陳哲　郭艷幸

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型一直是研究的重點(diǎn)，提供與人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類似的動(dòng)物模型，有助于深入研究本病的發(fā)病機(jī)制和治療策略。然而，不同的動(dòng)物模型特點(diǎn)也不盡相同，應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求選擇合適的模型。通過整理目前國內(nèi)外類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型研究，綜述幾種常用的實(shí)驗(yàn)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型的建立方法、發(fā)病機(jī)制和特點(diǎn)，以期為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的深入研究及防治提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；動(dòng)物模型；實(shí)驗(yàn)；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.12.019

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜的持續(xù)增生、軟骨及骨破壞的病理學(xué)特征為主的自身免疫性疾病，主要以慢性炎癥、多發(fā)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及其引起的關(guān)節(jié)僵硬，甚至功能喪失為臨床表現(xiàn)[1]。其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明了。本文對(duì)幾種常用的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型的建立、發(fā)病機(jī)制及特點(diǎn)做一綜述，為更好地研究其機(jī)制以及尋求防治方法提供依據(jù)。

1 佐劑性關(guān)節(jié)炎（adjuvant arthritis，AA）模型

AA是比較經(jīng)典的RA動(dòng)物模型[2]。弗氏佐劑包括不完全佐劑（incomplete Frennd' adjuvant，IFA）

和完全佐劑（Freund's complete adjuvant，CFA）。

CFA是將減毒卡介苗（BCG）10 mg經(jīng)80 ℃水浴滅活1 h，與高壓滅菌的液體石蠟和無水羊毛脂的混合液1 mL充分乳化混勻制成。此法多用大鼠。

1.1 造模方法 在消毒后的大鼠足跖皮下注入已經(jīng)乳化混勻的CFA，濃度為10 mg·mL-1，每側(cè)注射0.1 mL。原發(fā)病變主要是注射部位的炎癥表現(xiàn)，踝關(guān)節(jié)及足跖部紅腫，可侵及足墊、全足。繼發(fā)病變則呈現(xiàn)對(duì)側(cè)踝關(guān)節(jié)和前足腫脹，呈不斷加重趨勢(shì)，耳朵和尾根部出現(xiàn)“關(guān)節(jié)炎”結(jié)節(jié)，這些表現(xiàn)與人RA類似[3]。病理改變表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍及軟組織的炎癥，可造成滑膜增生，血管翳形成，軟骨破壞，后期關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)粘連，以致形成不可逆的改變。

1.2 發(fā)病機(jī)制 AA的發(fā)病機(jī)制主要為分子模擬理論。關(guān)節(jié)軟骨的自身抗原Hsp60與結(jié)核桿菌中一個(gè)相對(duì)分子量為65 ku熱休克蛋白（Hsp65）結(jié)構(gòu)高度相似，可以通過分子模擬或交叉反應(yīng)，被同一株T細(xì)胞克隆識(shí)別，進(jìn)一步引起自身的免疫反應(yīng)[4]。有研究表明，T淋巴細(xì)胞免疫功能異常在RA的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。AA造模成功后，檢測(cè)指標(biāo)中CD3+、CD4+、CD8+下降，CD4+/CD8+升高，表現(xiàn)有明顯的免疫功能紊亂現(xiàn)象，提示T細(xì)胞亞群紊亂是AA大鼠的病理機(jī)制之一[5]。另一方面，細(xì)胞因子在AA發(fā)病的免疫調(diào)節(jié)中也起著核心的作用[6]。有研究證實(shí)，AA的發(fā)病過程中有氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生[7]，發(fā)病過程中產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）[8]。Stoop等[9]研究表明，佐劑的選擇可影響Th1和Th17細(xì)胞的總比例，而不一定影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及疾病的發(fā)生率和嚴(yán)重的水平。

1.3 特 點(diǎn) AA模型制備方法簡(jiǎn)單易行，在臨床表現(xiàn)、病理學(xué)及免疫學(xué)上與人RA有很多相似之處，所以被普遍應(yīng)用于RA相關(guān)研究。但AA缺乏慢性病理過程，與RA的病變過程不盡相同。如只用AA模型研究RA，局限性較大，所以，還需要參照其他模型從多個(gè)方面綜合考慮。

2 膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）

模型

1977年，Trentham等[10]根據(jù)動(dòng)物可被Ⅱ型膠原誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫性關(guān)節(jié)炎這一理論，初次成功建立了由Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的大鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型。該模型隨著研究的深入進(jìn)一步發(fā)展和完善，目前造模動(dòng)物多選用SD或Wistar大鼠、DBA/l或C57BL/6

小鼠。

CIA模型是一種免疫炎癥模型，主要表現(xiàn)為多發(fā)性末端關(guān)節(jié)炎。通過抗原刺激引起自身免疫反應(yīng)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生，并形成抗CⅡ抗體，且可持續(xù)發(fā)展，并且更加符合人類疾病特點(diǎn)，包括關(guān)節(jié)紅腫、滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤、血管翳形成、關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞等，與RA臨床表現(xiàn)更相似，是研究以及篩選治療RA藥物的理想模型。

2.1 造模方法 以DBA/1小鼠為例，首先將CⅡ（Ⅱ型膠原）溶于0.1 mol·L-1的醋酸中，濃度為2 g·L-1，在4 ℃環(huán)境中過夜后與等量CFA充分乳化，制得CⅡ乳劑（即每毫升含1 mg CⅡ和1 mg BCG），可于冰上配制，現(xiàn)配現(xiàn)用。免疫時(shí)，在小鼠尾根部、背部多點(diǎn)進(jìn)行皮內(nèi)注射0.1 mL，21 d后，對(duì)每只小鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)注射CⅡ乳劑0.1 mL，達(dá)到加強(qiáng)免疫的目的。

CIA模型具有典型的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，Zhang等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在致炎后24 d左右出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫，最早出現(xiàn)癥狀的是后足踝關(guān)節(jié)，隨后發(fā)展到前足和尾部并呈持續(xù)性加重，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。36 d左右最嚴(yán)重，病理變化為增生性滑膜炎，關(guān)節(jié)腔內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤，并有豐富的血管翳形成，關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨質(zhì)均受到侵蝕和破壞，這些臨床表現(xiàn)及病理學(xué)改變與RA密切相關(guān)。但CIA在同種屬、同周齡、相同誘發(fā)因素和生活環(huán)境下，發(fā)病時(shí)間相差較大，臨床表現(xiàn)輕重不一。CIA關(guān)節(jié)炎發(fā)病率比單獨(dú)使用CFA注射顯著提高。

2.2 發(fā)病機(jī)制 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該模型建立的主要原因是CⅡ在免疫系統(tǒng)的高敏感性[13]。CIA的機(jī)制主要通過體液及細(xì)胞免疫完成，依靠于自身

T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活。有研究發(fā)現(xiàn)，CIA的發(fā)生和發(fā)展主要由Th1、Th2這兩種T細(xì)胞共同調(diào)節(jié)，正常狀態(tài)下處于平衡狀態(tài)，而初次免疫和加強(qiáng)免疫后小鼠外周血出現(xiàn)Th1/Th2亞群失衡狀態(tài)[14]。此外有研究表明，IL-1β、TNF-α在CIA模型建立過程中起重要的誘導(dǎo)作用，且在病變過程中血清

IL-1β、TNF-α水平持續(xù)升高[15-16]。

2.3 特 點(diǎn) CIA模型與人RA的相似之處包括易侵犯肢體遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)滑膜增生、血管翳形成、軟骨與骨的破壞，以及免疫反應(yīng)等。目前，CIA是公認(rèn)的RA最佳模型，在免疫學(xué)、治療效果評(píng)價(jià)及藥物篩選等方面的研究中，CIA模型為研究者提供了極大幫助。但是，CIA是在一定實(shí)驗(yàn)條件下形成的疾病，不會(huì)出現(xiàn)病情的波動(dòng)和復(fù)發(fā)情況，以及類風(fēng)濕因子和抗核抗體，也沒有RA的皮下結(jié)節(jié)、漿膜炎、血管炎等表現(xiàn)，這表明CIA仍有一些不足之處，仍然需要繼續(xù)探索更加符合RA特征的動(dòng)物模型。

3 卵清蛋白（ovalbumin，OVA）誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型

1962年由Dumonde和Glynn首次建立[17]。OVA作為一種外源性抗原已被廣泛運(yùn)用于主動(dòng)致敏建立如支氣管哮喘等病的動(dòng)物模型[18]。

3.1 造模方法 用生理鹽水溶解OVA配成濃度為20 mg·mL-1的溶液，與等量CFA混勻，在動(dòng)物肩胛部及背部5個(gè)部位皮下注射，每周1次，連續(xù)注射3周，第4周于雙膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入OVA 5 mg[19]。

3.2 發(fā)病機(jī)制 OVA在關(guān)節(jié)內(nèi)作為抗原長(zhǎng)期存在，刺激滑膜產(chǎn)生抗體并形成抗原-抗體-C3復(fù)合物，激活補(bǔ)體造成局部滑膜炎癥反應(yīng)。另一方面，T細(xì)胞引起的免疫反應(yīng)，使炎性細(xì)胞浸潤于滑膜，使血管翳逐步形成，進(jìn)而出現(xiàn)軟骨及骨破壞[20-21]。

3.3 特 點(diǎn) 該模型方法簡(jiǎn)單，易制備，適合較大病變關(guān)節(jié)的研究，比如兔、羊等動(dòng)物。其病理過程與人RA相似，但免疫學(xué)指標(biāo)有一定的差異，因此該模型有其局限性。

4 Ⅱ型膠原抗體誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-antibody-

inducedarthritis，CAIA）

CAIA是抗體誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中較常用的模型之一，多采用C57BL/6小鼠，通過注射Ⅱ型膠原抗體誘導(dǎo)模型的發(fā)生，后期注射脂多糖以增加疾病的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。該模型被用來研究基因、年齡、性別，以及效應(yīng)細(xì)胞在關(guān)節(jié)炎終末階段的發(fā)病機(jī)制中的影響。發(fā)病部位組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大量中性粒細(xì)胞浸潤，伴隨著骨與軟骨的侵蝕，血管翳形成以及纖維蛋白沉積。

研究表明，CAIA的發(fā)生與MHC等位基因相互獨(dú)立，而CIA則主要依賴于MHC等位基因，其中Aq分子是最易感的等位基因之一。這表明，CAIA與MHC限制性T細(xì)胞以及T細(xì)胞依賴性

B細(xì)胞無關(guān)[22]。

5 自發(fā)性關(guān)節(jié)炎模型

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是指將外源重組基因整合在動(dòng)物受體基因組內(nèi)，將其遺傳給后代的動(dòng)物。常用的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型有K/BxN模型、人TNF-α轉(zhuǎn)基因模型、IL-1Ra基因敲除小鼠模型、SKG模型、TS1×HA CⅡ模型等。

5.1 K/BxN小鼠模型 K/BxN小鼠模型是KRN轉(zhuǎn)基因小鼠（攜帶有TCR基因）與非肥胖糖尿病（non-obese diabetes，NOD）小鼠雜交的后代[23]。在3周齡左右，小鼠可出現(xiàn)對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎，最開始表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹，進(jìn)一步發(fā)展為關(guān)節(jié)損傷、畸形（遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)表現(xiàn)最明顯）；組織病理學(xué)表現(xiàn)為滑膜及血管增生，血管翳形成，軟骨及骨破壞等。

該模型血清中存在大量自身抗體，可造成關(guān)節(jié)破壞。其主要發(fā)病機(jī)制是T細(xì)胞受體可特異性識(shí)別自身葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶（glueose-6-phosphate-isomearse，GPI），導(dǎo)致針對(duì)GPI的自身抗體（anti-GPI）分泌增加。該抗體屬于致病性抗體，從而誘導(dǎo)小鼠發(fā)展為RA。GPI在體內(nèi)還可同時(shí)誘導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致關(guān)節(jié)及軟骨損

害[24]。另有研究表明，NOD小鼠的MHC-II（I-Ag7）基因與KRN轉(zhuǎn)基因小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生密切相關(guān)，說明K/BxN小鼠模型受到MHC-II類分子的限制。此外，補(bǔ)體通過替代途徑的激活以及Fc受體在K/BxN小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中同時(shí)具有重要作用。該模型主要針對(duì)研究RA中自身抗體的作用。

5.2 人TNF-α轉(zhuǎn)基因模型 1991年P(guān)robert等通過修飾3'端的UTR區(qū)域，使C57B L/6小鼠高表達(dá)人TNF-α，從而建立此模型[25]。小鼠在4周左右可出現(xiàn)自發(fā)性慢性炎癥，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、血管翳增生、關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞等，這些都與RA臨床表現(xiàn)相似，同時(shí)還可有小腸透壁性炎癥，生長(zhǎng)緩慢等癥狀。病理表現(xiàn)主要為大量纖維組織增生、軟骨損傷及骨質(zhì)溶解；新骨形成的缺乏和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩也見于這些小鼠，可能是由鈣穩(wěn)態(tài)受損與腸道對(duì)鈣吸收的減少而造成。該模型成模率100%，且模型的同質(zhì)性高，并有利于衡量TNF-α抑制劑相比其他治療方法的優(yōu)勢(shì)，表明TNF-α抑制劑的作用取決于病變初始階段，可明顯減輕

損害[26]。

5.3 IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）基因敲除小鼠模型 IL-1是由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，包括活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞，這些都是在RA中導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥及破壞的重要因素。天然存在的IL-1Ra對(duì)限制過度的炎癥反應(yīng)有至關(guān)重要的作用。IL-1Ra缺失突變（敲除）小鼠與BALB/c小鼠的后代自發(fā)形成關(guān)節(jié)炎，其病變類似于RA，表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤、滑膜細(xì)胞增殖、血管翳形成、軟骨破壞與骨質(zhì)溶解，還有關(guān)節(jié)中類風(fēng)濕因子以及IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)升高。與人RA相比，在IL-1Ra基因敲除小鼠模型中T細(xì)胞的作用同樣是關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的核心[27]。

5.4 SKG模型 SKG小鼠是通過選擇具有隱形突變基因的BALB/c小鼠交配培育出來的自發(fā)關(guān)節(jié)炎模型，其病理機(jī)制主要通過T細(xì)胞介導(dǎo)，小鼠在

8周左右即出現(xiàn)對(duì)稱的足趾及踝關(guān)節(jié)腫脹，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，后期多發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直[28]。關(guān)節(jié)外的病變可表現(xiàn)為肺炎、皮炎和淋巴結(jié)節(jié)，其表現(xiàn)與RA類似，適合研究RA發(fā)展與T細(xì)胞的關(guān)系。研究表明，SKG模型的發(fā)生發(fā)展與TCR Vβ2和Vβ8.2的T細(xì)胞克隆型關(guān)系密切[29]。

5.5 TS1×HACⅡ模型 將HATⅡ轉(zhuǎn)基因小鼠與TS1小鼠交配培育的后代可自發(fā)關(guān)節(jié)炎，其機(jī)制為TS1小鼠通過轉(zhuǎn)基因能夠表達(dá)針對(duì)HACⅡ小鼠產(chǎn)生流感病毒PR8 HA特異性的TCR，主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期的關(guān)節(jié)腫脹，關(guān)節(jié)外病變表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎。研究表明，TS1×HACⅡ模型是由CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T（Treg細(xì)胞）細(xì)胞識(shí)別新的自身抗原通過全身性分布的抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的?？梢?，CD4+

CD25+Treg細(xì)胞在預(yù)防自身免疫性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。

除此以外，還有油誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、鏈球菌誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、佐劑角叉菜膠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、蛋白多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎等，這些模型目前運(yùn)用較少，主要應(yīng)用于某一方面的研究，尚不夠成熟，仍需進(jìn)一步的研究觀察[31]。

在對(duì)RA動(dòng)物模型的長(zhǎng)期研究過程中，隨之發(fā)展的是對(duì)RA病因及發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。但是仍存在一些問題：①RA動(dòng)物模型均是在一定實(shí)驗(yàn)條件下，針對(duì)某單一方面的因素建立起來的，不能全面反映RA遺傳、感染、免疫等特點(diǎn)；②不同的RA動(dòng)物模型，其發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)的異同有待進(jìn)一步闡釋；③RA動(dòng)物模型中一些指標(biāo)如關(guān)節(jié)腫痛、晨僵、發(fā)熱等不適不能夠被客觀地體現(xiàn)出來，因此模型評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍需完善。綜上所述，探尋一種能完全符合RA特點(diǎn)的動(dòng)物模型仍是今后的重中之重。

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收稿日期：2015-05-28；修回日期：2015-09-07