張志明 鄭祥雄 趙鐘文 吳寬裕

【摘 要】目的：探討Rhupus綜合征（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的其臨床特點(diǎn)。方法：對(duì)確診為Rhupus綜合征的16例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果：以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起病者

13例，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡起病者1例，同時(shí)起病者2例;常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、晨僵，其次為發(fā)熱、肺部病變;常見(jiàn)免疫學(xué)指標(biāo)為抗核抗體和類風(fēng)濕因子，其次為抗SSA抗體、抗CCP抗體、抗SM抗體、抗ds-DNA抗體;存在肺部病變者8例，其中肺動(dòng)脈高壓4例。結(jié)論：Rhupus綜合征多以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起病且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)表現(xiàn)嚴(yán)重于系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)表現(xiàn)，其具有相對(duì)明確的臨床特點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】 Rhupus綜合征;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;重疊綜合征

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.01.012

Rhupus綜合征是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的臨床重疊，即先后或同時(shí)在同一患者存在RA與SLE的特征性臨床表現(xiàn)的一組臨床綜合征。1884年Fowler首次報(bào)道6例SLE患者存在類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的現(xiàn)象[1];1971年Schur提出了“Rhupus”的名稱[2]。由于RA和SLE有著不同的基因背景和發(fā)病機(jī)制，因而很多學(xué)者認(rèn)為它們是相互排斥的兩種復(fù)雜疾病。但是近些年來(lái)的一些研究開(kāi)始質(zhì)疑這個(gè)觀點(diǎn)，并認(rèn)為RA和SLE是可以重疊的。本文回顧性總結(jié)16例Rhupus綜合征患者的臨床特點(diǎn)，以提高對(duì)Rhupus綜合征的

認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 分析總結(jié)1994年12月至2014年6月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院住院的Rhupus綜合征患者16例。均為女性，年齡22～67歲，中位數(shù)48.5歲;起病年齡為14～58歲，中位數(shù)34.0歲;病程0.5～28年，中位數(shù)6.5年。以RA起病者13例（81.25%），兩病起病間隔時(shí)間為0.5～22年，中位數(shù)5.0年;其中1例重疊有系統(tǒng)性硬化癥;以SLE起病者1例（6.25%），兩病起病間隔時(shí)間為24年;RA和SLE同時(shí)起病者2例（12.50%），其中1例同時(shí)重疊有皮肌炎。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) RA診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn);SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1997年ACR修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn);RA診斷條件含手和腕放射學(xué)改變，SLE診斷條件中不含關(guān)節(jié)炎。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥

18歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①符合混合性結(jié)締組織病（MCTD）

分類標(biāo)準(zhǔn);②出現(xiàn)SLE相關(guān)臨床表現(xiàn)的前1年內(nèi)曾服用與誘導(dǎo)藥物性狼瘡明確相關(guān)的藥物：異煙肼、肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、甲基多巴、奎尼丁、米諾環(huán)素、氯丙嗪等;③妊娠狀態(tài);④惡性腫瘤。

2 方 法

2.1 研究方法 采用回顧性調(diào)查分析方法。設(shè)計(jì)調(diào)查表并根據(jù)調(diào)查表詳細(xì)收集入選病例的臨床資料，調(diào)查主要內(nèi)容為性別、年齡、病程、個(gè)人史、家族史等一般情況;關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)畸形、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、晨僵、發(fā)熱、面部紅斑、光過(guò)敏、口腔潰瘍、漿膜炎、淋巴結(jié)腫大、肝大/脾大、脫發(fā)、口干/眼干、雷諾現(xiàn)象、肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)纖維化、高血壓等臨床表現(xiàn);血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、腎功能、LDH/HBDH、ANA+ENA抗體譜、免疫球蛋白、補(bǔ)體、類風(fēng)濕因子（RF）、抗CCP/AKA抗體、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR等）;心電圖、胸片/肺部CT、心臟彩超等影像學(xué)檢查結(jié)果;糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和改善病情類抗風(fēng)濕藥（DMARDs）的應(yīng)用等治療方案。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布的以表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)表示。

3 結(jié) 果

3.1 個(gè)人史和家族史 16例Rhupus綜合征患者中，10例（62.50%）患者發(fā)生重疊前出現(xiàn)絕經(jīng)，絕經(jīng)年齡為36～55歲，平均（47.9±5.6）歲，其中2例合并有子宮肌瘤和卵巢囊腫，另有1例患者發(fā)生重疊前曾有妊娠早產(chǎn)史，平素有月經(jīng)紊亂及痛經(jīng)，家族史中1例父親患有RA，1例母親患有SLE。

3.2 臨床表現(xiàn) 所有患者均滿足ACR分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的第2～4及第7條，即手關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎和對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、放射學(xué)改變。不可復(fù)畸形者11例（68.75%）;晨僵時(shí)間≥1 h者13例（81.25%），3例（18.75%）晨僵不明顯（<1 h）;類風(fēng)濕結(jié)節(jié)并不常見(jiàn)，僅有1例（6.25%）。16例患者SLE相關(guān)臨床表現(xiàn)中，胸片/肺部CT/心臟彩超提示肺部病變8例（50.00%），均有漿膜炎表現(xiàn);經(jīng)心臟彩超證實(shí)肺動(dòng)脈高壓4例（25.00%），其中

1例（6.25%）呈重度肺動(dòng)脈高壓（≥80 mm Hg，1 mm Hg = 0.133 kPa）;面部紅斑7例（43.75%）。發(fā)熱11例（68.75%），肝大/脾大7例（43.75%），均為輕度，淋巴結(jié)腫大4例（25.00%）。見(jiàn)表1。

3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 16例Rhupus綜合征患者ANAs全部陽(yáng)性，IgG增高、補(bǔ)體降低、抗SSA抗體陽(yáng)性比較常見(jiàn)，比率分別為100.00%、93.75%和68.75%;抗Sm抗體和抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率分別為60.00%和46.67%，RF的陽(yáng)性率較高為87.50%，抗CCP抗體和抗AKA抗體的陽(yáng)性率分別為62.50%和16.67%。16例Rhupus綜合征患者均出現(xiàn)血清ALB降低（<30.0 g·L-1），13例（81.25%）患者出現(xiàn)LDH/HBDH輕度增高。另外，血細(xì)胞減少有14例（87.50%）;ESR和CRP增高比較常見(jiàn)，比率分別為93.33%和61.54%;尿常規(guī)異常有12例（75.00%）。見(jiàn)表1。

3.4 治療與預(yù)后 16例Rhupus綜合征患者治療均應(yīng)用中高劑量糖皮質(zhì)激素及聯(lián)合應(yīng)用DMARDs 1～3種，平均（2.0±0.67）種，最常應(yīng)用的有環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、羥氯喹、柳氮磺吡啶和雷公藤多甙，16例患者均應(yīng)用NSAIDs，病情均獲得緩解，生物制劑目前也在此類患者得到良好的應(yīng)用[3]。13例可隨訪患者中，死亡1例（6.25%），該患者發(fā)病年齡為20歲，因并發(fā)有持續(xù)進(jìn)展性肺動(dòng)脈高壓，于起病7年后死于心力衰竭、重度肺動(dòng)脈高壓。

4 討 論

重疊綜合征一般以SLE、RA、硬皮病和多發(fā)性肌炎等各種自身免疫性風(fēng)濕病之間的重疊，而Rhupus綜合征即SLE和RA重疊，是一種臨床少見(jiàn)的重疊綜合征[4]。其實(shí)RA和SLE患者血清免疫學(xué)指標(biāo)的重疊臨床上并不少見(jiàn)，約有40%的RA患者存在ANAs[5]，約有35%的SLE患者存在RF[6]。Rhupus綜合征是一組均滿足RA和SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)卻難以用其中一種疾病單獨(dú)診斷的重疊綜合征，但是它的臨床特點(diǎn)目前還不明確。本研究主要是通過(guò)分析臨床資料以總結(jié)Rhupus綜合征相對(duì)明確的臨床特點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)外其他病例組研究中，Rhupus綜合征均好發(fā)于中青年女性，多以RA起病，但亦有同時(shí)起病或以SLE首發(fā)的病例，且以RA臨床癥狀和體征表現(xiàn)突出[7-8];同樣本研究中也發(fā)現(xiàn)類似特點(diǎn)，16例患者均為女性，13例以RA起病，患者平均5.0年后出現(xiàn)SLE相關(guān)表現(xiàn)。與其他系列研究相比，兩病的起病間隔時(shí)間不等，這可能與發(fā)病誘因、種族差異及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。RA相關(guān)臨床表現(xiàn)多為特異性關(guān)節(jié)炎伴晨僵，超過(guò)半數(shù)患者出現(xiàn)不可復(fù)關(guān)節(jié)畸形。本研究中，當(dāng)Rhupus綜合征患者出現(xiàn)SLE相關(guān)表現(xiàn)時(shí)，多因關(guān)節(jié)痛加劇、發(fā)熱、血液系統(tǒng)受累或尿常規(guī)異常而就診住院。根據(jù)本組資料分析顯示，血液系統(tǒng)受累、輕度腎臟受累和肺部受累為其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。腎臟受累比例并不低，但程度較輕，多表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后反應(yīng)好，均可好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)陰，只有1例患者出現(xiàn)腎前性肌酐升高。Rhupus綜合征患者多經(jīng)過(guò)數(shù)年RA的規(guī)范藥物治療，其輕度腎臟受累是否與藥物治療相關(guān)有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究中1例死亡是在患者起病后7年，死于重度肺動(dòng)脈高壓，該患者先后4次住院并長(zhǎng)期門(mén)診治療，其主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)進(jìn)展性肺動(dòng)脈高壓、血小板減少和雷諾現(xiàn)象，且合并有乙肝病毒感染。通過(guò)本研究資料不難發(fā)現(xiàn)，Rhupus綜合征與其他風(fēng)濕病一樣，約半數(shù)存在肺部受累，這足以引起風(fēng)濕科醫(yī)師的重視，應(yīng)盡早對(duì)Rhupus綜合征患者進(jìn)行肺薄層CT、肺功能檢測(cè)等肺部評(píng)估，爭(zhēng)取早期干預(yù)治療。

1989年Menard等[9]報(bào)道了Rhupus綜合征抗SSA抗體陽(yáng)性，本研究也發(fā)現(xiàn)Rhupus綜合征患者抗SSA抗體陽(yáng)性率較高，這與Brand等[10]的研究較為一致。本研究中抗Sm抗體、抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率較高，早期對(duì)抗Sm抗體和抗ds-DNA抗體的研究資料已表明，它們?cè)赟LE的診斷方面具有重要意義，因此，這兩種抗體在判斷Rhupus綜合征是否患有SLE亦有重要的地位。在本組研究中，被認(rèn)為是RA預(yù)后指標(biāo)的RF和抗CCP抗體陽(yáng)性率均較高。Damián-Abrego等[11]相互比較了4組患者（Rhupus綜合征、RA、具有關(guān)節(jié)病變的SLE患者和不具關(guān)節(jié)病變的SLE患者）的血清學(xué)表現(xiàn)，否定了抗CCP抗體與SLE的各種關(guān)節(jié)表現(xiàn)（包括侵蝕性關(guān)節(jié)炎）有相關(guān)性，而認(rèn)為RF與這些表現(xiàn)相關(guān)，并認(rèn)為抗DNA抗體、抗CCP抗體、RF這三者均陽(yáng)性的患者有可能進(jìn)展為Rhupus綜合征;正如Tozzoli等[12]認(rèn)為，多種自身抗體的檢測(cè)有助于多種自身免疫綜合征和重疊綜合征的診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查分析還發(fā)現(xiàn)，Rhupus綜合征患者ANAs陽(yáng)性、IgG增高、補(bǔ)體降低和LDH/HBDH輕度增高較為常見(jiàn)，結(jié)合部分患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大及脾臟增大，提示免疫平衡的紊亂與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制還有待深入研究和觀察。

Rhupus綜合征發(fā)病機(jī)制尚不明確，Alarcón-

Segovia[13]首次提出的“共享自身免疫性（shared autoimmunity）假說(shuō)”，Brand等[10]對(duì)11例Rhupus綜合征的觀察發(fā)現(xiàn)了易感基因重疊的現(xiàn)象。本研究中，2例患者有自身免疫性風(fēng)濕病家族史，說(shuō)明基因遺傳因素確實(shí)參與了疾病的發(fā)生?，F(xiàn)今許多RA的治療模式是通過(guò)抑制Th1細(xì)胞活化或分化并有利于Th2分化，從而使Th1/Th2的平衡轉(zhuǎn)向Th2方向而發(fā)揮抗炎作用，而SLE中是以Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)的免疫應(yīng)答。Rhupus綜合征患者多是RA首發(fā)，經(jīng)規(guī)范治療數(shù)年后而出現(xiàn)SLE相關(guān)表現(xiàn)，由此，我們是否能夠認(rèn)為Rhupus綜合征的發(fā)病與Th1/Th2細(xì)胞因子再度失衡相關(guān)。正如Vittecoq等[14]

認(rèn)為，在RA和SLE患者體內(nèi)存在一種常見(jiàn)而未知的因素，而這種因素可能對(duì)RA患者來(lái)說(shuō)是不足的，而對(duì)SLE患者來(lái)說(shuō)是具有毒性的，這些發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前，關(guān)于Rhupus綜合征存在以下4種觀點(diǎn)：①兩種病的重疊;②SLE的關(guān)節(jié)型;③兩病的相互轉(zhuǎn)變;④RA伴關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。近年來(lái)，隨著對(duì)Rhupus綜合征的重視和研究認(rèn)識(shí)的不斷提高，免疫檢測(cè)技術(shù)的不斷改進(jìn)。筆者依據(jù)本組病例的資料分析并綜觀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)以下幾點(diǎn)：①Rhupus綜合征患者的遺傳學(xué)特征、臨床特征和血清學(xué)特征表現(xiàn)為RA和SLE的重疊[10];②無(wú)特異的遺傳學(xué)特征、臨床特征或血清學(xué)表現(xiàn)可說(shuō)明Rhupus綜合征是一種獨(dú)立性疾病;③單病種的規(guī)范藥物治療反應(yīng)差?？傊?，Rhupus綜合征是的確存在的一種重疊綜合征，其具有相對(duì)明確的臨床特點(diǎn)。臨床上有以下3種情況時(shí)須注意考慮Rhupus綜合征存在：①RA患者經(jīng)規(guī)范治療數(shù)年后出現(xiàn)SLE相關(guān)表現(xiàn);②SLE患者存在高滴度RF、抗CCP抗體陽(yáng)性;③SLE患者存在關(guān)節(jié)的放射學(xué)改變。

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收稿日期：2014-11-17;修回日期：2014-12-14