoscape軟件。Cytoscape軟件是一款整合了網(wǎng)絡(luò)注釋、基因表達(dá)譜和其他數(shù)據(jù)集，將分子相互作用、生物學(xué)通路可視化的軟件工具［5］。這款軟件功能強(qiáng)大，既可以實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化，又可以進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析。由于其更新速度快且免費(fèi)使用，在實(shí)際科研工作中使用較多。

2．1．3 網(wǎng)絡(luò)的類型 網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)包括基因、通路、疾病、化合物、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域、生物學(xué)進(jìn)程、蛋白質(zhì)、代謝物、藥物、內(nèi)源性小分子等。邊代表的相互作用包括實(shí)驗(yàn)測(cè)定理化相互作用、基因調(diào)控相互作用、基因共表達(dá)等其他相互作用。不同的節(jié)點(diǎn)和邊構(gòu)成了豐富的生物網(wǎng)絡(luò)（見(jiàn)表2）。由表2可見(jiàn)共有20種網(wǎng)絡(luò)類型，75個(gè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)目，平均每篇文獻(xiàn)包含網(wǎng)絡(luò)數(shù)目1．3個(gè)。其中構(gòu)建最多的是藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。通過(guò)對(duì)藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，結(jié)合基因功能注釋，可以有效預(yù)測(cè)到具有重要生物學(xué)功能的靶點(diǎn)信息。

2．2網(wǎng)絡(luò)的分析方法 網(wǎng)絡(luò)分析通常包括：網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)信息計(jì)算、隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)生成和比較以及網(wǎng)絡(luò)分層和聚類［6］。常用的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析內(nèi)容包括度（degree）、介數(shù)（betweenness）、最短路徑（shortest path）、瓶頸（bottleneck）、中心節(jié)點(diǎn)（hub）、模塊（module）、楔點(diǎn)（choke point）［7-9］等（圖2）。

圖2 網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鍪疽鈭D

圖2顯示：n的節(jié)點(diǎn)度最大，為網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)。節(jié)點(diǎn)a、b、c、d、e、f之間的連接緊密，構(gòu)成一個(gè)模塊。節(jié)點(diǎn)g為網(wǎng)絡(luò)的楔點(diǎn)，只需較少能量就可攻擊到，但對(duì)網(wǎng)絡(luò)能產(chǎn)生較大的影響。節(jié)點(diǎn)h到l之間有hm l、him l、hijkl、hm ijkl 4條路徑，其中hm l之間的距離最小，被稱為最短路徑。在生物網(wǎng)絡(luò)中，大多數(shù)節(jié)點(diǎn)度較小，而一小部分節(jié)點(diǎn)度很大，度值大的節(jié)點(diǎn)被認(rèn)為是中心節(jié)點(diǎn)。介數(shù)是網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑中經(jīng)過(guò)該節(jié)點(diǎn)的路徑的數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比例。一個(gè)節(jié)點(diǎn)的介數(shù)值越大，流經(jīng)它的數(shù)據(jù)分組越多，意味著它更容易擁塞，成為網(wǎng)絡(luò)的瓶頸，是網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)分析中關(guān)注最多的是度和介數(shù)，高的度值和介數(shù)值節(jié)點(diǎn)是新藥發(fā)現(xiàn)和靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的重點(diǎn)。本文所用文獻(xiàn)大部分是基于Cytoscape軟件的Network Analysis工具來(lái)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析的。在網(wǎng)絡(luò)分析中，往往將整個(gè)網(wǎng)絡(luò)劃分為亞組進(jìn)行分析。亞組分析方法是基于圖論和聚類的數(shù)學(xué)分析方法，包括BK，K-core，IPCA，CPM，SA等算法［9］。網(wǎng)絡(luò)生成和比較方法在網(wǎng)絡(luò)分析中也十分有用，Li等［10］發(fā)現(xiàn)中藥靶點(diǎn)與特定疾病基因間的平均最短路徑距離（ASPD）顯著小于中藥靶點(diǎn)與隨機(jī)選擇疾病基因間的ASPD，這個(gè)發(fā)現(xiàn)證實(shí)了中藥治療特定疾病的合理性。

表1 文獻(xiàn)出現(xiàn)頻率≥5次的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)

表2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)文獻(xiàn)中涉及到的生物網(wǎng)絡(luò)類型和數(shù)量

2．3實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證預(yù)測(cè)結(jié)果 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于網(wǎng)絡(luò)分析的方法得到結(jié)果，為驗(yàn)證其方法的可靠性，可進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)確證。驗(yàn)證方法包括體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)2種。張新莊等［11］利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測(cè)熱毒寧注射液抗流感病毒的分子作用機(jī)制，并通過(guò)體外流感病毒神經(jīng)氨酸酶篩選模型對(duì)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明具有高節(jié)點(diǎn)度和高介數(shù)的木犀草素呈現(xiàn)較強(qiáng)的抑制作用，高節(jié)點(diǎn)度和低介數(shù)的槲皮素呈現(xiàn)較弱的抑制作用，充分證實(shí)節(jié)點(diǎn)度和介數(shù)在預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)時(shí)的重要作用。Sheng等［12］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法分析了復(fù)方血栓通膠囊抗血栓的藥理學(xué)機(jī)制。揭示了復(fù)方活性成分在凝血、纖溶和血小板聚集方面發(fā)揮的作用。并使用LPS誘導(dǎo)的DIC大鼠模型驗(yàn)證了復(fù)方血栓通膠囊能夠顯著抑制凝血系統(tǒng)的激活，發(fā)揮抗血栓的作用。

3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的應(yīng)用進(jìn)展

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已經(jīng)在很多方面得到應(yīng)用，如表3所示。

表3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的應(yīng)用

筆者將其應(yīng)用分為7類，其中對(duì)疾病治療的藥理學(xué)機(jī)制研究的應(yīng)用最多，共有37篇文獻(xiàn)，而在相關(guān)疾病研究中，心血管疾病方面的文獻(xiàn)數(shù)量最多，這與心血管疾病的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Zheng等［13］運(yùn)用反向網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)篩選（reverse Network Targeting and Screening，rNTS）（一種基于靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)方法，包括網(wǎng)絡(luò)分析、藥物靶向、模擬生物體ADME篩選和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證），從天然產(chǎn)物中篩選出salvianolic acid A、salvianolic acid B、rosmarinicacid、licochalcone A、curcum in 5種作用于心血管疾病的多靶點(diǎn)藥物（multi-target drugs）。Li等［14］運(yùn)用基于網(wǎng)絡(luò)的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)回歸模型drugCIPHER，揭示葛根芩蓮湯劑治療2型糖尿病的19個(gè)活性成分，并表明其作用機(jī)制。另外，隨著人們對(duì)藥物作用機(jī)制不斷有新的發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)逐漸成為研究藥物重定位的有效方法。

當(dāng)然，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法本身也存在部分不足。網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)需要通過(guò)不斷的更新來(lái)完善信息的完整性；各類數(shù)據(jù)資源的實(shí)驗(yàn)環(huán)境不同，帶來(lái)數(shù)據(jù)可比性、準(zhǔn)確性的疑義；數(shù)據(jù)資源本身方法的可靠性，如基因芯片［15］尋找疾病生物標(biāo)記物時(shí)，樣本量小沒(méi)有生物學(xué)意義，某些中等表達(dá)的生物標(biāo)記物可能被忽略等等。盡管如此，不斷出現(xiàn)的新方法策略為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的可行性增加說(shuō)服力。Engin等［16］在原有的“節(jié)點(diǎn)攻擊”和“邊的攻擊”上提出了“界面攻擊”的說(shuō)法。界面攻擊是指攻擊一組或多組具有結(jié)構(gòu)上相似界面的蛋白-蛋白相互作用。在生物系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)中，攻擊界面比攻擊單個(gè)節(jié)點(diǎn)更能引起功能改變。Engin舉例說(shuō)明了藥物阻斷CDK6和CDKN2D界面時(shí)也能影響CDK4和CDKN2D的相互作用?！敖缑婀簟闭f(shuō)法的提出為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究帶來(lái)新的方向。

隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，怎樣充分挖掘網(wǎng)絡(luò)信息知識(shí)，給我們每個(gè)人帶來(lái)挑戰(zhàn)。結(jié)合豐富的網(wǎng)絡(luò)信息和迫切的醫(yī)療科研需要，我們可以充分發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法的優(yōu)點(diǎn)。在實(shí)際科研工作中可以從這兩個(gè)角度出發(fā)：①基于疾?。和ㄟ^(guò)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)和文本挖掘方法尋找靶點(diǎn)。同時(shí)運(yùn)用化學(xué)信息學(xué)手段、計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)和數(shù)據(jù)庫(kù)查尋方法，尋找新藥或藥物組合方案。②基于藥物（主要是中藥）：通過(guò)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)、文本挖掘知識(shí)和計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)獲取活性成分與靶點(diǎn)信息，構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，分析網(wǎng)絡(luò)，探討中藥的藥理學(xué)作用機(jī)制。伴隨著中藥現(xiàn)代化的發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥研究方面顯示著不可比擬的優(yōu)越性，為中藥藥理學(xué)發(fā)展帶來(lái)蓬勃生機(jī)。

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Researchmethods and applications in network pharmacology

XUE Xiaochun，HU Jinhong（Department of Pharmacy，Changhai Hospital A ffiliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

Recently，network pharmacology was a pop emerging pharmacology branch．The theory of＂multi-gene，multi-target＂about network pharmacology was consistentw ith treatment of complex disease．Different from the traditionalexperimentalmethods about pharmacology，the research methods of network pharmacology uniquely obtain the information of drugs and relative targets w ith less time and lessmoney．In this paper，according to the searching of China Know ledge Resource Integrated Database and PubMed，three aspects about research methods of network pharmacology together w ith its applicationswere introduced：network construction，network analysis and experimental validation．The introductions of themethods gave us a new vision in researching the field of pharmacology deeply．

network pharmacology；biological network；network construction；network analysis

R96

A

1006-0111（2015）05-0401-05

10．3969／j．issn．1006-0111．2015．05．005

2014-08-31

2014-11-26

［本文編輯］顧文華

薛瀟春，碩士研究生，主管藥師．研究方向：皮膚藥理學(xué)．Tel：13921138342；E-mail：w indsnow 007＠163．com

胡晉紅，碩士，主任藥師．研究方向：皮膚藥理學(xué)．Tel：（021）31162302；E-mail：hjhong＠126．com